DE69123009T2 - Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 3-Hydroxybutan-Derivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 3-Hydroxybutan-DerivateInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 1-substutituierten-3-Hydroxybutanen oder deren Esterderivaten und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 1-substutituierten-3-Hydroxybutanen oder deren Esterderivaten, bei dem man ein racemisches 1-substutituiertes-3-Hydroxybutan oder sein Esterderivat mit einer Lipase behandelt.
- Die erfindungsgemäßen Produkte können beispielsweise als Rohmaterialien bei der Herstellung von Azetidinonverbindungen eingesetzt werden, wie sie in der offengelegten Japanischen Patentanmeldung Nr. 207373/1986 offenbart werden.
- (3S,4R)-4-Phenylthio-3-[(R)-1-tert.-butyldimethylsililoxyethyl]-azetidin-2-on und (3S,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-tert.-butyldimethylsililoxyethyl]-azetidin-2-on sind geeignete Verbindungen als Rohmaterialien für die Synthese von Penemen oder Carbapenemen, welche Antibiotika sind. Da diese Antibiotika in den zurückliegenden Jahren große Aufmerksamkeit auf sich gezogen haben und ihre Entwicklung energisch vorangetrieben wird, steigt der Bedarf an der Verfügbarkeit von Rohmaterialien in großen Mengen.
- Obgleich das in der offengelegten Japanischen Patentanmeldung Nr. 207373/1986 offenbarte Verfahren zur Herstellung von (3S,4R)-4-Phenylthio-3-[(R)-1-tert.-butyldimethylsililoxyethyl]- azetidin-2-on ein brauchbares Verfahren sein kann, erfordert die tatsächliche Ausführung des Verfahrens eine ausgiebige und kostengünstige Verfügbarkeit von optisch aktivem 1,3-Butandiol oder seinen Derivaten, die die Rohmaterialien des Verfahrens sind.
- Ein Verfahren zur Reduktion optisch aktiver 3-Hydroxybuttersäurederivate mit einem hydrierten, metallischen Reduktionsmittel, ein Verfahren zur Reduktion von 3-Oxobutanol mit einem asymmetrischen Reduktionsmittel, ein Verfahren der Fraktionierung von 1,3-Butandiol-Derivaten mit einer Fraktionierungsvorrichtung, und dergleichen sind bekannt als Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 1,3-Butandiol. Sämtliche dieser Verfahren weisen jedoch Probleme hinsichtlich der Kosten von Reduktionsmitteln oder Fraktionierungsmitteln sowie hinsichtlich der Ausführbarkeit der Reaktionen, der Ausbeuten, der optischen Reinheit der Produkte und dergleichen auf, wenn sie zur Produktion großer Mengen angewendet werden. Da keines der Verfahren in praktischer Hinsicht geeignet ist, ist die Entwicklung eines neuen Verfahrens erwünscht.
- Angesichts dieser Situation haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung umfangreiche Studien unternommen und herausgefunden, daß ein optisch aktives 1-substutituiertes-3-Hydroxybutan oder sein Derivat, dargestellt durch Formel (II) oder (III),
- durch ein einfaches Verfahren in hoher Ausbeute und mit hoher optischer Reinheit hergestellt werden kann, bei dem ein Esterderivat eines racemischen 1-substutituierten-3-Hydroxybutans mit der Formel (I)
- mit einer Lipase behandelt wird, um eine asymmetrische Hydrolyse zu bewirken.
