JPH04228092A - 光学活性な２級アルコール化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、光学活性な１−置換−
３−ヒドロキシブタン又はそのエステル誘導体の製造法
に関し、更に詳しくはラセミ１−置換−３−ヒドロキシ
ブタンのエステル誘導体にリパーゼを作用させて、光学
活性な１−置換−３−ヒドロキシブタン又はそのエステ
ル誘導体を、簡便に且つ効率的に製造する方法に関する
。本発明の方法により製造される生成物は、特に限定さ
れるわけではないが、例えば特開昭６１−２０７３７３
号公報に記載されている、アゼチジノン化合物の製造原
料等として利用される。

【０００２】

【従来の技術】（３Ｓ，４Ｒ）−４−フェニルチオ−３
−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル〕−アゼチジン−２−オン又は（３Ｒ，４Ｒ）
−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−アゼチジン−２−オ
ンは、ペネム系やカルバペネム系抗生物質の製造原料と
して有用で、近年この系の抗生物質が注目されその開発
が積極的に行われるにつれ、この原料の安価でかつ大量
入手の必要性が増しつつある。特開昭６１−２０７３７
３号公報に記載されている（３Ｓ，４Ｒ）−４−フェニ
ルチオ−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−アゼチジン−２−オンの製造法
は、その明細書に述べられているように有用な方法であ
るが、この製造法を実用化するためには、その製造原料
となる光学活性な１，３−ブタンジオール又はその誘導
体を安価でかつ大量に入手する必要がある。

【０００３】従来の光学活性１，３−ブタンジオールの
製造法としては、例えば光学活性な３−ヒドロキシ酪酸
誘導体を水素化金属還元試薬を用いて還元する方法、３
−オキソブタノールを不斉還元剤を用いて還元する方法
、１，３−ブタンジオールを適当な誘導体とし、化学的
光学分割剤により分割する方法等が知られている。しか
し大量合成を行う際には、還元剤又は化学的光学分割剤
の価格、反応の操作性、収率、生成物の光学純度等に問
題があり、何れも有用な方法とは言いがたかった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は光学活性な１，３−ブタンジオール又はこの誘導体を
簡便かつ効率的に製造する方法を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者は鋭意研究した結果、ラセミ１−置換−３−ヒド
ロキシブタンのエステル誘導体にリパーゼを作用させれ
ば、３位の水酸基の絶対配置がＲかＳの一方の異性体だ
けが選択的に不斉加水分解され、光学活性な１−置換−
３−ヒドロキシブタン又はそのエステル誘導体が高収率
で得られることを見出し、本発明を完成した。

【０００６】本発明方法は、次の反応式で表される。

【化４】

【０００７】〔式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基
、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜６のアルコ
キシ基又は炭素数６〜１０のアリールオキシ基を示し、
当該アルキル基、アリール基、アルコキシ基又はアリー
ルオキシ基の炭素原子上の水素原子はハロゲン原子、ア
ルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、
アルキルチオ基又はアリールチオ基により置換されてい
てもよい。Ｒ２はハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキ
ルスルフォニルオキシ基、炭素数６〜１０のアリールス
ルフォニルオキシ基、炭素数１〜８のアルキルチオ基又
は炭素数６〜１０のアリールチオ基を示し、当該アルキ
ルスルフォニルオキシ基、アリールスルフォニルオキシ
基、アルキルチオ基又はアリールチオ基の炭素原子上の
水素原子は、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、
ヒドロキシ基又はアルコキシ基により置換されていても
よい。式（２）中の２級水酸基の絶対配置はＲ又はＳの
いずれかであり、式（３）中の基Ｒ１ＣＯＯ−の絶対配
置はＳ又はＲのいずれかである。〕

【０００８】すなわ
ち、本発明は一般式（１）で表されるラセミ１−置換−
３−ヒドロキシブタンのエステル誘導体にリパーゼを作
用させることを特徴とする一般式（２）で表される光学
活性１−置換−３−ヒドロキシブタン、又は一般式（３
）で表される光学活性１−置換−３−ヒドロキシブタン
のエステル誘導体の製造方法である。

