JPH07184685A - 光学的に純粋なテトラヒドロキノリン誘導体の合成法 - Google Patents
光学的に純粋なテトラヒドロキノリン誘導体の合成法Info
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- JPH07184685A JPH07184685A JP35046593A JP35046593A JPH07184685A JP H07184685 A JPH07184685 A JP H07184685A JP 35046593 A JP35046593 A JP 35046593A JP 35046593 A JP35046593 A JP 35046593A JP H07184685 A JPH07184685 A JP H07184685A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２
−カルボン酸エステル類の効率的な合成法を提供する。
本発明により得られる化合物は医薬及び農薬での合成中
間体として有用であり、例えばグルタミン酸レセプター
拮抗作用を有する化合物の合成中間体となる。 【構成】 例えば以下の式で表される、テトラヒドロキ
ノリン誘導体の（２Ｒ）−エステルおよび（２Ｓ）−エ
ステルの混合物に加水分解酵素を作用させ、選択的に
（２Ｒ）−エステルを（２Ｒ）−カルボン酸に変換して
（２Ｓ）−エステルおよび（２Ｒ）−カルボン酸の混合
物とし、さらに（２Ｓ）−エステルまたは（２Ｒ）−カ
ルボン酸を単離することを特徴とする光学的に純粋なテ
トラヒドロキノリン誘導体を製造する方法。 【化１】
−カルボン酸エステル類の効率的な合成法を提供する。
本発明により得られる化合物は医薬及び農薬での合成中
間体として有用であり、例えばグルタミン酸レセプター
拮抗作用を有する化合物の合成中間体となる。 【構成】 例えば以下の式で表される、テトラヒドロキ
ノリン誘導体の（２Ｒ）−エステルおよび（２Ｓ）−エ
ステルの混合物に加水分解酵素を作用させ、選択的に
（２Ｒ）−エステルを（２Ｒ）−カルボン酸に変換して
（２Ｓ）−エステルおよび（２Ｒ）−カルボン酸の混合
物とし、さらに（２Ｓ）−エステルまたは（２Ｒ）−カ
ルボン酸を単離することを特徴とする光学的に純粋なテ
トラヒドロキノリン誘導体を製造する方法。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明方法により製造される光学
活性な１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カ
ルボン酸及びそのエステル類は、例えば医薬及び農薬の
合成中間体として有用であり、例えばグルタミン酸レセ
プター拮抗剤である、３環性キノキサリンジオン誘導体
（ＷＯ９３／０８１８８に記載）の重要な合成中間体と
なる化合物である。
活性な１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カ
ルボン酸及びそのエステル類は、例えば医薬及び農薬の
合成中間体として有用であり、例えばグルタミン酸レセ
プター拮抗剤である、３環性キノキサリンジオン誘導体
（ＷＯ９３／０８１８８に記載）の重要な合成中間体と
なる化合物である。
【０００２】
【従来の技術】現在知られている光学活性な１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸エステ
ル類の製造法としては、（２ＲＳ）−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル
に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−フェニル
アラニンの酸クロライドを反応させ、ジアステレオマー
誘導体とした後で再結晶にてＳ体及びＲ体を分割し、そ
れぞれ酸加水分解を行なうことで、目的物を得る方法が
知られている（例えばJ. Chem. Soc., 27, 596, (1976)
に記載）。
３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸エステ
ル類の製造法としては、（２ＲＳ）−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル
に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−フェニル
アラニンの酸クロライドを反応させ、ジアステレオマー
誘導体とした後で再結晶にてＳ体及びＲ体を分割し、そ
れぞれ酸加水分解を行なうことで、目的物を得る方法が
知られている（例えばJ. Chem. Soc., 27, 596, (1976)
に記載）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、前記文献記載
の製造法では工程数が多く低収率であるため、大量な製
造には不向きである。
の製造法では工程数が多く低収率であるため、大量な製
造には不向きである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは簡便且つ効
率的に、光学純度の高い光学活性な１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−２−カルボン酸エステル類を高純
度で収率良く光学分割する方法を創製すべく鋭意検討し
た結果、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−
カルボン酸エステル誘導体の（２Ｒ）−エステルおよび
（２Ｓ）−エステルの混合物に加水分解酵素を作用させ
ることにより、（２Ｒ）−体のみが選択的に加水分解さ
れて、（２Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−２−カルボン酸エステル及び（２Ｒ）−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸それぞ
れが得られ、これらを別個に回収できることを見いだ
