KR101383246B1

KR101383246B1 - 보글리보스의 제조방법

Info

Publication number: KR101383246B1
Application number: KR1020130129111A
Authority: KR
Inventors: 구영삼; 김정태; 윤도배
Original assignee: (주) 에프엔지리서치
Priority date: 2013-10-29
Filing date: 2013-10-29
Publication date: 2014-04-10

Abstract

본 발명은 당뇨병 치료제로 이용되는 보글리보스(voglibose)의 신규 제조방법에 관한 것으로, 본 발명은 하기 화학식 2의 테트라벤질 보글리보스(TBV)에 하이드라진(hydrazine)을 수소 공여체로 사용하여 탈벤질화 반응시켜 하기 화학식 1의 보글리보스를 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]

[화학식 2]

상기 식에서, Bn은 벤질기이다.

Description

보글리보스의 제조방법{Novel method for prepararing voglibose}

본 발명은 당뇨병 치료제로 이용되는 보글리보스(voglibose)의 신규 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세히는 중간체인 테트라벤질 보글리보스(tetrabenzyl voglibose, TBV)를 탈벤질(debenzylation)하여 보글리보스를 제조하는 방법에 관한 것이다.

하기 화학식 1로 표시되는 보글리보스(화학명:(1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-dihydroxypropan-2-yl-amino)-1-(hydroxymethyl)cyclohexane-1,2,3,4-tetraol)는 알파-글루코시다제 저해제(α-glucosidase inhibitor)로서, 이당류를 단당류로 분해하는 이당류 분해효소의 활성을 억제하여 식후 혈당 상승을 억제하는 효능을 가지고 있다.

[화학식 1]

보글리보스는 1981년 일본 다케다 제약사(Takeda Pharmaceutical Company, Japan)에 의해 개발되었으며, 다케다사의 미국특허 제4,701,559호는 미생물을 이용하여 발리다마이신(validamycin)을 효소분해하여 발리엔아민(valienamine)을 얻은 다음 수화반응(hydration)시켜 발리올아민(valiolamine)을 제조하고, 발리올아민과 1,3-디하이드록시아세톤을 반응시켜 보글리보스를 제조하는 방법을 개시하고 있으나, 상기 방법은 원료물질은 발리엔아민의 수율이 낮고, 레진컬럼을 통해 정제하여야 하므로 최종 수율은 약 6% 내외로 매우 낮아 산업적 규모의 생산이 어려웠다.

개선된 방법으로 하기 화학식 2로 표시되는 테트라벤질 보글리보스(TBV)를 탈벤질화(debenzylation)하여 보글리보스를 제조하는 방법이 개발되었다.

[화학식 2]

하기 반응식 1과 같이 테트라벤질 보글리보스는 이노소스(inosose) 유도체(화학식 3)의 4개의 하이드록시기를 벤질기로 보호(protecting)한 다음, 환원성 아민화 반응을 통해 케톤기를 제거한 후(화학식 2), 탈벤질화(debenzylation)시켜 보글리보스(화학식 1)을 제조하게 된다.

[반응식 1]

미국특허 제4,898,986호 및 제5,004,838호는 하기 반응식 2와 같이 테트라벤질 보글리보스를 이용하여 라니 니켈(Raney Ni)을 이용하여, 3.5 ~ 4 기압의 고압 하에서 보글리보스를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 이 방법은 수율이 17% 정도로 낮으며, 고압반응기 등의 설비로 높은 제조비용이 요구되는 단점이 있다.

[반응식 2]

푸카세 등(Fukase, H et al., J. Org. Chem., 57: 3651∼3658, 1992)은 하기 반응식 3과 같이 테트라벤질 보글리보스를 팔라듐-블랙(Pd-black) 촉매, 포름산 중에서 탈벤질화시켜 보글리보스를 제조하는 방법을 개시하고 있으나, 반응산물을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피 방법으로 정제해야 하므로 번거롭고 대규모 생산이 어려운 단점이 있다.

