DE60120685T2 - Verfahren zur herstellung von dihydroxyestern und ihren derivaten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein stereoselektives Verfahren zur Herstellung von Dihydroxyestern und Derivaten davon.
  • Die mikrobielle Reduktion von 3,5-Dioxo-6-(benzyloxy)hexansäureethylester zu 3,5-Dihydroxy-6-(benzyloxy)hexansäure ist in EP 0 569 998 und in Enzyme and Microbial Technology, 1993, Band 15, 1014–1021 (Patel et al.) offenbart. Die mikrobielle Reduktion von 6-Cyano-5-hydroxy-3-onhexansäureestern zu den entsprechenden 6-Cyano-3,5-dihydroxyhexansäurealkylestern ist in WO 97/00 968 beschrieben.
  • Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1) bereitgestellt
    Figure 00010001
    Formel 1 bei dem man entweder
    • a) eine Verbindung der Formel (2)
      Figure 00010002
      Formel 2 stereoselektiv zu einer Verbindung der Formel (3) reduziert
      Figure 00010003
      Formel 3 und
    • b) die Verbindungen der Formel (3) in Gegenwart einer Verbindung der Formel R''-O-COR' und eines Lipase- oder Hydrolaseenzyms unter Bildung der Verbindung der Formel (1) verestert; oder
    • c) eine Verbindung der Formel (2) in Gegenwart einer Verbindung der Formel R''-O-COR' und eines Lipase- oder Hydrolaseenzyms unter Bildung der Verbindung der Formel (4) verestert
      Figure 00020001
      Formel 4 und
    • d) eine Verbindung der Formel (4) stereoselektiv zu einer Verbindung der Formel (1) reduziert,
    wobei
    X für eine gegebenenfalls substituierte Hydrocarbylverbindungsgruppe steht,
    R und R'' jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls substituierte Hydrocarbylgruppe stehen und
    R' für eine gegebenenfalls substituierte Hydrocarbylgruppe, vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, steht.
  • Die durch X, R, R' bzw. R'' wiedergegebenen Hydrocarbylgruppen können durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, und können persubstituiert, zum Beispiel perhalogeniert, sein. Beispiele für Substituenten schließen Halogen, insbesondere Fluor und Chlor, Alkoxy wie z.B. C1-4-Alkoxy und Oxo ein.
  • Vorzugsweise steht X für eine Gruppe der Formel -(CH2)n-, wobei n für 1 bis 4 steht, und ganz besonders bevorzugt steht X für eine Gruppe der Formel -CH2-.
  • R'' kann für eine Alkylgruppe wie z.B. eine C1-6-Alkylgruppe oder eine Alkylcarbonylgruppe wie z.B. eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, zum Beispiel eine CH3(C=O)- oder CF3(C=O)-Gruppe, stehen. R'' steht ganz besonders bevorzugt für eine Vinyl- oder Isopropenylgruppe.
  • R steht vorzugsweise für eine C1-6-Alkylgruppe, die geradkettig oder verzweigt und durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann. Ganz besonders bevorzugt steht R für eine t-Butylgruppe.
  • R' kann für eine substituierte Alkylgruppe, häufig eine C1-6-Alkylgruppe wie z.B. eine CF3- oder CF3CH2-Gruppe, stehen, ist jedoch vorzugsweise eine unsubstituierte C1-6-Alkylgruppe und ganz besonders bevorzugt eine Methylgruppe.
  • Bei der stereoselektiven Reduktion der Verbindungen der Formeln (2) und (4) bedient man sich vorzugsweise chemischer oder mikrobieller Reduktionsverfahren wie der Hydrierung, der Transfer-Hydrierung, der Metallhydridreduktion oder Dehydrogenasen. Beispiele für geeignete Hydrierverfahren wie dem in Helv. Chim. Acta 69, 803, 1986 beschriebenen schließen die Verwendung von 0,01 bis 10 Gew.-% an Katalysatoren wie Platin, Palladium oder Rhodium auf heterogenen Trägern wie Kohlenstoff, Aluminiumoxid, Kieselgel unter Verwendung von zwischen 1 und 10 Bar molekularem Wasserstoff in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, t-Butanol, Dimethylformamid, t-Butylmethylether, Toluol oder Hexan ein. Alternativ dazu kann man homogene Hydrierkatalysatoren wie die in EP 0 583 171 beschriebenen verwenden.