し、本発明を完成するに至った。
率的に、光学純度の高い光学活性な１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−２−カルボン酸エステル類を高純
度で収率良く光学分割する方法を創製すべく鋭意検討し
た結果、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−
カルボン酸エステル誘導体の（２Ｒ）−エステルおよび
（２Ｓ）−エステルの混合物に加水分解酵素を作用させ
ることにより、（２Ｒ）−体のみが選択的に加水分解さ
れて、（２Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−２−カルボン酸エステル及び（２Ｒ）−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸それぞ
れが得られ、これらを別個に回収できることを見いだ
し、本発明を完成するに至った。
【０００５】即ち本発明は、一般式（１）
【化４】 （式中、Ｒ1 は水素原子または低級アルキル基を表し、
Ｒ2 は低級アルキル基を表す）で表されるテトラヒドロ
キノリン誘導体の（２Ｒ）−エステルおよび（２Ｓ）−
エステルの混合物に加水分解酵素を作用させ、選択的に
（２Ｒ）−エステルを（２Ｒ）−カルボン酸に変換し
て、一般式（２）
Ｒ2 は低級アルキル基を表す）で表されるテトラヒドロ
キノリン誘導体の（２Ｒ）−エステルおよび（２Ｓ）−
エステルの混合物に加水分解酵素を作用させ、選択的に
（２Ｒ）−エステルを（２Ｒ）−カルボン酸に変換し
て、一般式（２）
【化５】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ意味を表す）で表
される（２Ｓ）−エステルおよび一般式（３）
される（２Ｓ）−エステルおよび一般式（３）
【化６】 （式中、Ｒ1 は前記と同じ意味を表す）で表される（２
Ｒ）−カルボン酸の混合物とし、さらに（２Ｓ）−エス
テルまたは（２Ｒ）−カルボン酸を単離することを特徴
とする光学的に純粋なテトラヒドロキノリン誘導体を製
造する方法に関する。
Ｒ）−カルボン酸の混合物とし、さらに（２Ｓ）−エス
テルまたは（２Ｒ）−カルボン酸を単離することを特徴
とする光学的に純粋なテトラヒドロキノリン誘導体を製
造する方法に関する。
【０００６】本発明における低級アルキル基としては、
具体的には例えば直鎖状または分枝鎖状の１〜５個の炭
素原子を有するアルキル基が挙げられ、さらに具体的に
は例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル等が挙げられる。
具体的には例えば直鎖状または分枝鎖状の１〜５個の炭
素原子を有するアルキル基が挙げられ、さらに具体的に
は例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル等が挙げられる。
【０００７】原料となる一般式（１）で表されるテトラ
ヒドロキノリン誘導体の（２Ｒ）−エステルおよび（２
Ｓ）−エステルの混合物は、公知化合物または公知化合
物から容易に合成できる化合物であり、例えばＷＯ９３
／０８１８８に記載の方法により合成できる。一例を挙
げれば置換又は無置換のキナルジン酸類を水素還元、エ
ステル化を行なうことで容易に製造することができる。
ヒドロキノリン誘導体の（２Ｒ）−エステルおよび（２
Ｓ）−エステルの混合物は、公知化合物または公知化合
物から容易に合成できる化合物であり、例えばＷＯ９３
／０８１８８に記載の方法により合成できる。一例を挙
げれば置換又は無置換のキナルジン酸類を水素還元、エ
ステル化を行なうことで容易に製造することができる。
【０００８】本発明で使用される加水分解酵素は、エス
テル加水分解酵素に分類されるものであり、具体的には
例えば微生物の生産するリパーゼ、微生物の生産するリ
ポプロテインリパーゼ、動物組織由来のエステラーゼ等
が例示される。そのような酵素としては市販の酵素を利
用することができ、立体特異性が高く、（２Ｒ）−体に
特異的に作用する点から、例えばシュードモナス菌由来
のリパーゼＢ、リパーゼＰＳ、リポプロテインリパー
ゼ、キャンディダ菌由来のリパーゼＡＹ、アルカリゲネ
ス菌由来のリポプロテインリパーゼ、クロモバクテリウ
ム菌由来のリパーゼＬＰ、豚肝臓由来のエステラーゼ、
α−キモトリプシン等が挙げられる。酵素の利用形態と
しては、精製酵素、粗製酵素あるいは菌体や組織に含ま
れた状態等が挙げられ、いずれの形態を利用してもよ
い。
テル加水分解酵素に分類されるものであり、具体的には
例えば微生物の生産するリパーゼ、微生物の生産するリ
ポプロテインリパーゼ、動物組織由来のエステラーゼ等
が例示される。そのような酵素としては市販の酵素を利
用することができ、立体特異性が高く、（２Ｒ）−体に
特異的に作用する点から、例えばシュードモナス菌由来
のリパーゼＢ、リパーゼＰＳ、リポプロテインリパー
ゼ、キャンディダ菌由来のリパーゼＡＹ、アルカリゲネ
ス菌由来のリポプロテインリパーゼ、クロモバクテリウ
ム菌由来のリパーゼＬＰ、豚肝臓由来のエステラーゼ、
α−キモトリプシン等が挙げられる。酵素の利用形態と
しては、精製酵素、粗製酵素あるいは菌体や組織に含ま
れた状態等が挙げられ、いずれの形態を利用してもよ
い。
【０００９】本発明を実施するには前記一般式（１）で
表されるテトラヒドロキノリン誘導体の（２Ｒ）−エス
テルおよび（２Ｓ）−エステルの混合物をｐＨ＝５〜１
０、好ましくはｐＨ＝７〜９に調整した水溶液に縣濁す
るか溶解し、テトラヒドロキノリン誘導体の（２Ｒ）−
エステルおよび（２Ｓ）−エステルの混合物に対して加
水分解酵素を好ましくは０．０５〜０．３重量比添加
し、０〜８０℃、好ましくは１０〜４０℃で攪拌するこ
とにより反応が進行し、反応時間は通常１時間〜数日
間、好ましくは６時間〜３６時間である。
表されるテトラヒドロキノリン誘導体の（２Ｒ）−エス
テルおよび（２Ｓ）−エステルの混合物をｐＨ＝５〜１
０、好ましくはｐＨ＝７〜９に調整した水溶液に縣濁す
るか溶解し、テトラヒドロキノリン誘導体の（２Ｒ）−
