KR20060118649A

KR20060118649A - 보글리보스의 제조방법

Info

Publication number: KR20060118649A
Application number: KR1020050040748A
Authority: KR
Inventors: 이재헌; 김동준; 박은주; 유재호; 박가승; 장영길; 이관순
Original assignee: 한미약품 주식회사
Priority date: 2005-05-16
Filing date: 2005-05-16
Publication date: 2006-11-24
Also published as: KR100658906B1

Abstract

본 발명은 보글리보스(voglibose)의 신규한 제조방법에 관한 것으로, 1) 이노소스(inosose) 유도체를 출발물질로 하여 환원성 아민화(reductive amination) 반응을 통해 퍼벤질 보글리보스를 제조하는 단계; 2) 상기 퍼벤질 보글리보스에 산을 가하여 퍼벤질 보글리보스 산부가염을 제조하는 단계; 3) 상기 퍼벤질 보글리보스 산부가염의 벤질기를 탈보호시켜 보글리보스 산부가염을 제조하는 단계; 및 4) 상기 보글리보스 산부가염을 강염기와 반응시켜 유리화시키는 단계를 포함하는 본 발명의 제조방법에 의하면, 당뇨병 치료제인 하기 화학식 1의 보글리보스를 간단한 공정에 의해 고수율 및 고순도로 대량 생산할 수 있다.

Description

보글리보스의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF VOGLIBOSE}

본 발명은 이노소스(inosose) 유도체를 출발물질로 사용하여 1) 환원성 아민화 반응; 2) 산부가 반응; 3) 탈보호 반응; 및 4) 유리화 반응으로 이루어진 공정에 의해 하기 화학식 1의 보글리보스를 고수율 및 고순도로 합성할 수 있는 신규한 방법에 관한 것이다.

<화학식 1>

보글리보스는 알파-글루코시다아제 저해제(α-glucosidase inhibitor) 계열의 당뇨병 치료제로서, 소장 점막에서 소화효소 분비를 억제하여 이당류가 단당류로 분해되는 것을 차단함으로써 식후 혈당 상승을 억제하는 효능을 갖는다. 특히, 보글리보스는 효소 억제작용이 우수하고 이당류 분해효소에 대해 상대적으로 높은 친화력을 갖고 있어 투여량을 획기적으로 낮출 수 있고 소화기계 부작용도 적어 당뇨병 치료에 매우 유용한 약물이다.

보글리보스는 다양한 경로를 통해 합성될 수 있다. 대표적인 합성방법으로 미국특허 제 4,701,559호는 하기 반응식 1에 도시한 바와 같이, 보글리보스와 유사한 구조를 갖는 발리엔아민(1)을 출발물질로 사용하여 5단계의 반응을 거쳐 제조하는 방법을 개시하고 있다.

상기 방법은 발리엔아민(1)의 아민기를 N-아실화시켜 N-카바모일 발리엔아민(2)을 제조하고, 이의 이중결합을 할로겐화시켜 제조한 환상의(cyclic) 할로-카바메이트 유도체(3)를 다시 탈할로겐화시켜 환상의 카바메이트 유도체(4)를 제조한 다음 발리올아민(5)을 제조하고, 발리올아민(5)로부터 다이하이드록시아세톤과의 환원성 아민화 반응을 통해 최종적으로 화학식 1의 보글리보스를 제조하는 방법이다.

이 방법은 화학적으로 반응에 큰 어려움은 없지만, 반응 후처리시 중간산물 및 최종산물을 분리 수득하는 과정에 있어서 수지(resin) 컬럼을 이용해야 하기 때문에 대량생산에 적합하지 않고, 총수율도 6％ 내외로 매우 낮아 비경제적이다. 특히, 상기 방법에서 출발물질로 사용하는 발리엔아민은 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus) 등과 같은 미생물의 발효를 통해 얻거나, 발리다마이신(validamycin)을 미생물로 분해시켜 얻을 수 있는데, 상기 두 방법 모두 수율이 매우 낮고, 정제하는 방법이 까다로워서 발리엔아민을 산업적 규모의 양으로 확보하기가 어렵다는 문제점이 있다.