  • Beispiele für geeignete chemische Transfer-Hydrierverfahren schließen die in Zassinovich, Mestroni und Gladiali, Chem. Rev. 1992, 92, 1051 oder von Fuji et al. in J. Am. Chem. Soc. 118, 2521, 1996 beschriebenen ein. Bei bevorzugten chemischen Transfer-Hydrierverfahren bedient man sich Komplexen von Übergangsmetallen wie Ruthenium oder Rhodium mit chiralen Liganden, insbesondere neutralen aromatischen Rutheniumkomplexen mit chiralen Diaminliganden. Vorzugsweise verwendet man bei einer solchen chemischen Transfer-Hydrierung eine Säure, insbesondere ein Formiatsalz wie Triethylammoniumformiat, als Wasserstoffquelle.
  • Es ist möglich, Metallhydridreagentien wie die in Tet. 1993, 1997, Tet. Asymm. 1990,1, 307 oder J. Am. Chem. Soc. 1998, 110, 3560 beschriebenen zu verwenden.
  • Beispiele für geeignete mikrobielle Reduktionen schließen das In-Kontakt-Bringen der Verbindung der Formel (2) bzw. (4) mit einem Organismus, der die Eigenschaften eines Mikroorganismus ausgewählt aus Beauveria, vorzugsweise Beauveria bassiana, Pichia, vorzugsweise Pichia angusta oder Pichia pastoris, trehalophila, haplophila oder membranefaciens, Candida, vorzugsweise Candida humicola, solani, guillermondii, diddenssiae oder friedrichii, Kluyveromyces vorzugsweise Kluyveromyces drosophilarum oder Torulaspora, vorzugsweise Torulaspora hansenii, aufweist, ein. Die Reduktion läßt sich durch das In-Kontakt-Bringen der Verbindung der Formel (2) bzw. (4) mit einem aus den oben genannten Mikroorganismen extrahierten Enzym durchführen. Ganz besonders bevorzugt bringt man die Verbindung der Formel (2) bzw. (4) mit einem Mikroorganismus ausgewählt aus Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida guillermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosopliarum und Torulospora hansenii oder einem Extrakt aus den oben genannten Organismen in Kontakt.
  • Die Erfindung umfaßt vorzugsweise die Herstellung einer Verbindung der Formel (3) durch selektive Reduktion einer Verbindung der Formel (2) mit ganzen Zellen oder Extrakten der oben erwähnten Mikroorganismen, vorzugsweise Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida guillermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosopliarum und Torulospora hansenii.
  • Ganz besonders bevorzugt führt man die Erfindung mit ganzen Zellen der Organismen durch, da hierdurch die Erfordernis des Abtrennens des gewünschten Enzyms und der Bereitstellung von Kofaktoren für die Umsetzung entfällt.
  • Es ist möglich, jede der obigen Spezies zu verwenden, bei vielen Ausführungsformen wurde jedoch gefunden, daß sich hohe Umwandlungsraten und eine hohe Selektivität durch die Verwendung des Enzyms bzw. ganzer Zellen von Pichia angusta erzielen lassen.
  • Im allgemeinen verwendet man zum Antreiben der Reaktion einen Kofaktor, normalerweise NAD(P)H (Nicotinamidadenindinukleotid oder Nicotinamidadenindinukleotidphosphat) und ein System zur Regeneration des Kofaktors, beispielsweise Glukose und Glukosedehydrogenase, mit den Enzymen. Da in den ganzen Zellen geeignete Kofaktoren und Reduktionsmechanismen vorhanden sind, verwendet man vorzugsweise ganze Zellen in einem Nährmedium, das bevorzugt eine geeignete Kohlenstoffquelle enthält, die eine oder mehrere der folgenden Verbindungen einschließen kann: einen Zucker, z.B. Maltose, Saccharose oder, vorzugsweise, Glukose, ein Polyol, z.B. Glyzerin oder Sorbit, Zitronensäure, oder einen niederen Alkohol, zum Beispiel Methanol oder Ethanol.