エステルおよび（２Ｓ）−エステルの混合物に対して加
水分解酵素を好ましくは０．０５〜０．３重量比添加
し、０〜８０℃、好ましくは１０〜４０℃で攪拌するこ
とにより反応が進行し、反応時間は通常１時間〜数日
間、好ましくは６時間〜３６時間である。
【００１０】ここで、水溶液としては例えば硫酸、塩
酸、リン酸等の鉱酸、酢酸、クエン酸等の有機酸、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムなどの
無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の塩を添加し
た水溶液や緩衝溶液が挙げられる。
酸、リン酸等の鉱酸、酢酸、クエン酸等の有機酸、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムなどの
無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の塩を添加し
た水溶液や緩衝溶液が挙げられる。
【００１１】緩衝溶液としては例えばリン酸二水素ナト
リウム−リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウ
ム−リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム−
水酸化ナトリウム、フタル酸水素カリウム−塩酸、グリ
シン−塩化ナトリウム−水酸化ナトリウム等の一般的緩
衝溶液が挙げられ、反応を妨げるもの以外は特に制限は
ない。
リウム−リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウ
ム−リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム−
水酸化ナトリウム、フタル酸水素カリウム−塩酸、グリ
シン−塩化ナトリウム−水酸化ナトリウム等の一般的緩
衝溶液が挙げられ、反応を妨げるもの以外は特に制限は
ない。
【００１２】また、本発明を実施する場合、必要に応じ
メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロ
パノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールの如きアル
コール系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンの如きエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケ
トン、ジエチルケトン等のケトン系溶媒、トリエチルア
ミン、ピリジン等のアミン系溶媒、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒や、ソルビタン
モノパルミテート、ソルビタンモノラウレート等の如き
界面活性剤を添加することもできる。また、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒および前記界面活性
剤を併用して添加してもよい。
メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロ
パノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールの如きアル
コール系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンの如きエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケ
トン、ジエチルケトン等のケトン系溶媒、トリエチルア
ミン、ピリジン等のアミン系溶媒、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒や、ソルビタン
モノパルミテート、ソルビタンモノラウレート等の如き
界面活性剤を添加することもできる。また、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒および前記界面活性
剤を併用して添加してもよい。
【００１３】単離方法としては、例えば抽出、カラムク
ロマトグラフィー、再結晶などが挙げられ、これらを併
用してもよい。
ロマトグラフィー、再結晶などが挙げられ、これらを併
用してもよい。
【００１４】本発明によって製造できる光学活性なテト
ラヒドロキノリン誘導体は、例えばＷＯ９３／０８１８
８号公報に記載の方法により、同公報に記載されたグル
タミン酸レセプター拮抗剤である、３環性キノキサリン
ジオン誘導体の光学活性体へと、導くことができる。
ラヒドロキノリン誘導体は、例えばＷＯ９３／０８１８
８号公報に記載の方法により、同公報に記載されたグル
タミン酸レセプター拮抗剤である、３環性キノキサリン
ジオン誘導体の光学活性体へと、導くことができる。
【００１５】
【実施例】以下に実施例をもって本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらにより限定されないことは
勿論のことである。
説明するが、本発明はこれらにより限定されないことは
勿論のことである。
【００１６】実施例１
【化７】 １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン
酸メチルエステル（２０ｇ、（２Ｒ）体：（２Ｓ）体比
＝１：１の混合物）を０．１Ｍ−リン酸緩衝液（ｐＨ＝
７．５０）２０００ｍｌに縣濁し、α−キモトリプシン
（α−Ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ｓ
ＩＧＭＡ社品）５ｇを加えた後室温にて２４時間攪拌し
た。
酸メチルエステル（２０ｇ、（２Ｒ）体：（２Ｓ）体比
＝１：１の混合物）を０．１Ｍ−リン酸緩衝液（ｐＨ＝
７．５０）２０００ｍｌに縣濁し、α−キモトリプシン
（α−Ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ｓ
ＩＧＭＡ社品）５ｇを加えた後室温にて２４時間攪拌し