또 다른 방법으로 미국특허 제 4,898,986호 및 제 5,004,838호는 하기 반응식 2에 도시한 바와 같이, 다이알킬티오 이노소스(inosose)(6)를 출발물질로 사용하여 4단계의 반응을 거쳐 제조하는 방법을 개시하고 있다.

상기 식에서 X는 -SQ로서, Q는 저급 알킬 또는 저급 알킬렌을 의미한다.

이 방법은 다이알킬티오 이노소스 유도체(6)를 환원성 아민화 반응 후, 다이알킬티오기를 라니 니켈(Raney Ni)을 사용하여 제거하는 반응을 순차적으로 수행하여 퍼벤질 보글리보스(7)를 제조한 후, 퍼벤질기를 3.4 내지 4기압 하에서 라니 니켈을 사용하여 제거하여 보글리보스를 제조한다.

그러나, 상기 방법은 다이알킬티오기를 제거하기 위하여 고가의 라니 니켈을 무게비로 3배나 사용해야 하고, 벤질기는 3.5 내지 4 기압의 고압하에서 반응을 진행해야만 제거되기 때문에 별도의 고압반응기를 구비해야 하는 문제점이 있으며, 특히 총수율이 17％ 내외에 불과해서 경제성이 낮은 단점이 있다.

한편, 이와 유사한 방법으로 푸카세 등(Fukase, H et al., J. Org. Chem., 57: 3651∼3658, 1992)은 하기 반응식 3에 도시한 바와 같이, 이노소스 유도체(8)를 이용하여 환원성 아민화 반응과 탈보호 반응을 거쳐 보글리보스를 제조하는 방법을 개시하고 있다.

이 방법은 다이알킬티오가 없는 이노소스(8)로부터 환원성 아민화 반응을 통해 퍼벤질 보글리보스(7)를 제조하고, 테트라(tetra) 벤질기를 팔라듐-블랙(Pd-black)을 촉매로 하여 포름산 중에서 제거하여 보글리보스를 제조한다.

상기 방법은 다이알킬티오-이노소스(6)를 출발물질로 사용하는 방법에 비하여 반응이 용이하고 수율도 높다는 장점은 있으나, 환원성 아민화 반응 후 반응산물을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피 방법으로 분리·정제해야 하는 번거로움이 있다. 또한, 촉매로 사용하는 고가의 팔라듐-블랙은 인화성이 높아서 산업적인 규모로 취급하기에 매우 위험하고 무게비로 100％ 이상 첨가해야 하기 때문에 생산단가가 증가한다는 문제점이 있다. 더욱이, 탈보호 반응 후 보글리보스가 포름산염 형태로 수득되기 때문에 포름산을 제거하고 순수한 염기(base) 상태의 보글리보스를 수득하기 위해서는 출발물질인 이노소스(8)에 대하여 8배 이상의 도웩스(Dowex) 양이온 수지를 이용한 컬럼 크로마토그래피를 수행해야 하고, 이어서 13배 이상의 앰버라이트(Amberlite) 수지 중에서 컬럼을 분리해야 하기 때문에 대량생산에 적합하지 않다.

이에, 본 발명자들은 종래의 보글리보스 제조방법상의 문제점을 해결하고자 예의 연구 노력한 결과, 퍼벤질 보글리보스를 산부가염 상태로 제조한 다음 가수소반응을 진행하면 탈벤질화가 효과적으로 진행되고, 수득한 보글리보스 산부가염의 산을 강염기를 사용하여 용이하게 유리시킴으로써 고순도의 보글리보스를 고수율로 제조할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 대량생산이 가능하도록 고순도의 보글리보스를 보다 간단한 공정에 의해 고수율로 제조할 수 있는 개선된 방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은

1) 화학식 5의 이노소스 유도체와 화학식 6의 2-아미노-1,3-프로판다이올과의 환원성 아민화(reductive amination) 반응에 의해 화학식 4의 퍼벤질 보글리보스를 제조하는 단계;

2) 상기 퍼벤질 보글리보스에 산을 부가하여 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 산부가염을 제조하는 단계;

3) 상기 퍼벤질 보글리보스 산부가염의 벤질기를 탈보호시켜 화학식 2의 보글리보스 산부가염을 제조하는 단계; 및

4) 상기 보글리보스 산부가염을 강염기를 사용하여 유리화시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 보글리보스의 제조방법:

<화학식 1>

상기 식들에서, Bn은 벤질기이고, HX는 산을 의미한다.