  • Wenn die ganzen Zellen während der Umsetzung wachsen sollen, so sollten im Medium Stickstoff- und Phosphorquellen und Spurenelemente vorhanden sein. Es kann sich hierbei um die normalerweise bei der Kultivierung der Organismen verwendeten handeln.
  • Das Verfahren läßt sich durchführen, indem man eine Verbindung der Formel (2) bzw. (4) zu einer Kultur der wachsenden Organismen in einem zur Unterstützung des Wachstums fähigen Medium oder zu einer Suspension der lebenden Zellen in einem Medium, das vorzugsweise eine Kohlenstoffquelle enthält, dem jedoch ein oder mehrere für das Wachstum erforderliche Nährstoffe fehlen, gibt. Man kann auch tote Zellen verwenden, vorausgesetzt die notwendigen Enzyme und Kofaktoren sind vorhanden; falls erforderlich, können sie den toten Zellen zugesetzt werden.
  • Falls gewünscht kann man die Zellen auf einem Träger immobilisieren, der mit der Verbindung der Formel (2) bzw. (4) in Kontakt gebracht wird, vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Kohlenstoffquelle wie oben beschrieben.
  • Der pH-Wert beträgt geeigneterweise 3,5 bis 9, zum Beispiel 4 bis 9, vorzugsweise höchstens 6,5 und besonders bevorzugt höchstens 5,5. Sehr geeignet verwendet man einen pH-Wert von 4 bis 5. Das Verfahren kann geeigneterweise bei einer Temperatur von 10 bis 50°C, vorzugsweise 20 bis 40°C und besonders bevorzugt 25 bis 35°C durchgeführt werden. Sind ganze lebende Zellen der oben erwähnten Organismen vorhanden, so wird es vorzugsweise unter äroben Bedingungen durchgeführt. Bei den oben erwähnten pH-Wert- und Temperaturbedingungen verwendet man geeigneterweise eine Belüftungsrate, die 0,01 bis 1,0 Volumina an Luft, gemessen unter Normalbedingungen (STP), pro Volumen an Kulturmedium pro Minute beträgt, es versteht sich jedoch, daß beträchtliche Schwankungen möglich sind. Während des Wachstums der Organismen können ähnliche pH-Wert-, Temperatur- und Belüftungsbedingungen angewendet werden, wenn dies getrennt von dem Verfahren erfolgt.
  • Aufgereinigte Enzyme lassen sich durch bekannte Maßnahmen isolieren, geeigneterweise, indem man eine Suspension desintegrierter Zellen zentrifugiert und eine klare Lösung von den Resten abtrennt, das gewünschte Enzym beispielsweise durch Ionenaustauschchromatographie, geeigneterweise durch Eluieren von der Säule mit Flüssigkeit von zunehmender Ionenstärke und/oder durch selektives Ausfällen durch Zugabe eines ionischen Materials, beispielsweise Ammoniumsulfat, von der Lösung abtrennt. Zur Verbesserung der Reinheit können diese Schritte gegebenenfalls wiederholt werden.
  • Die Veresterung der Verbindungen der Formel (2) bzw. (3) erfolgt vorzugsweise durch Umestern mit einem anderen Ester, von dem, bezogen auf den Alkohol, wenigstens ein Moläquivalent vorhanden ist, und bei dem es sich geeigneterweise um einen Vinylester handelt (da das Nebenprodukt Acetaldehyd keine Rückreaktion eingeht). Alternativ dazu kann man ein Anhydrid wie Essigsäureanhydrid oder Trifluoressigsäureanhydrid oder einen Ester wie Essigsäureethylester oder einen fluorierten Ester wie Essigsäuretrifluorethylester verwenden. Die regiospezifische Veresterung erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, das weniger als 1 Gew.-% Wasser enthält, wie z.B. Acetonitril, Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran, tert.-Butylmethylether, Toluol, Butanon, Pentanon oder Hexanon, bei einer Temperatur von vorzugsweise 20 bis 75°C, besonders bevorzugt 25 bis 50°C. Bei den Estern handelt es sich vorzugsweise um Ester niederer Alkansäuren mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder substituierten Derivaten davon. Gegebenenfalls kann man eine inerte Atmosphäre einsetzen, so kann man beispielsweise Stickstoff durch die Lösung strömen lassen.
