CN102373250B - 阿伐他汀钙侧链中间体的制备方法 - Google Patents
阿伐他汀钙侧链中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102373250B CN102373250B CN2011103489393A CN201110348939A CN102373250B CN 102373250 B CN102373250 B CN 102373250B CN 2011103489393 A CN2011103489393 A CN 2011103489393A CN 201110348939 A CN201110348939 A CN 201110348939A CN 102373250 B CN102373250 B CN 102373250B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- sherwood oil
- side chain
- mass ratio
- activated carbon
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种阿伐他汀钙侧链中间体的制备方法，其合成步骤为：A6中加入多形汉逊酵母，水，碱金属氢氧化物调节pH后反应处理得油状物；所得油状物中加入2，2-二甲氧基丙烷，甲基磺酸催化，得A8粗品；A8粗品经石油醚提取后，再用无水乙醇，石油醚，活性碳，加热回流提取，热过滤；所得滤液-5-5℃静置结晶，过滤得产物（4R，6R）-6-氰甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁脂。本发明阿伐他汀钙侧链中间体的制备方法，采用多形汉逊酵母作为还原剂，实现了室温反应，降低能耗，减小还原剂用量，节省成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿伐他汀钙侧链中间体的制备方法；属于有机合成领域。
背景技术
阿伐他汀侧链(ATS-8)，其化学名称为（4R，6R）-6-氰甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁脂。结构式为：
ATS-8是一种医药中间体，用于合成降低血脂的阿伐他汀类药物，此类药物适应症广、耐受性、安全性好，副作用少，因此得到广大医师和患者的普遍接受。据有关部门不完全统计，阿伐他汀已治愈了4800多万的血脂异常患者。
传统的合成步骤为：
（Ⅰ）氰化开环：手性环氧氯丙烷在50℃～55 ℃的乙醇水溶液中进行氰化开环得到(3R)-4-氯-3-羟基丁氰；
（Ⅱ）酯化： (3R)-4-氯-3-羟基丁氰在70℃～80 ℃的无水乙醇中硫酸催化进行酯化，得到(3R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯；
（Ⅲ）二次氰化：氰化钠加入到(3R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯中进行氰化，得到(3R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯（A5）；
（Ⅳ）酯缩合： 在-75℃下二异丙胺与正丁基锂反应生成大位阻强碱二异丙基氨基理（LDA），以LDA作为拔氢试剂， A5与乙酸叔丁酯进行缩合反应，反应液经后处理，用乙酸乙酯萃取得(5R)-6-氰基-5-羟基-3-酰基己酸叔丁酯（A6）；
（Ⅴ）硼氢化还原：A6与甲氧基二乙基硼烷、钾硼氢在甲醇、醋酸溶液中，控制反应温度在 -75℃下进行手性加氢还原得到(3R，5R)-6-氰基-3，5-二羟基己酸叔丁酯（A7）；
（Ⅵ）双羟基保护： A7与2，2-二甲氧基丙烷，以丙酮为溶剂，CH3SO3H为催化剂，进行双羟基保护反应，得到的粗品用石油醚：乙酸乙酯=60：1（体积比）的混合溶液重结晶，得白色的纯产品：（4R，6R）-6-氰甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁脂（A8）。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种(5R)-6-氰基-5-羟基-3-酰基己酸叔丁酯（A6）经酶催化反应后直接进行2，2-二甲氧基丙烷双羟基保护反应得到（4R，6R）-6-氰甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁脂（A8）的制备方法。
本发明所要解决的另一个技术问题是：提供一种阿伐他汀钙侧链中间体的制备方法，其合成步骤为：
1）反应釜中加入A6，多形汉逊酵母(H ansenula polym orpha，又称Pichia angusta)，水，控制温度20-25℃，用碱金属氢氧化物调节pH=6.8-7.2，维持20-25℃搅拌反应，反应20-30小时，反应结束，然后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，减压蒸馏除去乙酸乙酯，蒸馏结束，得油状物；
所述A6与多形汉逊酵母、水的质量比为1：0.035-0.055：6-8；
2)向步骤1)所得油状物中加入2，2-二甲氧基丙烷，甲基磺酸催化，室温反应20-40分钟，将反应混合物转移到饱和碳酸氢钠溶液中，饱和碳酸氢钠溶液用量为反应混合物总质量的1.5-2倍，搅拌0.5-1.5小时，内温保持-5-5℃，过滤得A8粗品；
所述A6与2，2-二甲氧基丙烷，甲基磺酸的质量为1：0.5-0.6：0.03-0.05；
3)将步骤2）所得A8粗品加入纯化釜中，石油醚，加热至45±2℃，搅拌20-40分钟，置静0.5-1.5小时，分出石油醚层，减压脱除石油醚，得蒸馏残余物；
所述A8粗品与石油醚质量比为1：9-11；