【０００９】本発明方法の原料であるラセミ１−置換−
３−ヒドロキシブタンのエステル誘導体（１）は、例え
ば次の反応式に従い、ラセミ１−置換−３−ヒドロキシ
ブタン（４）にカルボン酸類（５又は６）を反応させる
ことにより製造される。

【００１０】

【化５】

【００１１】化合物（４）とカルボン酸（５）との反応
は、パラトルエンスルホン酸等の有機酸又は塩酸、硫酸
等の鉱酸の存在下に行うのが好ましく、化合物（４）と
カルボン酸誘導体（６）との反応は、トリエチルアミン
等の有機塩基類又は水酸化ナトリウム等の無機塩類の存
在下に行うのが好ましい。

【００１２】ここで用いられるカルボン酸類（５）又は
（６）としては、特に限定されないが、酢酸、プロピオ
ン酸等の直鎖アルキルカルボン酸、イソ酪酸、ピバロイ
ル酸等の分岐アルキルカルボン酸、安息香酸等のアリー
ルカルボン酸、フェニル酢酸等のアラルキルカルボン酸
及びこれらより誘導される酸ハロゲン化物、エステル又
は酸無水物が例として挙げられる。また、これらのカル
ボン酸類のアルキル、アリール又はアラルキル基には更
にハロゲン原子、アルキル基、アリール基、ヒドロキシ
基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基等
が置換していてもよい。これらのカルボン酸類の選択に
関しては、使用するリパーゼの種類等により適宜決定さ
れる。

【００１３】反応に用いられるリパーゼとしては、特に
限定されないが、入手の容易性から微生物由来のものが
好ましく、特にシュードモナス属の細菌が生産するリパ
ーゼが好ましい。具体的には、リパーゼＫ−１０（天野
製薬（株）製）、リパーゼＡＫ（天野製薬（株）製）、
リパーゼＰ−３０（天野製薬（株）製）等が挙げられる
。これらのリパーゼは、例えば培養生菌体又は死滅菌体
を使用してもよく、また粗精製品又は精製品の何れを使
用してもよい。

【００１４】化合物（１）とリパーゼとの反応は、通常
緩衡液中で行われ、反応温度は２０℃〜５０℃が好適で
ある。緩衡液のｐＨは特に限定されないが、使用するリ
パーゼの種類により最適値が選択される。リパーゼの使
用量は、０．０００１Ｗ／Ｗ％〜１００Ｗ／Ｗ％の範囲
で選択され、反応基質濃度は１０％〜２００％の範囲で
選択される。反応時間は約５時間〜１００時間であるが
、これらはいずれも使用するリパーゼの種類、基質の種
類により適宜決定される。

【００１５】本反応によって、ラセミ化合物（１）の一
方の光学異性体のみが選択的に加水分解され、他方の光
学異性体は加水分解されない。従って、反応混合物中に
は、化合物（２）と化合物（３）の両者が存在するので
これらを分離する必要がある。その分離手段としては、
例えば反応終了後、反応混合物を水と混和しない有機溶
剤により抽出し、抽出液を乾燥し、濃縮することにより
、化合物（２）と化合物（３）の混合物が得られる。 この混合物をカラムクロマトグラフィーもしくは蒸留等
に付すことにより、化合物（２）と化合物（３）の分離
精製ができる。また、他の分離手段としては、例えば反
応終了後、反応混合物を静置し、水層より分離される油
分を分液し、この油分を水及び水と混和する有機溶剤の
混合物で数回洗浄することにより、残留油分としてほぼ
純粋な化合物（３）を得ることが出来る。得られた化合
物（３）は必要に応じ加水分解することにより光学活性
アルコール化合物に変換することができる。ここで水と
混和する有機溶剤の例としては、メタノール、エタノー
ル等のアルコール類、アセトン、メチルビニルケトン等
のケトン類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセ
トニトリル等のニトリル類等が挙げられる。上記洗浄母
液を、集めて濃縮することにより、再び水層より分離さ
れる油分が得られ、この油分中に更に化合物（３）が含
有されている場合は、上記と同様の操作を繰り返すこと
により化合物（３）を更に分離することが可能で、最終
的に化合物（２）がほぼ純粋な形で得られる。この分別
抽出法はクロマト操作もしくは蒸留操作等を行うことな
く、目的とした化合物（２）又は化合物（３）が得られ
るため、目的物が不安定な化合物の場合や、高度に精製
を必要としない化合物の大量合成の場合に更に有用な方
法となる。