본 발명에 따른 제조방법을 개략적으로 설명하면 하기 반응식 4에 도시한 바와 같다:

상기 식에서, Bn은 벤질기이고, HX는 산을 의미한다.

본 발명에서 출발물질로 사용되는 화학식 5의 이노소스 유도체는 공지된 문헌(Ikegami, S et al., Organic Letters 2(4): 457∼460, 2000)에 따라 용이하게 제조할 수 있다.

본 발명의 방법을 상기 각 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

단계 1) 환원성 아민화 반응

딘-스탁(Dean-stark) 장치하에서 화학식 5의 이노소스 유도체와 화학식 6의 2-아미노-1,3-프로판다이올과의 축합반응을 진행하여 쉬프 염기(Schiff base)를 제조한 후 동일 반응기에 환원제를 가하여 쉬프 염기를 환원시킴으로써 화학식 4의 퍼벤질 보글리보스를 제조한다.

축합반응에 사용하는 화학식 6의 2-아미노-1,3-프로판다이올은 화학식 5의 이노소스 유도체에 대하여 1 내지 5 당량을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1.5 내지 3 당량을 사용한다.

축합반응에 사용하는 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세토나이트릴, 다이메틸설폭사이드, N,N-다이메틸폼아마이드, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이 중 메탄올-벤젠 혼합액 또는 메탄올-톨루엔 혼합액을 용매로 하고 딘-스탁 장치를 사용하여 반응 중 생성된 물을 공비증류(azeotropic distillation)로 제거하면서 축합반응을 진행하는 것이 가장 바람직하다. 물을 제거하면서 반응시키는 경우 반응종결이 잘되고 부생성물이 적게 생성되는 장점이 있다. 이때, 축합반응은 환류온도로 진행하는 경우 1 내지 3시간이면 종결된다.

한편, 생성된 쉬프 염기는 환원제를 이용하여 환원시킬 수 있으며, 이러한 환원제로 소듐보로하이드라이드, 칼륨보로하이드라이드, 리튬보로하이드라이드, 소듐메톡시보로하이드라이드, 소듐사이아노보로하이드라이드, 리튬알루미늄하이드라이드, 다이메틸아민보란 등이 사용될 수 있고, 이 중 소듐사이아노보로하이드라이드를 사용하는 것이 바람직하다.

환원제는 화학식 5의 이노소스 유도체에 대하여 1 내지 15 당량을 사용할 수 있으며, 2 내지 6 당량을 사용하는 것이 바람직하다.

환원반응에 사용하는 용매로는 메탄올, 에탄올, N,N-다이메틸폼아마이드, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있으며, 이 중 메탄올을 사용하는 것이 바람직하다.

환원반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 10 내지 30℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 수행한다.

단계 2) 산부가 반응

상기 단계 1)의 환원성 아민화 반응 후 후처리를 통해 얻어진 화학식 4의 퍼벤질 보글리보스를 용매에 용해시키고 산을 가하면 퍼벤질 보글리보스는 화학식 3의 산부가염 상태로 용액 중에서 고체로 석출된다. 생성된 고체를 여과한 후, 고체로 얻어진 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 산부가염과 여액을 박막 크로마토그래피(TLC)를 이용하여 동시에 분석해 보면 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 산부가염이 단일 스폿(spot)으로 검출되므로, 반응 불순물은 여액을 통하여 효과적으로 제거되고 퍼벤질 보글리보스 산부가염이 매우 순수한 상태로 얻어짐을 알 수 있다.