4) 将步骤3）蒸馏残余物加入纯化釜中，再加入无水乙醇，石油醚，活性碳，搅拌下加热回流10-30分钟，保持温度大于50℃过滤；过滤后的活性碳层，用温度为30-50℃，质量比为2-3：5-7 的无水乙醇与石油醚混合溶液淋洗；
所述蒸馏残余物与无水乙醇、石油醚、活性碳质量比为1：0.3-0.5：0.8-1.2：0.02-0.05；
5）将步骤4）所得滤液保持-5-5℃静置20-30小时，-5-5℃过滤得产物（4R，6R）-6-氰甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁脂。
所述碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠。
本发明的有益效果为：本发明阿伐他汀钙侧链中间体的制备方法，采用酶作为还原剂，实现了室温反应，降低能耗，减小还原剂用量，节省成本。
具体实施方式
实施例1
1）向反应釜中加入A6(80kg)，多形汉逊酵母（3Kg），水500kg控制温度20-25℃用氢氧化钠调pH=7.0，维持反应温度，反应25小时，加入乙酸乙酯萃取。饱和盐水洗涤，蒸干乙酸乙酯，得油状物
2）直接加入2，2-二甲氧基丙烷45kg，用甲基磺酸1800ml（2.7kg）催化，反应半小时，抽入200L 饱和碳酸氢钠溶液中，终止反应，搅拌1小时，内温保持0℃，用离心机甩干得A8粗品80kg；
3）将A8粗品加入1000L纯化釜中，加入石油醚800kg，加热至45℃，搅拌30分钟，静止1小时，分出油层，上层石油醚减压脱干净，放料称量60kg，含量90%；
4）将步骤3）所得产物加入500L精制釜中，再加入无水乙醇24kg，石油醚64kg，活性碳2kg，加热回流10分钟，压滤，压入地缸，活性碳层用2kg 无水乙醇和5kg石油醚加热淋洗；
5)压入地缸的A8滤液冷冻24小时，离心过滤，-5-5℃过滤得产物（4R，6R）-6-氰甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁脂40kg，含量99.3%，单个杂质最高含量小于0.2%。
实施例2
1）反应釜中加入A6（80kg），多形汉逊酵母(4.4kg)，水（6400kg），控制温度20-25℃，用氢氧化钾调节pH=6.8-7.2，维持20-25℃搅拌反应，反应30小时，反应结束，然后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，减压蒸馏除去乙酸乙酯，蒸馏结束，得油状物；
2)向步骤1)所得油状物中加入2，2-二甲氧基丙烷（48kg），甲基磺酸2700ml（4kg）催化，室温反应40分钟，将反应混合物转移到220L饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌1.5小时，内温保持-5-5℃，过滤得A8粗品85kg；
3)将步骤2）所得A8粗品加入纯化釜中，石油醚（935kg），加热至47℃，搅拌40分钟，置静1.5小时，分出石油醚层，减压脱除石油醚，得蒸馏残余物64kg；
4) 将步骤3）蒸馏残余物加入纯化釜中，再加入无水乙醇（31kg），石油醚（75kg），活性碳（2.5kg），搅拌下加热回流30分钟，保持温度大于50℃过滤；过滤后的活性碳层，用温度为30-50℃，无水乙醇（3kg）与石油醚（7kg）混合溶液淋洗；
5）将步骤4）所得滤液保持-5-5℃静置30小时，-5-5℃过滤得产物（4R，6R）-6-氰甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁脂52kg，含量99.6%，单个杂质最高含量小于0.2%。
Claims (2)
1.阿伐他汀钙侧链中间体的制备方法，其合成步骤为:
1)反应釜中加入A6，多形汉逊酵母，水，控制温度20-25℃，用碱金属氢氧化物调节pH=6.8-7.2，维持20-25℃搅拌反应，反应20-30小时，反应结束，然后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，减压蒸馏除去乙酸乙酯，蒸馏结束，得油状物；
所述A6为（R）-6-氰基-5-羟基-3-酰基乙酸叔丁酯；所述A6与多形汉逊酵母、水的质量比为1 :0. 035-0. 055 :6-8；
2)向步骤1)所得油状物中加入2，2-二甲氧基丙烷，甲基磺酸催化，室温反应20-40分钟，将反应混合物转移到饱和碳酸氢钠溶液中，饱和碳酸氢钠溶液用量为反应混合物总质量的1.5-2倍，搅拌0. 5-1. 5小时，内温保持-5-5℃，过滤得A8粗品；
所述A6与2，2-二甲氧基丙烷，甲基磺酸的质量比为1 :0. 5-0. 6：0. 03-0. 05；所述A8为(4R，6R)-6-氰甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯；
3)将步骤2)所得A8粗品加入纯化釜中，加入石油醚，加热至45士2℃，搅拌20-40分钟，静置0. 5-l .5小时，分出石油醚层，减压脱除石油醚，得蒸馏残余物；
所述A8粗品与石油醚质量比为1 :9-11；
4)将步骤3)蒸馏残余物加入纯化釜中，再加入无水乙醇，石油醚，活性碳，搅拌下加热回流10-30分钟，保持温度大于50℃过滤；过滤后的活性碳层，用温度为30-50℃，质量比为2-3:5-7的无水乙醇与石油醚混合溶液淋洗；
所述蒸馏残余物与无水乙醇、石油醚、活性碳质量比为1 :0. 3-0. 5 :0. 8-1. 2：0. 02-0. 05；