【００１６】

【発明の効果】ラセミエステル化合物のリパーゼを使用
した不斉加水分解反応に関しては、既に多くの報告がな
されている。しかしながら定量的にその有効性を評価し
た例は少なく、実用化に付された例も少ない。酵素又は
微生物を使用する分割の生化学的データの定量的処理方
法に関して、本発明者等は既にｃ（変換率、ｅｘｔｅｎ
ｔ　　ｏｆ　　ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）、ｅｅ（光学純
度、ｏｐｔｉｃａｌ　　ｐｕｒｉｔｙ，生成物のエナン
チオマー過剰率（ｅｅ））、Ｅ値（エナンチオマー比）
の関係に関して報告を行っている（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，１０４，７２９４（１９８２））。本
発明に関しても、この処理方法即ちＥ値を計算すること
により、その有用性を具体的に示した。尚、Ｅ値は次式
で与えられる。

【００１７】

【数１】

【００１８】本発明方法によれば簡便な操作で、光学純
度、Ｅ値の高い光学活性１−置換−３−ヒドロキシブタ
ン又はそのエステルを高収率で製造することができる。

【００１９】

【実施例】以下実施例により、本発明を更に具体的に説
明する。

【００２０】実施例１ （±）−３−アセトキシ−１−パラトルエンスルフォニ
ルオキシブタン（２００ｍｇ）をｐＨ８の０．２Ｍ燐酸
緩衡液（２ｍｌ）に懸濁させ、これに表１に記載したリ
パーゼ（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を２４℃に
て攪拌し、転化が５０％となったところで、反応液に酢
酸エチルを加え分液した。有機層は無水硫酸ナトリウム
にて乾燥し、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製し、純粋な３−アセトキシ−１
−パラトルエンスルフォニルオキシブタン（エステル化
合物）及び３−ヒドロキシ−１−パラトルエンスルフォ
ニルオキシブタン（アルコール化合物）を得た。エステ
ル化合物の光学純度（ｅｅ％）はＥｕ（ｈｆｃ）３の存
在下２００ＭＨｚＰＭＲを測定することにより決定した
。またアルコール化合物については、アセチル誘導体に
変換した後同様の操作により決定した。結果は表１に示
す通りであった。

【００２１】

【表１】

【００２２】実施例２ （±）−３−クロロアセトキシ−１−パラトルエンスル
フォニルオキシブタン（２００ｍｇ）とリパーゼ（４０
ｍｇ）を実施例１と同様に操作し、３−クロロアセトキ
シ−１−パラトルエンスルフォニルオキシブタン（エス
テル化合物）及び３−ヒドロキシ−１−パラトルエンス
ルフォニルオキシブタン（アルコール化合物）を得た。 結果は表２に示す通りであった。