  • Die Enzyme können als solche oder als ganze Zellen, die sie enthalten, bereitgestellt werden. Sie sind vorzugsweise immobilisiert, um ihre Trennung vom Produkt und, falls gewünscht, Wiederverwendung zu erleichtern.
  • Zu den bevorzugten Enzymen zählen Lipasen wie Schweinepankreaslipase, Candida cylindracea-Lipase, Pseudomonas fluorescens-Lipase, Candida antarctica-Fraktion B, wie die unter dem Warenzeichen Chirazyme L2 erhältliche, die von Humicola lanuginosa, beispielsweise die unter dem Warenzeichen Lipolase vertriebene oder die aus Pseudomonas, beispielsweise die unter dem Warenzeichen SAM II vertriebene und besonders bevorzugt die aus Candida antarctica, beispielsweise die unter dem Warenzeichen Chirazyme vertriebene.
  • Verbindungen der Formel (1), in denen R' für CH3, R für gegebenenfalls substituiertes Hydrocarbyl steht, X für -(CH2)n steht und n für 1 bis 4 steht, bilden einen dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung. R steht vorzugsweise für t-Butyl und ganz besonders bevorzugt steht X für -CH2-.
  • Bei den Verbindungen der Formel (1) handelt es sich um wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung pharmazeutischer Verbindungen. Sie werden gewöhnlich, wie in Synthesis 1998, 1713, beschrieben, unter Bildung eines Acetonids mit einer Schutzgruppe für 1,3-Dihydroxyeinheiten wie 2,2-Dimethoxypropan umgesetzt. Die Gruppe R'-(C=O)- kann dann durch Behandeln mit einer schwach basischen alkoholischen Lösung, z.B. einer K2CO3-Lösung wie in US 5 278 313 beschrieben oder einer Lipase, entweder in wäßriger Lösung oder in einer organischen Lösung, die ausreichend Wasser enthält, um die Hydrolyse zu unterstützen, unter Bildung einer Verbindung der Formel (5):
    Figure 00090001
    Formel 5 entfernt werden.
  • Beispiel 1
  • Darstellung von (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäure-t-butylester
  • In einen gerührten 250-ml-Rundkolben wurden 20 ml Acetonitril, 0,405 g (0,662 mmol) Di-mu-chlorbis[(p-cumen)chlorruthenium(II)] und 0,492 g (1, 34 mmol) (1S,2S)-(+)-N-(4-Toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin gegeben. Die Lösung wurde durch Spülen mit Stickstoff und anschließendes Aufrechterhalten eines leichten Stickstoffstroms desoxygeniert. Eine desoxygenierte Lösung von 26 g (0,119 mol) optisch reinem (5S)3-Keto-5,6-dihydroxyhexansäure-t-butylester in 15 ml Acetonitril wurde in das Reaktionsgefäß gegeben, und die Lösung wurde 20 Min. lang bei Raumtemperatur gerührt. Im Verlauf von 10 Minuten wurden dann 65 ml einer 5:2 (mol/mol) Mischung von destillierter Ameisensäure und Triethylamin zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wurde langsam mit 80 ml Dichlormethan und 120 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die wäßrige Phase wurde mit 70 g Ammoniumchlorid versetzt, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde noch dreimal mit jeweils 90 ml Essigsäureethylester gewaschen, die organischen Fraktionen wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch man 21,1 g eines rohen Öls erhielt, das hauptsächlich aus (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäure-t-butylester bestand. Das Diastereomerenverhältnis wurde durch 13C-NMR als 5,2:1 (3R:5S):(3S:5S) bestimmt. Das Material wurde roh in die nächste Reaktion eingesetzt, konnte jedoch durch Säulenchromatographie aufgereinigt werden.