이러한 산부가 방법은 환원성 아민화 반응 후 반응산물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리·정제하던 종래의 비효율적인 방법과 비교할 때 반응의 단순성이나 분리의 효율성 및 목적산물의 순도 등에서 진일보된 탁월한 방법임을 알 수 있다.

산부가 반응을 위한 산으로는 유기산 또는 무기산을 모두 사용할 수 있으며, 대표적인 유기산 및 무기산으로는 초산, 폼산, 트라이플루오로아세트산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 캠포설폰산, 아디프산, 말레산, 푸마르산, 인산, 염산, 브롬화수소산, 요오드산, 황산 등을 사용할 수 있고, 이 중 염산을 사용하는 것이 바람직하다.

산은 화학식 5의 이노소스 유도체에 대하여 1 내지 2 당량, 바람직하게는 1.05 내지 1.5 당량을 사용한다.

반응용매로는 아세토나이트릴, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸아이소부틸케톤, 에틸아세테이트, 다이에틸에테르, 메틸렌클로라이드, 클로로폼, 벤젠 또는 톨루엔을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 이 중 다이에틸에테르-테트라하이드로퓨란 혼합액을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따라 환원성 아민화 반응 후 산부가 반응을 수행하면 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 산부가염을 75 내지 80％의 수율로 수득할 수 있다.

단계 3) 탈보호 반응

단계 3)은 단계 2)에서 얻은 퍼벤질 보글리보스 산부가염의 벤질기를 탈보호시켜 화학식 2의 보글리보스 산부가염을 제조하는 단계로, 상기 탈보호 반응은 상압의 수소 존재하에서 Pd 촉매 및 산을 이용하여 이루어진다.

화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 산부가염은 4개의 하이드록시기가 벤질기로 보호된 테트라(tetra) 벤질 화합물로서 Pd 계열의 촉매, 예를 들면 팔라듐/탄소, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 브로마이드, 팔라듐 아이오다이드, 팔라듐 옥사이드, 팔라듐 하이드록사이드 등을 촉매로 하여 가수소 분해반응을 진행시켜 벤질기를 제거한다. 일반적으로 4개의 벤질기를 한번에 모두 제거하는 것은 용이하지 않지만, 본 발명에 따른 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 산부가염은 상압의 수소하에서도 Pd 계열의 촉매와 산을 혼합한 후 반응시키면 탈보호 반응이 매우 효과적으로 진행된다.

Pd 계열의 촉매로는 팔라듐/탄소, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 브로마이드, 팔라듐 아이오다이드, 팔라듐 옥사이드, 팔라듐 하이드록사이드 등을 사용할 수 있으며, 이 중 팔라듐/탄소, 특히 데구싸(Degussa) 타입의 팔라듐/탄소를 사용하는 것이 가장 바람직하다.

Pd 계열의 촉매는 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 산부가염에 대하여 5 내지 50 중량％를 사용할 수 있으며, 10 내지 20 중량％를 사용하는 것이 바람직하다.

상기와 같은 본 발명의 방법은 Pd 계열의 촉매를 기존에 비하여 저감된 양으로 사용하더라도 탈보호 반응을 효과적으로 진행할 수 있기 때문에 Pd 계열의 촉매 가격이 매우 고가인 점을 고려할 때 경제적으로 유리한 방법이라 할 수 있다.

탈보호 반응을 위한 산으로 유기산 또는 무기산을 모두 사용할 수 있으며, 대표적인 유기산 및 무기산으로는 트라이플루오로아세트산, 트라이플루오로메탄설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산 등을 예시할 수 있고, 이 중 염산을 사용하는 것이 바람직하다.

이때, 산의 농도에 따라 탈보호 반응의 종결시간이나 부산물의 생성에 큰 차이가 나는데, 반응용액 중 함유된 산의 농도가 낮을 경우에는 반응이 매우 느리게 진행되며 그에 따라 부산물의 생성이 증가하여 반응수율이 감소하므로 적정 농도내에서 탈보호 반응을 진행하는 것이 매우 중요하다. 예를 들면, 반응용매 중에 산의 농도가 0.015 M인 상태에서 탈보호 반응을 진행하면 3일 정도가 경과해야 반응이 거의 종결되지만, 0.03 M인 경우에는 24시간 정도, 0.12 M인 경우에는 4 내지 5시간이면 반응이 종결된다. 특히, 산의 농도가 0.015 M과 같이 낮은 경우에는 반응이 매우 서서히 진행될 뿐만 아니라 부산물이 다량 생성되어 적정 농도에 비해 절반 정도의 저감된 수율로 탈보호 산물을 얻게 된다.