た。
【００１７】反応後酢酸エチル約７００ｍｌで２回抽出
し、酢酸エチル層を合わせて飽和重曹水、水、飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥を
行ない、濾過にて硫酸マグネシウムを除去した後、減圧
下で溶媒を留去し（２Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル ８．２
１ｇを得た。
し、酢酸エチル層を合わせて飽和重曹水、水、飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥を
行ない、濾過にて硫酸マグネシウムを除去した後、減圧
下で溶媒を留去し（２Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル ８．２
１ｇを得た。
【００１８】更に、シリカゲル８００ｍｌとｎ−ヘキサ
ン／酢酸エチル＝８／１〜６／１を用いたシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製を行ない、（２Ｓ）
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボ
ン酸メチルエステル ７．５８ｇ（（２Ｒ）体：（２
Ｓ）体＝１：１の混合物を基準とした収率３８．８％、
９７．４％ｅ．ｅ．、［α］D 20＝＋４１．４°（Ｃ＝
１．０，ＣＨＣｌ3 ））を得た。
ン／酢酸エチル＝８／１〜６／１を用いたシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製を行ない、（２Ｓ）
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボ
ン酸メチルエステル ７．５８ｇ（（２Ｒ）体：（２
Ｓ）体＝１：１の混合物を基準とした収率３８．８％、
９７．４％ｅ．ｅ．、［α］D 20＝＋４１．４°（Ｃ＝
１．０，ＣＨＣｌ3 ））を得た。
【００１９】酢酸エチルで抽出を終えた後の水層は、１
Ｎ−ＨＣｌを加えてｐＨを約３としアセトン約１００ｍ
ｌを加えた後、酢酸エチル約７００ｍｌで２回抽出し、
有機層を合わせて水と飽和食塩水で順次洗浄した。次い
で無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥を行ない、濾過に
て硫酸マグネシウムを除去した後、減圧下で溶媒を留去
し１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボ
ン酸 ６．９６ｇを回収した。
Ｎ−ＨＣｌを加えてｐＨを約３としアセトン約１００ｍ
ｌを加えた後、酢酸エチル約７００ｍｌで２回抽出し、
有機層を合わせて水と飽和食塩水で順次洗浄した。次い
で無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥を行ない、濾過に
て硫酸マグネシウムを除去した後、減圧下で溶媒を留去
し１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボ
ン酸 ６．９６ｇを回収した。
【００２０】実施例２ 実施例１で得られた１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−２−カルボン酸６．９６ｇをメタノール７０ｍｌ
に溶解して０℃に冷却し、塩化チオニル７．２ｍｌをゆ
っくりと加えた後、１時間還流させた。減圧下で溶媒を
留去し、アセトンで結晶を縣濁させて濾過して１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸メチル
エステル ７．４８ｇ（２Ｒ体として６７．９％ｅ．
ｅ．）を得た。
リン−２−カルボン酸６．９６ｇをメタノール７０ｍｌ
に溶解して０℃に冷却し、塩化チオニル７．２ｍｌをゆ
っくりと加えた後、１時間還流させた。減圧下で溶媒を
留去し、アセトンで結晶を縣濁させて濾過して１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸メチル
エステル ７．４８ｇ（２Ｒ体として６７．９％ｅ．
ｅ．）を得た。
【００２１】この１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−２−カルボン酸メチルエステル７．４８ｇ（２Ｒ体
として６７．９％ｅ．ｅ．）を再度、０．１Ｍ−リン酸
緩衝液（ｐＨ＝７．５０）７４０ｍｌに縣濁し、α−キ
モトリプシン（α−Ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ Ｔｙｐ
ｅ ＩＩ ＳＩＧＭＡ社品）１．８７ｇを加えた後室温
にて７時間攪拌した。
ン−２−カルボン酸メチルエステル７．４８ｇ（２Ｒ体
として６７．９％ｅ．ｅ．）を再度、０．１Ｍ−リン酸
緩衝液（ｐＨ＝７．５０）７４０ｍｌに縣濁し、α−キ
モトリプシン（α−Ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ Ｔｙｐ
ｅ ＩＩ ＳＩＧＭＡ社品）１．８７ｇを加えた後室温
にて７時間攪拌した。
【００２２】反応液を酢酸エチル約５００ｍｌで２回洗
浄した後、１Ｎ−ＨＣｌを加えてｐＨを約３として、ア
セトン約１００ｍｌを加え酢酸エチル約５００ｍｌで２
回抽出し、この抽出層を合わせて水と飽和食塩水で洗浄
した。次いで無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥を行な
い、濾過にて硫酸マグネシウムを除去した後、減圧下で
溶媒を留去し１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
２−カルボン酸 ２．９６ｇを得た。
浄した後、１Ｎ−ＨＣｌを加えてｐＨを約３として、ア
セトン約１００ｍｌを加え酢酸エチル約５００ｍｌで２
回抽出し、この抽出層を合わせて水と飽和食塩水で洗浄
した。次いで無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥を行な