- In den obigen Formeln (I) bis (III) ist R&sub1; eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, oder eine Aryloxygruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen, wobei die Wasserstoffatome an den Kohlenstoffatomen der Alkyl-, Aryl-, Alkoxy- oder Aryloxygruppe fakultativ durch eine Halogen-, Alkyl-, Aryl-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Arylthiogruppe substituiert sein können, und R&sub2; ist ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, eine Arylsulfonyloxygruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, oder eine Arylthiogruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen, wobei die Wasserstoffatome an den Kohlenstoffatomen der Alkylsulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy-, Alkylthio- oder der Arylthiogruppe fakultativ durch eine Halogen-, Alkyl-, Aryl-, Hydroxyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein können, und die Konfiguration an der 3-Position in den Formeln (II) und (III) entweder eine R- oder S-Konfiguration ist
- Demgemäß liegt ein Ziel der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines optisch aktiven 1-substutituierten-3-Hydroxybutans oder seines Derivates, dargestellt durch Formel (II) oder (III),
- in der R&sub1; eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1- 6 Kohlenstoffatomen, oder eine Aryloxygruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Wasserstoffatome an den Kohlenstoffatomen der Alkyl-, Aryl-, Alkoxy- oder Aryloxygruppe fakultativ durch eine Halogen-, Alkyl-, Aryl-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Arylthiogruppe substituiert sein können, und R&sub2; ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, eine Arylsulfonyloxygruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, oder eine Arylthiogruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Wasserstoffatome an den Kohlenstoffatomen der Alkylsulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy-, Alkylthio- oder der Arylthiogruppe fakultativ durch eine Halogen-, Alkyl-, Aryl-, Hydroxyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein können, und die Konfiguration an der 3-Position entweder eine R- oder S-Konfiguration ist, bei dem ein Esterderivat eines racemischen 1-substutituierten-3-Hydroxybutans der Formel (I)
- in der R&sub1; und R&sub2; dieselben Bedeutungen aufweisen, wie oben definiert, mit einer Lipase behandelt wird.
- Nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) ein Esterderivat von 1-p-Toluol-sulfonyloxy-3-hydroxybutan.
- Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) ein Esterderivat von 1-Phenylthio-3-hydroxybutan.
- Nach selektiver Hydrolyse der Verbindung der Formel (I) zur Bildung einer Mischung, die optisch aktive Verbindungen der Formeln II und III enthält, kann die Mischung aufgearbeitet werden, um die Verbindungen der Formel II und/oder die Verbindung der Formel III in einem optisch aktiven Zustand zu trennen.
- Die Verbindung der Formel III kann in einem optisch aktiven Zustand abgetrennt und anschließend hydrolysiert werden, um eine Verbindung der Formel II in einem optisch aktiven Zustand bereitzustellen.
- Die Verbindungen der Formeln I, II und III, die in der Reaktionsmischung nach der Lipasereaktion vorhanden sind, können in einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel extrahiert werden, und mindestens eine der Verbindungen der Formeln II und III kann anschließend durch Chromatographie oder Lösemittelextraktion gereinigt werden.
- Fakultativ gestaltet man den in der Reaktionsmischung nach der Lipasereaktion vorhandenen Verbindungen der Formeln I, II und III die Abtrennung von der Reaktionsmischung als Ölphase, und mindestens eine der Verbindungen der Formeln II und III wird anschließend durch Lösemittelextraktion gereinigt.
- Andere Ziele, Eigenschaften und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung deutlich.
- Es gibt eine Reihe von Berichten über die asymmetrische Hydrolyse von racemischen Verbindungen unter Verwendung von Lipase. Einige von ihnen haben jedoch deren Wirksamkeit quantitativ bestätigt, und nur wenige Verfahren sind zu einem kommerziell angemessenen Stadium entwickelt worden. Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben Studien über die quantitative Analyse von enzymatischen oder biologischen Trennprodukten durchgeführt und einen Bericht beigesteuert über die Beziehung zwischen dem Ausmaß der Umwandlung des racemischen Substrats (c), wobei die optische Reinheit als Enantiomerenüberschuß (ee) des Produkts ausgedrückt wird, und dem Enantiomerenverhältnis (E- Wert) [J. Amer. Chem. Soc. 104, 7294 (1982)]. Der erfindungsgemäße Effekt ist durch Berechnung des E-Wertes nach der folgenden Gleichung in spezifischer Weise bestätigt worden.