따라서, 반응용매를 기준으로 산이 0.03 내지 0.5 M의 농도로 함유된 상태에서 탈보호 반응을 진행하는 것이 바람직하며, 이 중 0.05 내지 0.15 M의 농도가 더욱 바람직하다.

반응용매로는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 에틸렌글라이콜, 1,2-프로판다이올 등과 같은 알콜류를 사용하는 것이 바람직하며, 이중 에탄올이 더욱 바람직하다. 상기 반응용매는 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 산부가염 1.0 g에 대하여 3 내지 50 ㎖의 양으로 사용할 수 있으며, 10 내지 30 ㎖가 바람직하다.

탈보호 반응은 10 내지 50℃, 바람직하게는 20 내지 30℃의 온도에서 2 내지 24시간 동안 수행된다.

반응이 종결되면 탈보호된 화학식 2의 보글리보스 산부가염은 용매의 종류나 양에 따라 반응용액 중에 용해된 상태로 존재하거나 고체로 석출된다. 고체로 석출되는 경우, 반응액을 여과하여 얻어진 고체를 물 또는 물-알콜 혼합액을 사용하여 추출한 다음 다시 여과하여 Pd 계열의 촉매로부터 분리함으로써 불순물이 제거 된 순수한 상태로 화학식 2의 보글리보스 산부가염을 수득할 수 있다. 또한, 반응용액 중에 용해된 상태로 존재하는 경우에는, 별도의 분리과정 없이 바로 다음 단계의 유리화 반응을 진행할 수 있다.

단계 4) 유리화 반응(중화 반응)

본 발명의 최종 목적물인 화학식 1의 보글리보스를 얻기 위해서는 화학식 2의 보글리보스 산부가염을 중화시켜 산이 유리된 염기(base) 상태로 만들어 주어야 하는데, 이를 위해 화학식 2의 보글리보스 산부가염을 강염기와 반응시킨다.

상기 유리화 반응은 유기용매 중에서 강염기로서 무기염기보다는 유기염기를 사용하여 실시하는 것이 바람직하다. 보글리보스는 수산기가 많아서 물에 대한 용해도가 매우 우수하기 때문에 물 중에서 중화하면 순수한 상태로 보글리보스를 분리하기가 용이하지 않고, 유기용매 중에서 무기염기를 사용하면 중화되면서 생성된 염과 보글리보스를 분리하기가 용이하지 않다. 그러나, 보글리보스 산부가염을 유기용매에 용해시키고 유기염기를 가하게 되면 새로 형성된 유기염기의 산 중화염은 유기용매 중에 용해되는 반면, 유리된 화학식 1의 보글리보스는 유기용매에 대한 용해도가 낮아 유기용매 중에서 고체로 석출되므로 보글리보스만을 쉽게 분리할 수 있다.

이러한 유기염기로는 사이클릭아민, 일급아민, 이급아민 또는 삼급아민을 사용할 수 있으며, 예를 들면 사이클로헥실아민, 다이사이클로헥실아민, 다이아이소프로필아민, 다이아이소프로필에틸아민, 1,5-다이아자바이사이클로[4,3,0]논-5-엔 (DBN), 1,4-다이아자바이사이클로[2,2,2]옥탄(Dabco), 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]운데쓰-7-엔(DBU) 등이 사용될 수 있고, 이 중 다이아이소프로필에틸아민이 더욱 바람직하다.

유기염기는 화학식 2의 보글리보스 산부가염에 대하여 1 내지 3 당량, 바람직하게는 1.5 내지 2 당량 사용한다.