[반응식 3]

대한민국 특허공개 제10-2006-118649호는 하기 반응식 4와 같이 테트라벤질 보글리보스를 염산 등의 산 첨가로 산부가염 형태로 만든 다음, 팔라듐 촉매하에서 수소 가스를 주입하여 탈벤질화 반응을 시킨 후, 다시 강염기를 투입하여 환원시켜 보글리보스를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나 상기 방법은 제조과정이 복잡하고 수소 가스를 이용하므로 생산과정에서 고도의 주의를 요하는 문제점이 있다.

[반응식 4]

본 발명은 비교적 간단한 공정에 의해 중간체인 테트라벤질 보글리보스로부터 탈벤질시켜 보글리보스를 고수율로 제조하는 신규한 방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.

본 발명은 하기 화학식 2의 테트라벤질 보글리보스(TBV)에 하이드라진(hydrazine)을 수소 공여체로 사용하여 탈벤질화 반응시켜 하기 화학식 1의 보글리보스를 제조하는 방법을 제공한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

상기 식에서, Bn은 벤질기이다.

본 발명의 상기 탈벤질화 반응은 팔라듐 계열 촉매 및 물 존재하에 반응시키는 것이 바람직하다. 상기 팔라듐 계열 촉매로는 Pd/C 촉매를 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명은 상기 반응물을 여과하여 팔라듐 계열 촉매를 제거하고, 농축하는 단계; 및 상기 농축물을 유기용매로 결정화하고, 분리 후 건조하는 단계를 더 포함하여 이루어질 수 있다.

본 발명에서 하이드라진는 테트라벤질 보글리보스에 대해 10 당량비(eq.) 이상 사용되는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 보글리보스 제조방법은 컬럼 레진 정제, 고압수소 반응 등이 요구되는 종래 방법과 달리 하이드라진을 이용하여 상온에서 반응되며, 별도의 레진컬럼 정제가 필요치 않는 등 비교적 생산 공정이 단순하면서도 고수율의 보글리보스를 제조할 수 있다.

본 발명은 하기 반응식 5에 보이는 바와 같이 하기 화학식 2의 테트라벤질 보글리보스(TBV)에 하이드라진(hydrazine)을 수소 공여체로 사용하여 탈벤질화(debenzylation) 반응시켜 하기 화학식 1의 보글리보스를 제조하는 방법을 제공한다.

[반응식 5]

상기 식에서, Bn은 벤질기이다.

본 발명에서 테트라벤질 보글리보스(TBV)는 보글리보스의 중간체로서 공지된 화합물이며, 현재 원료의약품으로서 당업계에서 생산, 판매되고 있다.

본 발명은 테트라벤질 보글리보스의 탈벤질화를 위한 수소(hydrogen) 공여체로서 하이드라진(hydrazine)을 이용하는 데 특징이 있다.

본 발명에 있어서 탈벤질화 반응은 팔라듐(Pd) 계열 촉매 또는 라니 니켈(Raney Ni) 촉매 하에 이루어지는 것이 바람직하다. 팔라듐 계열 촉매는 팔라듐/탄소(Pd/C), 팔라듐-블랙, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 옥사이드, 팔라듐 하이드록사이드, 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 팔라듐 아이오다이드 등이 이용될 수 있으며, 가장 바람직하게는 Pd/C 이 사용될 수 있다.

본 발명에 있어서 탈벤질화 반응은 상압, 65 ~ 75℃에서 이루어지므로 종래 기술처럼 3.5~4 기압으로 가압할 필요가 없으며, 비교적 낮은 온도에서 반응이 이루어진다.

테트라벤질 보글리보스는 메탄올, 에탄올과 같은 유기 용매에 잘 용해되나, 생성물은 보글리보스는 유기 용매에서 잘 용해되지 않고 석출되어, 팔라듐 촉매 이용시 생성물과 촉매의 분리가 어렵게 된다. 보글리보스는 물에는 잘 용해되므로 본 발명의 탈벤질화 반응은 물 존재하에서 이루어지는 것이 바랍직하다. 물은 별도로 첨가되는 것이 바람직하나, 시판되는 하이드라진 수용액이 물을 함유하고 있으므로 별도 별도 첨가없이 반응이 진행될 수도 있다.

본 발명에서 하이드라진은 테트라벤질 보글리보스에 비해 충분한 양으로 제공되는 것이 바람직하다. 하이드라진의 당량비는 테트라벤질 보글리보스에 대해 10 eq. 이상, 바람직하게는 20 eq. 이상인 것이 바람직하다.