【００２３】

【表２】

【００２４】実施例３ （±）−３−クロロアセトキシ−１−パラトルエンスル
フォニルオキシブタン（３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）とｐＨ
８の１Ｍ燐酸緩衡液（２ｍｌ）の混合物にリパーゼＰ−
３０（１０ｍｇ）を加えた。この２相系反応混合物を２
３℃にて５７時間激しく攪拌し、次いで反応液を２５ｍ
ｌの分液ロートに移し、静置した後、下層の粘着性油状
物を分離した。この油分の２００ｍｇをシリカゲルクロ
マトグラフィーにより分離精製し、６０ｍｇの（Ｒ）−
３−ヒドロキシ−１−パラトルエンスルフォニルオキシ
ブタン（アルコール体）（［α］−２０．０°（ｃ＝１
．５５，ＥｔＯＨ），ｅｅ＝９８％）及び９５ｍｇの（
Ｓ）−３−クロロアセトキシ−１−パラトルエンスルフ
ォニルオキシブタン（エステル体）（［α］＋１７．０
°（ｃ＝２．２６，ＥｔＯＨ），ｅｅ＝６９％）を得た
。残りの粘着性油状物は、２０ｍｌの水−メタノール混
液（Ｖ／Ｖ，１：１）にて３回抽出し、残留物として純
粋エステル体８９０ｍｇ（２９．５％）を得た。また水
−メタノール層は集めて減圧濃縮し、メタノールを除く
ことにより油分が回収された。この油分に１８ｍｌの水
−メタノール混液（Ｖ／Ｖ，１：０．９）を加え激しく
撹拌した。静置後再び油分を分離し、濃縮によりメタノ
ールを除いた。得られた水層は更に油分が分離されるが
、この混合物にメタノールを加え（Ｖ／Ｖ，水：メタノ
ール＝１：０．９）となるようにそれぞれ１５−１８ｍ
ｌのメタノールを加える。この操作を４回繰り返すこと
によって、残留油分としてアルコール体（７００ｍｇ，
３１％）を得た。またこれ以外にエステル体及びアルコ
ール体の混合物が７００ｍｇ回収された。

【００２５】実施例４ （±）−３−アセトキシ−１−フェニルチオブタン（１
００ｍｇ）とリパーゼ（２５ｍｇ）を実施例１と同様に
操作し、３−アセトキシ−１−フェニルチオブタン（エ
ステル化合物）及び３−ヒドロキシ−１−フェニルチオ
ブタン（アルコール化合物）を得た。結果は表３に示す
通りであった。

【００２６】

【表３】

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜
   １０のアリール基、炭素数１〜６のアルコキシ基又は炭
   素数６〜１０のアリールオキシ基を示し、当該アルキル
   基、アリール基、アルコキシ基又はアリールオキシ基の
   炭素原子上の水素原子はハロゲン原子、アルキル基、ア
   リール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ
   基又はアリールチオ基により置換されていてもよい。Ｒ
   ２はハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキルスルフォニ
   ルオキシ基、炭素数６〜１０のアリールスルフォニルオ
   キシ基、炭素数１〜８のアルキルチオ基又は炭素数６〜
   １０のアリールチオ基を示し、当該アルキルスルフォニ
   ルオキシ基、アリールスルフォニルオキシ基、アルキル
   チオ基又はアリールチオ基の炭素原子上の水素原子は、
   ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、ヒドロキシ基
   又はアルコキシ基により置換されていてもよい。〕で表
   されるラセミ１−置換−３−ヒドロキシブタンのエステ
   ル誘導体にリパーゼを作用させることを特徴とする、一
   般式（２） 【化２】 〔式中、Ｒ２は前記と同一意義を示し、２級水酸基の絶
   対配置はＲ又はＳのいずれかである。〕で表される光学
   活性１−置換−３−ヒドロキシブタン、又は一般式（３
   ） 【化３】 〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同一意義を示し、基Ｒ１
   ＣＯＯ−の絶対配置はＳ又はＲのいずれかである。〕で
   表わされる光学活性１−置換−３−ヒドロキシブタンの
   エステル誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】　　Ｒ２が、パラトルエンスルフォニルオ
   キシ基である請求項１記載の製造方法。
3. 【請求項３】　　Ｒ２が、フェニルチオ基である請求項
   １記載の製造方法。