  • Herstellung von (3R,5S)-6-Acetoxy-3,5-dihydroxyhexansäure-t-butylester
  • In einen gerührten 1-l-Rundkolben wurden 700 ml Tetrahydrofuran, 70,7 g (0,32 mol) (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäure-t-butylester, 41 ml (0,46 mol) Essigsäurevinylester und 6,3 g der geträgerten Lipase Chirazyme L2TM gegeben. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lipase durch Sieben entfernt, und die flüchtigen Bestandteile wurden durch Vakuumdestillation abgetrennt. Die Masse des rohen Öls betrug 78,7 g, und die Hauptkomponente wurde als (3R,5S)-6-Acetoxy-3,5-dihydroxyhexansäure-t-butylester bestimmt. Dieses Material wurde direkt in den nächsten Schritt eingesetzt.
  • Herstellung von (4R,6S)-6-[(Acetyloxy)methyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-essigsäure-1,1-dimethylethylester
  • In einen gerührten 1-Liter-Rundkolben wurden 78,7 g (3R,5S)-6-Acetoxy-3,5-dihydroxyhexansäure-t-butylester, 800 ml 2,2-Dimethoxypropan und 5,7 g p-Toluol-sulfonsäure gegeben. Nach 35 Minuten wurde die Reaktionsmasse auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, und 300 ml Dichlormethan und 300 ml 1 M Natriumhydrogencarbonatlösung wurden zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde dreimal mit jeweils 150 ml Essigsäureethylester gewaschen. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet, und die flüchtigen Bestandteile wurden durch Vakuumdestillation entfernt. Man erhielt 92 g eines rohen Öls. Dies wurde aufgereinigt, indem man es zunächst über eine kurze Säule mit Flash-Kieselgel gab, wobei mit Hexan und dann mit Hexan:Essigsäureethylester 85:15 (v/v) eluiert wurde, und das Material anschließend dreimal aus Hexan umkristallisiert wurde, was 22,17 g (4R,6S)-6-[(Acetyloxy)methyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-essigsäure-1,1-dimethylethylester lieferte, der durch chirale GC als 99,9% de bestimmt wurde.
  • Herstellung von (4R,6S)-6-(Hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-essigsäure-1,1-dimethylethylester
  • In einen gerührten 500-ml-Rundkolben wurden 22,17 g (4R,6S)-6-[(Acetyloxy)methyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-essigsäure-1,1-dimethylethylester, 250 ml Methanol und 5,05 g zerstoßenes Kaliumcarbonat gegeben. Der Ansatz wurde 35 Minuten lang gerührt, bis die Hydrolyse beendet war, und dann wurde das Kaliumcarbonat durch Sieben entfernt, die Reaktionsmasse eingeengt und 150 ml 5 gew.-%ige Kochsalzlösung und 150 ml Toluol zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde noch zweimal mit jeweils 250 ml Toluol gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt und dreimal mit 15 gew.-%iger Kochsalzlösung gewaschen, und das Lösungsmittel wurde durch Vakuumdestillation entfernt, was 17,78 g eines klaren Öls lieferte, das als > 99% (4R,6S)-6-(Hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-essigsäure-1,1-dimethylethylester bestimmt wurde.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von (5S)-6-Acetoxy-5-hydroxy-3-ketohexansäure-tert.-butylester
  • In einen gerührten 250-ml-Rundkolben wurden 2,32 g (0,0106 mol) (5S)-5,6-Dihydroxy-3-ketohexansäure-tert.-butylester, 40 ml Tetrahydrofuran, 0,98 ml (0,0106 mol) Essigsäurevinylester und 0,22 g der geträgerten Lipase Chirazyme L2TM gegeben. Nach 20 Minuten wurde die Lipase abgesiebt und die flüchtigen Bestandteile durch Vakuumdestillation entfernt, wodurch man 2,96 g eines rohen Öls erhielt, das durch NMR als (5S)-6-Acetoxy-5-hydroxy-3-ketohexansäure-tert.-butylester charakterisiert wurde.