い、濾過にて硫酸マグネシウムを除去した後、減圧下で
溶媒を留去し１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
２−カルボン酸 ２．９６ｇを得た。
【００２３】参考例１ 実施例１で得られた（２Ｓ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルの
［α］D と比較するため、実施例２で得られた１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸をメチ
ルエステル化して［α］D を測定した。
ヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルの
［α］D と比較するため、実施例２で得られた１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸をメチ
ルエステル化して［α］D を測定した。
【００２４】実施例２で得られた（２Ｒ）−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸 ２．
９６ｇをメタノール３０ｍｌに溶解して０℃に冷却し、
塩化チオニル３．０ｍｌをゆっくりと加えた後、１時間
還流させた。減圧下で溶媒を留去し、この濃縮残渣に飽
和重曹水を加えてｐＨを約９として、酢酸エチル約１０
０ｍｌで２回抽出し、この抽出層を合わせて水と飽和食
塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水
を行ない、濾過にて硫酸マグネシウムを除去した後、減
圧下で溶媒を留去し（２Ｒ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル ３．
０９ｇを得た。
３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸 ２．
９６ｇをメタノール３０ｍｌに溶解して０℃に冷却し、
塩化チオニル３．０ｍｌをゆっくりと加えた後、１時間
還流させた。減圧下で溶媒を留去し、この濃縮残渣に飽
和重曹水を加えてｐＨを約９として、酢酸エチル約１０
０ｍｌで２回抽出し、この抽出層を合わせて水と飽和食
塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水
を行ない、濾過にて硫酸マグネシウムを除去した後、減
圧下で溶媒を留去し（２Ｒ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル ３．
０９ｇを得た。
【００２５】更に、シリカゲル３００ｍｌとｎ−ヘキサ
ン／酢酸エチル＝８／１〜６／１を用いたシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製を行ない、（２Ｒ）
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボ
ン酸メチルエステル ２．７２ｇ（実施例１の（２Ｒ）
体：（２Ｓ）体＝１：１の混合物を基準とした収率１
３．６％、９６．７％ｅ．ｅ．、［α］D 20＝−４２．
４°（Ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ3 ））を得た。
ン／酢酸エチル＝８／１〜６／１を用いたシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製を行ない、（２Ｒ）
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボ
ン酸メチルエステル ２．７２ｇ（実施例１の（２Ｒ）
体：（２Ｓ）体＝１：１の混合物を基準とした収率１
３．６％、９６．７％ｅ．ｅ．、［α］D 20＝−４２．
４°（Ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ3 ））を得た。
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子または低級アルキル基を表し、
Ｒ2 は低級アルキル基を表す）で表されるテトラヒドロ
キノリン誘導体の（２Ｒ）−エステルおよび（２Ｓ）−
エステルの混合物に加水分解酵素を作用させ、選択的に
（２Ｒ）−エステルを（２Ｒ）−カルボン酸に変換し
て、一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同じ意味を表す）で表
される（２Ｓ）−エステルおよび一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ1 は前記と同じ意味を表す）で表される（２
Ｒ）−カルボン酸の混合物とし、さらに（２Ｓ）−エス
テルまたは（２Ｒ）−カルボン酸を単離することを特徴
とする光学的に純粋なテトラヒドロキノリン誘導体を製
造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35046593A JPH07184685A (ja) | 1993-12-27 | 1993-12-27 | 光学的に純粋なテトラヒドロキノリン誘導体の合成法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35046593A JPH07184685A (ja) | 1993-12-27 | 1993-12-27 | 光学的に純粋なテトラヒドロキノリン誘導体の合成法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07184685A true JPH07184685A (ja) | 1995-07-25 |
Family
ID=18410682