- E = 1n [1-c(1+ee(P))]/1n[1-c(1-ee(P))] ,
- wobei:
- E (E-Wert): Enantiomerenverhältnis
- C: Ausmaß an Umwandlung
- ee(P): Enantiomerenüberschuß (ee) des Produkts
- Ein durch die Formel (I) dargestelltes Esterderivat von racemischem sekundären Alkohol kann durch ein konventionelles Verfahren zur Esterbildung hergestellt werden. Ein typisches Beispiel ist eine Kondensationsreaktion eines Alkohols, dargestellt durch Formel (IV),
- in der R&sub2; dieselbe Bedeutung hat wie oben definiert, und einer Carbonsäure der Formel R&sub1;COOH (Formel (V)), in der R&sub1; dieselbe Bedeutung hat wie oben definiert, in Gegenwart einer organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder dergleichen oder einer Mineralsäure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder dergleichen. Alternativ kann anstelle einer Carbonsäure ein Carbonsäurehalogenid, ein Carbonsäureester oder ein Carbonsäureanhydrid der Formel (VI)
- R&sub1;COY (VI),
- in der R&sub1; dieselbe Bedeutung aufweist wie oben definiert, und Y ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, ohne eine Acyloxygruppe ist, verwendet werden zur Kondensationsreaktion mit dem Alkohol der Formel (IV) in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin oder dergleichen oder einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid.
- Es gibt keine spezifischen Beschränkungen der Carbonsäuren, Säurehalogenide, Ester, oder Säureanhydride, dargestellt durch Formel (V) oder (VI). Bevorzugte Verbindungen sind lineare Alkylcarbonsäuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure; verzweigte Alkylcarbonsäuren, z.B. Isobuttersäure, Pivalinsäure; Arylcarbonsäure, z.B. Benzoesäure; Aralkylphenyl; Aralkylcarbonsäure, z.B. Phenylessigsäure; und Säurehalogenide, Ester, oder Säureanhydride, die von diesen Carbonsäuren abgeleitet sind. Der Typ an Carbonsäure wird durch den Typ der verwendeten Lipase bestimmt.
- Die Reaktion einer Verbindung der Formel (I) mit einer Lipase wird gewöhnlich in einer Pufferlösung bei einer Temperatur durchgeführt, die vorzugsweise 20-50 ºC beträgt. Obgleich es keine spezifischen Beschränkungen hinsichtlich des pH-Wertes der Pufferlösung gibt, wird ein optimaler pH-Wert in Abhängigkeit des verwendeten Lipasetyps ausgewählt. Von Mikroorganismen abgeleitete Lipasen sind bevorzugt, wobei besonders bevorzugte Lipasen solche sind, die sich von der Gattung Pseudomonas ableiten. Es gibt keine spezifischen Beschränkungen hinsichtlich der Reinheit der verwendeten Lipase. Beispielsweise können kultivierte lebende Zellen oder abgestorbene Zellen, entweder gereinigt oder ungereinigt, verwendet werden.
- Die verwendete Menge an Lipase wird ausgewählt aus dem Bereich von 0,0001 bis 100 Gew.-%, und die Konzentration des Reaktionssubstrats wird ausgewählt aus dem Bereich von 10 bis 200 %. Die Reaktionsdauer beträgt etwa 5 bis 100 Stunden, obgleich sie in Abhängigkeit von dem verwendeten Lipasetyp und dem Substrattyp variabel ist.
- Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung mit einem Lösungsmittel extrahiert, welches mit Wasser unmischbar ist, und der Extrakt wird getrocknet und konzentriert, um eine Mischung des gewünschten optisch aktiven Alkohols und eines Esterderivats zu erhalten, welches das Enantiomer des Alkohols ist. Der Alkohol und der Ester werden voneinander getrennt und durch Silicagel-Säulenchromatographie, Destillation oder dergleichen gereinigt.
- Alternativ läßt man die Reaktionsmischung zur Trennung der Ölschicht und der Wasserschicht stehen, wonach die Ölschicht mehrmals mit Wasser oder einem wasserlöslichen Lösungsmittel gewaschen wird, um einen nahezu reinen Ester als Rückstandsöl zu erhalten.