  • Beispiel 3
  • Darstellung von (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäure-t-butylester
  • Pichia angusta NCYC R230 (gemäß den Bestimmungen des Budapester Vertrages am 18. Mai 1995 hinterlegt) wurde in einem Braun Biostat Q Multifermentersystem in dem folgenden Medium (pro Liter) kultiviert: Glukose 40 g; MgSO4, 1,2 g; K2SO4, 0,21 g; KH2PO4, 0,69 g; H3PO4 (konzentriert), 1 ml; Hefeextrakt (Oxoid), 2 g; FeSO4·7H2O, 0,05 g; Entschäumer (EEA 142 Foammaster), Spurenelementelösung, 1 ml (diese Lösung enthielt pro Liter CuSO4·5H2O, 0,02 g; MnSO4·4H2O, 0,1 g; ZnSO4·7H2O, 0,1 g; CaCO3 1,8 g).
  • 4 Fermenter wurden jeweils mit 250 ml Medium beschickt und durch Autoklavieren sterilisiert. Der pH-Wert wurde mit 7 molarer Ammoniumhydroxidlösung auf 4,5 eingestellt, die Temperatur wurde auf 28°C eingestellt, der Luftstrom wurde auf 300 ml/Minute eingestellt und die Rührgeschwindigkeit wurde auf 1200 U/min eingestellt. Die Fermenter wurden mit aus Agarplatten (2% Agar), die das gleiche Medium wie oben beschrieben enthielten, wobei jedoch die Glukosekonzentration 20 g/Liter betrug, entnommenen Zellen inokuliert. Nach 22 Stunden Wachstum in den Fermentern wurde die Bioreduktionsreaktion durch Zugabe von (5S)-3-Keto-5,6-dihydroxyhexansäure-t-butylester gestartet; zwei der Fermenter wurden mit jeweils 3,75 ml beschickt und die anderen beiden wurden mit jeweils 5 ml beschickt.
  • Die Umsetzung wurden weitere 78 Stunden lang fortgesetzt, bis zur 100%igen Umwandlung des Substrats. Während dieses Zeitraums wurde die Kultur mit einer Rate von 1–3 Gramm Glukose/Liter Kultur/Stunde mit einer 50%igen Glukoselösung gefüttert, um die Lebensfähigkeit der Zellen aufrechtzuerhalten und eine Quelle für Reduktionsleistung zur Verfügung zu stellen. Die Umsetzungen wurden durch Entfernen der Zellen durch Zentrifugieren beendet. Der gewonnene zellenfreie Überstand wurde bis zu einer Endkonzentration von 20% (w/v) mit Natriumchlorid versetzt, und die Mischung wurde dreimal mit gleichen Volumina Acetonitril extrahiert. Die vereinigten Acetonitrilextrakte wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum an einem Rotationsverdampfer abgezogen (Wasserbadtemperatur 45°C), wodurch man ein zähflüssiges hellgelbes Öl erhielt. Die Identität der Produkte aus den Umsetzungen wurde jeweils als (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäure-t-butylester bestimmt, und der Diastereomerenüberschuß der Proben ist jeweils in der Tabelle unten aufgeführt.
  • Figure 00130001
  • Beispiel 4
  • Herstellung von (3R,5S)-3,5,6-Trihydroxyhexansäure-t-butylester
  • Pichia angusta NCYC R320 (gemäß den Bestimmungen des Budapester Vertrags am 18. Mai 1995 hinterlegt) wurde in einem Braun Biostat Q Multifermentersystem in dem folgenden Medium (enthaltend pro Liter) kultiviert: Glukose, 20 g; Ammoniumsulfat, 10 g; Hefeextrakt (Oxoid), 2 g; MgSO4·7H2O, 1,2 g; KH2PO4, 0,69 g; K2SO4, 0,21 g; FeSO4·7H2O, 0,05 g; H3PO4 (konzentriert), 1 ml; EEA 142 "Foammaster" Entschäumer, 0,5 ml; Spurenelementlösung, 1 ml (diese Lösung enthielt pro Liter Ca(CH3CO2)2, 2,85 g; ZnSO4·7H2O, 0,1 g; MnSO4·H2O 0,075 g; CuSO4·5H2O, 0,02 g; Schwefelsäure (konzentriert), 1 ml).