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35046593A Pending JPH07184685A (ja) | 1993-12-27 | 1993-12-27 | 光学的に純粋なテトラヒドロキノリン誘導体の合成法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07184685A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007040238A1 (ja) * | 2005-10-04 | 2007-04-12 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 光学活性４－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン化合物の製法 |
| KR100710551B1 (ko) * | 2003-04-29 | 2007-04-24 | 에스케이 주식회사 | 광학활성 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카르복실산의제조방법 |
| JP2007117034A (ja) * | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Koei Chem Co Ltd | 光学活性ニペコチン酸化合物の製造方法 |
| EP2824187A1 (en) * | 2013-07-09 | 2015-01-14 | Euticals S.P.A. | Biocatalyzed synthesis of the optically pure (R) and (S) 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline and their use as chiral synthons for the preparation of the antithrombotic (21R)- and (21S)-argatroban |
-
1993
- 1993-12-27 JP JP35046593A patent/JPH07184685A/ja active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100710551B1 (ko) * | 2003-04-29 | 2007-04-24 | 에스케이 주식회사 | 광학활성 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카르복실산의제조방법 |
| WO2007040238A1 (ja) * | 2005-10-04 | 2007-04-12 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 光学活性４－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン化合物の製法 |
| JPWO2007040238A1 (ja) * | 2005-10-04 | 2009-04-16 | 田辺三菱製薬株式会社 | 光学活性４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物の製法 |
| JP4658134B2 (ja) * | 2005-10-04 | 2011-03-23 | 田辺三菱製薬株式会社 | 光学活性４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物の製法 |
| US7972836B2 (en) | 2005-10-04 | 2011-07-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Method of enzymatic optical resolution of racemic 4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline |
| JP2007117034A (ja) * | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Koei Chem Co Ltd | 光学活性ニペコチン酸化合物の製造方法 |
| EP2824187A1 (en) * | 2013-07-09 | 2015-01-14 | Euticals S.P.A. | Biocatalyzed synthesis of the optically pure (R) and (S) 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline and their use as chiral synthons for the preparation of the antithrombotic (21R)- and (21S)-argatroban |
| WO2015004015A1 (en) * | 2013-07-09 | 2015-01-15 | Euticals Spa | Biocatalyzed synthesis of the optically pure (r) and (s) 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline and their use as chiral synthons for the preparation of the antithrombotic (21r)- and (21s)-argatroban |
| US9630923B2 (en) | 2013-07-09 | 2017-04-25 | Euticals Spa | Biocatalyzed synthesis of the optically pure (R) and (S) 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline and their use as chiral synthons for the preparation of the antithrombic (21R)- and (21S)-argatroban |
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