- Als wasserlösliches Lösungsmittel können ein Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol; ein Keton, z.B. Aceton, Methylvinylketon; ein Ether, z.B. Tetrahydrofuran; ein Nitril, z.B. Acetonitril; oder dergleichen eingesetzt werden.
- Die in dem obigen Verfahren erhaltene Mutterlauge kann gesammelt und konzentriert werden, um darin enthaltene Ölkomponenten zu ergeben. Wenn der Ester in den Ölkomponenten enthalten ist, wird durch Wiederholung der obigen Vorgehensweise eine zusätzliche Menge der Esterverbindung gebildet. Auf diese Weise kann die gewünschte Alkoholverbindung schließlich in nahezu reiner Form erhalten werden. Da dieses fraktionelle Extraktionsverfahren zur Bildung der gewünschten Alkoholverbindung oder des Esters führen kann, ohne Chromatographie, Destillation oder ähnliche Verfahren durchzuführen, kann es vorteilhafter bei der Produktion großer Mengen von instabilen Verbindungen oder von Verbindungen angewendet werden, für die ein hohes Maß an Reinigung nicht erforderlich ist.
- Andere Merkmale der Erfindung werden im Zusammenhang mit der folgenden Beschreibung und den beispielhaften Ausführungsformen ersichtlich, die zur Veranschaulichung der Erfindung dargelegt werden.
- In eine Suspension von 120 mg (±)-3-Acetoxyl-1-p-toluolsulfonyloxybutan in 2 ml 0,2 M Phosphatpuffer (pH-Wert 8) wurden 100 mg der in Tabelle 1 dargestellten Lipase gegeben, und die Mischung wurde bei 24 ºC gerührt, bis eine Umwandlung von etwa 50 % erfolgt war, wonach Ethylacetat zur Trennung der Wasserschicht und der organischen Schicht zugegeben wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um eine reine Esterverbindung und eine Alkoholverbindung zu ergeben. Die Enantiomerenüberschuß-Reinheit (ee%) der Esterverbindung wurde durch Messung der Probenresonanz bei 200 MHz in Anwesenheit von Eu(hfc)&sub3; ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. TABELLE 1
- Eine Esterverbindung und eine Alkoholverbindung wurden in derselben Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch 200 mg (±)-3-Chloracetoxy-1-p-toluolsulfonyloxybutan und 40 mg Lipase verwendet wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. TABELLE 2
- In eine Mischung von 3 g 9,4 mM (±)-3-Chloracetoxy-1-p- toluolsulfonyloxybutan in 2 ml 1 M Phosphatpuffer (pH-Wert 8,0) wurden 10 mg Lipase P-30 gegeben, und die Mischung wurde 57 Stunden lang bei 23 ºC kräftig gerührt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde in einen Scheidetrichter überführt und zur Abtrennung einer unteren Schicht von viskosem Öl stehengelassen. 200 mg des Öls wurden einer Silicagel-Säulenchromatographie zugeführt zur Trennung von 60 mg (R)-3-Hydroxy-1-p-toluolsulfonyloxybutan; ([α] = -20º (c = 1,55, EtOH), ee = 98 %), und 95 mg (S)-3-Chloracetoxy-1-p-toluolsulfonyloxybutan; ([α] = +17,0º (c = 2,62, EtOH), ee = 69 %).