  • Ein Fermenter wurde mit 250 ml Medium beschickt und durch Autoklavierung sterilisiert. Der pH-Wert wurde mit einer 2 molaren Natriumhydroxidlösung auf 5,0 eingestellt. Die Temperatur wurde auf 28°C eingestellt, der Luftstrom wurde auf 250 ml/Minute–1 eingestellt und die Rührgeschwindigkeit wurde auf 1200 U/min eingestellt. Der Fermenter wurde mit 2,5 ml einer Suspension von Zellen in sterilem vollentsalztem Wasser, hergestellt aus einer Agarplatte von Pichia angusta NCYC R320, inokuliert. Nach 17 Stunden Wachstum wurde die Bioreduktion durch die Zugabe von 6,36 g (5S)-3-Keto-5,6-dihydroxyhexansäure-t-butylester als wäßrige Lösung gestartet. Gleichzeitig wurde dem Fermenter Glukose mit einer Geschwindigkeit von 2 g Glukose l–1h–1 zugeführt.
  • Die Reaktion wurde weitere 78 Stunden lang fortgesetzt, wobei zu diesem Zeitpunkt eine 96%ige Umwandlung des Substrats erzielt worden war. Ausgangsmaterial und Produkt wurden durch HPLC (Hichrom S5 CN-250A-Säule, Temperatur 35°C, mobile Phase: wäßrige TFA (0,1% Acetonitril 95:5, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min–1, Injektionsvolumen 5 ml, Brechungsindexdetektor) nachgewiesen.
  • Die Umsetzung wurde durch Entfernen der Zellen durch 20 minütiges Zentrifugieren bei 4000 × g beendet. Der pH-Wert des gewonnenen zellfreien Überstands wurde mit 2 M NaOH auf 7,5 eingestellt. MgSO4·1,6H2O (15%ig(w/v), bezogen auf die wasserfreie Substanz) wurde in dem zellfreien Überstand gelöst, und die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde zweimal mit einem gleichen Volumen von 2-Pentanon extrahiert. Die Lösungsmittelphasen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum an einem Rotationsverdampfer bei 45°C abgezogen, wodurch man ein orangefarbenes zähflüssiges Öl erhielt. Dieses wurde nochmals in 50 ml trockenem destilliertem 2-Pentanon gelöst, und das Lösungsmittel wurde abermals durch Rotationsverdampfen entfernt, was 3,5,6-Trihydroxyhexansäure-t-butylester (5,08 g, 80% isolierte Ausbeute) lieferte. Der Diastereomerenüberschuß wurde wie folgt bestimmt: eine Probe von 3,5,6-Trihydroxyhexansäure-t-butylester (30 mg) wurde durch wenigstens 10 minütige Umsetzung bei Raumtemperatur in einem Überschuß von Trifluoressigsäureanhydrid derivatisiert, überschüssiges Anhydrid wurde in einem Strom von trockenem Stickstoff entfernt und das verbliebene Öl wurde mit Dichlormethan (1 ml) verdünnt. Die Probe wurde mit einer Chiralcel Dex CB-Säule (25 Meter) bei einer Temperatur von 140°C (isothermal) analysiert. Die Diastereomere eluierten bei 14,4 Minuten (3R,5S-Diastereomer) und 15,7 Minuten (3S,5S-Diastereomer). Der durch dieses Verfahren bestimmte Diastereomerenüberschuß der Probe betrug 99,7%.