5)将步骤4)所得滤液保持-5-5℃静置20-30小时，-5-5℃过滤得产物(4R，6R)-6-氰甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述阿伐他汀钙侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011103489393A CN102373250B (zh) | 2011-11-08 | 2011-11-08 | 阿伐他汀钙侧链中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011103489393A CN102373250B (zh) | 2011-11-08 | 2011-11-08 | 阿伐他汀钙侧链中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102373250A CN102373250A (zh) | 2012-03-14 |
| CN102373250B true CN102373250B (zh) | 2012-08-22 |
Family
ID=45792478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011103489393A Expired - Fee Related CN102373250B (zh) | 2011-11-08 | 2011-11-08 | 阿伐他汀钙侧链中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102373250B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108732269B (zh) * | 2018-05-18 | 2021-04-16 | 合肥合源药业有限公司 | 一种同时检测他汀侧链及其异构体杂质的方法 |
| CN114262725A (zh) * | 2021-12-23 | 2022-04-01 | 江苏万年长药业有限公司 | 一种ats-7的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0011120D0 (en) * | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| JP3932926B2 (ja) * | 2002-02-15 | 2007-06-20 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性ヒドロキシケトエステルの製造法 |
| CN101805279A (zh) * | 2010-01-22 | 2010-08-18 | 绍兴民生医药有限公司 | 阿托伐他汀钙的制备方法 |
-
2011
- 2011-11-08 CN CN2011103489393A patent/CN102373250B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102373250A (zh) | 2012-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102516329A (zh) | 天麻素合成方法 | |
| CN102060860B (zh) | 一种马波沙星的制备方法 | |
| CN102373250B (zh) | 阿伐他汀钙侧链中间体的制备方法 | |
| CN102977161A (zh) | 一种化学合成天麻素的方法 | |
| CN102659594A (zh) | 一种利用秸秆类生物质制备乙酰丙酸乙酯的方法 | |
| CN101417954B (zh) | 一种光学纯的3-氨基丁醇的制备方法 | |
| CN102311394B (zh) | 一种5-乙基-5-苯基巴比妥酸的制备方法 | |
| CN103180325B (zh) | 制备β-蒿甲醚的方法 | |
| CN101130520B (zh) | 经非对映异构体盐的外消旋体拆分制备天然(-)-石杉碱甲和非天然(+)-石杉碱甲的新方法 | |
| CN102344401A (zh) | 一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法 | |
| CN104774171B (zh) | 3‑氨基‑3‑羟甲基氧化吲哚、3‑羟基‑3‑羟甲基氧化吲哚衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN108047032B (zh) | 由α-酮戊二酸到戊二酸合成的方法 | |
| CN103159776A (zh) | 一种天然活性产物炭球菌素及其类似物的全合成方法 | |
| CN105130794A (zh) | S-1-苯乙胺拆分制备s-4-甲氧基扁桃酸的方法 | |
| CN102603595B (zh) | (s)-奥拉西坦的制备方法 | |
| CN101250173B (zh) | 一种螺甲螨酯的制备方法 | |
| CN108948117A (zh) | 一种奥贝胆酸的合成方法 | |
| CN103183592B (zh) | 2-氯-1，1，1-三烷氧基乙烷的制备方法 | |
| CN108129525B (zh) | 一种依托泊苷中间体的制备方法 | |
| CN101830905B (zh) | 一种制备及半合成氢溴酸加兰他敏的方法 | |
| CN104230880A (zh) | 2-((4r, 6r)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的简便制备方法 | |
| CN102363598A (zh) | 高纯度加巴喷丁的制备方法 | |
| CN101774971B (zh) | 高纯度1-甲基吲唑-3-羧酸的生产方法 | |
| KR101383246B1 (ko) | 보글리보스의 제조방법 | |
| CN103012139A (zh) | 丁二酸二叔戊酯的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120822 Termination date: 20181108 |