- Das viskose Rückstandsöl wurde 3mal mit 20 ml einer Wasser/Methanol-Mischung (Vol./Vol., 1:1) extrahiert, um 890 mg (29,5 %) einer reinen Esterverbindung als Rückstand zu erhalten. Die Wasser/Methanol-Schichten wurden gesammelt, und das Methanol wurde davon entfernt durch Konzentration unter vermindertem Druck, um eine Ölkomponente zu erhalten. 18 ml einer Wasser/Methanol-Mischung (Vol./Vol., 1:0,9) wurden dem Öl zugegeben, und man rührte die Mischung kräftig und ließ sie zur Abtrennung einer Ölschicht stehen, aus der Methanol durch Konzentration entfernt wurde. Zu der Wasserschicht wurden 15-18 ml Methanol gegeben, um das Verhältnis von Wasser zu Methanol auf 1:0,9 (Vol./Vol.) einzustellen. Diese Vorgehensweise wurde 3mal wiederholt, um 700 mg (31 %) einer Alkoholverbindung als Rückstand zu erhalten. Zusätzlich zu der Alkoholverbindung wurden 700 mg einer Ester/Alkohol-Mischung gewonnen.
- Esterverbindungen und Alkoholverbindungen wurden in derselben Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch 100 mg (±)-3-Acetoxy-1-phenylthiobutan und 25 mg einer in Tabelle 3 dargestellten Lipase verwendet wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben. TABELLE 3
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung eines durch die Formel (II)
dargestellten optisch aktiven 1-substutituierten-3-Hydroxybutans
oder eines durch die Formel (III) dargestellten Derivats
desselben
in der R&sub1; eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, eine
Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit
1-6 Kohlenstoffatomen, oder eine Aryloxygruppe mit 6-10
Kohlenstoffatomen ist, wobei die Wasserstoffatome an den
Kohlenstoffatomen der Alkyl-, Aryl-, Alkoxy- oder Aryloxygruppe
fakultativ durch Halogen-, Alkyl-, Aryl-, Hydroxyl-,
Alkoxy-, Alkylthio- oder Arylthiogruppe substituiert sein
können, und R&sub2; ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit
1-8 Kohlenstoffatomen, eine Arylsulfonyloxygruppe mit 6-
10 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1-8
Kohlenstoffatomen, oder eine Arylthiogruppe mit 6-10
Kohlenstoffatomen ist, wobei die Wasserstoffatome an den
Kohlenstoffatomen der Alkylsulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy-,
Alkylthio- oder der Arylthiogruppe fakultativ durch Halogen-, Alkyl-,
Aryl-, Hydroxyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein
können, und die Konfiguration an der 3-Position entweder eine
R- oder S-Konfiguration ist, bei dem ein Esterderivat eines
racemischen oder partiell racemischen 1-substutituierten-3-
Hydroxybutans der Formel (I)
in der R&sub1; und R&sub2; dieselben Bedeutungen wie oben definiert
aufweisen, mit einer Lipase behandelt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Verbindung der
Formel (I) ein Esterderivat von
1-p-Toluol-sulfonyloxy-3-hydroxybutan ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Verbindung der
Formel (I) ein Esterderivat von 1-Phenylthio-3-hydroxybutan
ist.
4. Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, bei dem
nach selektiver Hydrolyse der Verbindung der Formel I zur
Herstellung einer Mischung, die optisch aktive Verbindungen
der Formeln II und III enthält, diese Mischung aufgearbeitet
wird, um die Verbindungen der Formel II und/oder die
Verbindung der Formel III in einem optisch aktiven Zustand zu
trennen.
5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem die Verbindung der
Formel III in einem optisch aktiven Zustand abgetrennt und
anschließend hydrolysiert wird, um eine Verbindung der
Formel II in einem optisch aktiven Zustand bereitzustellen.
6. Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, bei dem
die Verbindungen der Formeln I, II und III, die in der
Mischung nach der Lipasereaktion vorhanden sind, in einem mit
Wasser unmischbaren Lösungsmittel extrahiert werden, und
mindestens eine der Verbindungen der Formeln II und III
durch Chromatographie oder Lösemittelextraktion gereinigt
wird.
7. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem
man den Verbindungen der Formeln I, II und III, die in der
Reaktionsmischung nach der Lipasereaktion vorhanden sind,
die Abtrennung von der Reaktionsmischung als eine Ölphase
gestattet, und mindestens eine der Verbindungen der
Formeln II und III anschließend durch Lösemittelextraktion
gereinigt wird.
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