Claims (17)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1)
    Figure 00160001
    Formel 1 bei dem man entweder a) eine Verbindung der Formel (2)
    Figure 00160002
    Formel 2 stereoselektiv zu einer Verbindung der Formel (3) reduziert
    Figure 00160003
    Formel 3 und e) die Verbindungen der Formel (3) in Gegenwart einer Verbindung der Formel R''-O-COR' und eines Lipase- oder Hydrolaseenzyms unter Bildung der Verbindung der Formel (1) verestert; oder f) eine Verbindung der Formel (2) in Gegenwart einer Verbindung der Formel R''-O-COR' und eines Lipase- oder Hydrolaseenzyms unter Bildung der Verbindung der Formel (4) verestert
    Figure 00170001
    Formel 4 und g) eine Verbindung der Formel (4) stereoselektiv zu einer Verbindung der Formel (1) reduziert, wobei X für eine gegebenenfalls substituierte Hydrocarbylverbindungsgruppe steht, R und R'' jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls substituierte Hydrocarbylgruppe stehen und R' für eine gegebenenfalls substituierte Hydrocarbylgruppe, vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, steht.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei X für eine Gruppe der Formel -CH2- steht.
  3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R'' für eine Vinyl- oder Isopropenylgruppe steht.
  4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R' für eine substituierte oder unsubstituierte C1-6-Alkylgruppe steht.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei R' für eine Methylgruppe steht.
  6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindungen der Formeln (2) bzw. (4) reduziert werden, indem man sie mit einem Organismus in Kontakt bringt, der die Eigenschaften eines Mikroorganismus ausgewählt aus Beauveria-, Pichia-, Candida-, Kluyveromyces- oder Torulasporagattungen oder eines daraus extrahierten Enzyms aufweist.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Verbindungen der Formeln (2) bzw. (4) reduziert werden, indem man sie mit einem Organismus ausgewählt aus der aus Pichia angusta, Pichia pastoris, Candida guillermondii, Saccharomyces carlsbergensis, Pichia trehalophila, Kluyveromyces drosopliarum und Torulospora hansenii bestehenden Gruppe oder einem daraus extrahierten Enzym in Kontakt bringt.
  8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, wobei man ganze Zellen verwendet.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6, 7 oder 8, wobei die Verbindungen der Formeln (2) bzw. (4) bei einem pH-Wert von 4 bis 5 reduziert werden.
  10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindungen der Formeln (2) bzw. (3) in Gegenwart eines Enzyms ausgewählt aus der aus Schweinepankreaslipase, Candida cylindracea-Lipase, Pseudomonas fluorescens-Lipase, Candida antarctica-Fraktion B und Lipase aus Humicola lanuginosa bestehenden Gruppe verestert wird.
  11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei der Verbindung der Formel R''-O-COR' um Vinylacetat handelt.
  12. Verbindungen der Formel (1):
    Figure 00180001
    Formel 1 wobei R' für CH3 steht, R für gegebenenfalls substituiertes Hydrocarbyl steht, X für -(CH2)n- steht und n für 1 bis 4 steht.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei R für t-Butyl steht und X für -CH2- steht.
  14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1)
    Figure 00190001
    Formel 1 bei dem man eine Verbindung der Formel (3)
    Figure 00190002
    Formel 3 in Gegenwart einer Verbindung der Formel R''-O-COR' und eines Lipase- oder Hydrolaseenzyms unter Bildung der Verbindung der Formel (1) verestert; wobei X für eine gegebenenfalls substituierte Hydrocarbylverbindungsgruppe steht, R und R'' jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls substituierte Hydrocarbylgruppe stehen und R' für eine gegebenenfalls substituierte Hydrocarbylgruppe, vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, steht.
  15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei R' für CH3 steht, R für t-Butyl steht und X für -CH2- steht.
  16. Verfahren nach Anspruch 14 oder Anspruch 15, wobei R'' für eine Vinyl- oder Isopropenylgruppe steht.
  17. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 16, wobei das Enzym aus der aus Schweinepankreaslipase, Candida cylindracea-Lipase, Pseudomonas fluorescens-Lipase, Candida antarctica-Fraktion B und Lipase aus Humicola lanuginosa bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
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