상기 탈벤질화는 약 48 시간 정도 환류 반응시키나 필요에 따라서 반응시간은 적적히 조절될 수 있다. 탈벤질화 반응이 종결되면 생성되는 보글리보스는 물에 의해 용해되어 있는 상태로 존재하므로 실온 냉각 후 여과를 통해 팔라듐 촉매만을 간단하게 제거할 수 있다. 여과후 반응물을 진공농축하여 유기용매와 물을 휘발, 제거하면 시럽형태의 보글리보스 모액이 생성되고, 모액에 에탄올과 같은 유기용매를 투입하고, 약 60℃에서 약 1시간 정도 교반하며 보글리보스 결정이 석출된다. 그런다음 상온 또는 10℃ 정도로 냉각 후 여과한다. 상기 여과물을 약 80℃ 에서 24시간 정도 건조하면 고순도의 보글리보스 고체가 수득된다.(수율 약 75%)

이하, 실시예를 통하여 본 발명은 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명의 일 실시예로서 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 : 보글리보스의 제조

반응기에 TBV 20g(0.032mol)을 넣고, 메탄올 540㎖(27V) 및 물 60㎖(3V)을 투입하여 완전히 용해하였다.

상기 용액에 10% Pd/C 촉매 10g(50% wet상태)과 80% 하이드라진 용액 40.2g(0.637mol, 당량비 20 eq)을 투입한 다음 승온하여 48시간 동안 환류시켜 반응을 종결하였다. 그런 다음 실온으로 냉각 후 여과하여 Pd/C를 제거한 후 진공농축하였다.

상기 모액에 에탄올 250㎖(12.5V)을 투입하고 60℃로 승온하여 1시간 동안 교반 후, 10℃로 냉각하여 여과한 다음, 80℃에서 24시간 건조하여 표제화합물 6.35g을 수득하였다.(수율: 75%)

¹H-NMR(300MHz, D₂O δ): 1.45(dd, J=2.7, 15.0Hz, 1H), 2.01(dd, J=3.1, 15.0Hz, 1H), 2.81(m, 1H), 3.34(dt, J=2.7, 3.1, 4.0Hz, 1H), 3.37(d, J=9.0Hz, 1H), 3.45(s, 1/2H), 3.54(s, 1/2H), 3.58∼3.65(m, 5H), 3.76(t, J=9.2, 9.6Hz, 1H)

Claims

하기 화학식 2의 테트라벤질 보글리보스(TBV)에 하이드라진(hydrazine)을 수소 공여체로 사용하여 팔라듐 계열 촉매 또는 라니 니켈(Raney Ni) 및 물 존재하에서 탈벤질화 반응시켜 하기 화학식 1의 보글리보스를 제조하는 방법.
[화학식 1]

[화학식 2]

상기 식에서, Bn은 벤질기이다.
삭제
제1항에 있어서,
상기 팔라듐 계열 촉매는 팔라듐/탄소(Pd/C) 촉매인 것을 특징으로 하는 보글리보스 제조 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서,
상기 반응물을 여과하여 팔라듐 계열 촉매 또는 라니 니켈 촉매를 제거하고, 농축하는 단계; 및
상기 농축물을 유기용매로 결정화하고, 분리 후 건조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 보글리보스 제조 방법.
제1항에 있어서,
하이드라진은 테트라벤질 보글리보스에 대해 10 당량비(eq.) 이상인 것을 특징으로 하는, 보글리보스 제조 방법.
하기 화학식 2의 테트라벤질 보글리보스(TBV)를 유기용매로 용해한 후, 팔라듐(Pd) 촉매 또는 라니 니켈 촉매 및 물 존재 하에 하이드라진과 반응시켜 탈벤질화 반응시키는 단계;
상기 반응물을 여과하여 팔라듐 촉매를 제거하고, 진공농축하는 단계;
상기 농축물을 에탄올로 결정화하는 단계; 및
상기 결정물을 여과하고 건조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 보글리보스 제조 방법.
[화학식 1]

[화학식 2]

상기 식에서, Bn은 벤질기이다.