반응용매로는 아세토나이트릴, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올 등을 사용할 수 있으며, 이 중 에탄올이 바람직하다.

상기 유리화 반응의 일례로, 화학식 2의 보글리보스 산부가염을 에탄올에 현탁시키고 다이아이소프로필에틸아민을 가하면 산부가염이 점차 용해되면서 전체가 맑은 용액상태가 된다. 이 상태에서 조금 더 교반하면 산이 제거된 화학식 1의 보글리보스가 용액 중에서 고체로 유리된다.

이로부터 수득된 화학식 1의 보글리보스를 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하면 면적％가 99.9％ 이상으로 나타나, 본 발명의 방법에 따라 제조된 보글리보스가 매우 탁월한 순도를 갖는 것으로 확인된다. 상기한 중화반응 조건을 사용하면 70 내지 80％의 수율로 화학식 1의 보글리보스를 수득할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 방법은 양이온 수지를 과량 사용하여 분리·정제하던 종래의 방법과 비교해 볼 때 고순도의 보글리보스를 산업적 규모로 대량생산할 수 있는 매우 유용한 방법임을 알 수 있다.

이와 같이, 화학식 5의 이노소스 유도체를 출발물질로 하여 화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 산부가염을 제조하고, 이의 벤질기를 제거하여 화학식 2의 보글리보 스 산부가염을 제조한 후 이를 강염기와 반응시켜 화학식 1의 보글리보스를 제조하는 본 발명의 방법에 의하면, 기존의 방법에 비하여 테트라벤질기를 상압의 수소하에서 훨씬 용이하고 완벽하게 제거할 수 있으며, 특히 보글리보스의 산부가염을 강염기와 반응시킴으로써 보다 간단한 공정으로 고순도의 보글리보스를 고수율로 제조할 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

제조예 1: 2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-글루코노-1,5-락톤의 제조

2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-글루코노-1,5-락톨 20 g을 다이메틸설폭사이드 150 ㎖와 무수 초산 35 ㎖의 혼합액에 가하고 상온에서 7시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 물 100 ㎖를 가하고 1시간 동안 교반한 후 다이에틸에테르 80 ㎖를 가하여 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸아세테이트 60 ㎖로 추출하고 상기에서 분리한 유기층과 혼합하였다. 유기층에 포화 중조 50 ㎖를 가하고 1시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 염수로 다시 한번 세척한 후 유기층을 분리하고 무수 황산마그네슘 으로 건조시켰다. 여과하고 얻은 여액을 감압하에서 증류하여 미황색의 오일상으로 표제 화합물 20.0 g(수율: 100％)을 수득하였다.

R_f=0.6(n-헥산/에틸아세테이트, 2:1 v/v)

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃ δ): 3.69∼3.73(m, 2H), 4.13(d, J=6.5Hz, 1H), 4.47∼4.74(m, 8H), 5.0(d, J=11.4Hz, 1H), 7.19∼7.38(m, 20H)

제조예 2: 2,3,4,6-테트라-O-벤질-5,5-다이메틸스파이로[1,5]-언하이드로-D-글루시톨-1,2-[1,3]다이옥산의 제조

상기 제조예 1에서 제조된 2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-글루코노-1,5-락톤 20 g을 톨루엔 100 ㎖에 가하고 네오펜틸글라이콜 5.6 g을 서서히 적가한 후 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 메톡시트라이메틸실란 25.5 ㎖를 서서히 적가하고 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트 0.7 ㎖를 가한 후 40 내지 45℃를 유지하면서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 얼음물을 가하여 냉각시키고, 트라이에틸아민을 적가하면서 pH를 7로 맞추었다. 톨루엔을 감압하에서 증류하여 제거하고, 잔사에 메틸렌클로라이드 100 ㎖를 가하여 용해시키고 물 120 ㎖로 세척한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과하고 얻은 여액을 감압하 에서 증류하고, 석출된 고체에 메탄올 150 ㎖-물 50 ㎖를 가하여 결정을 여과한 후 훈풍 건조하여 백색의 고체로 표제화합물 19.1 g(수율: 83％)을 수득하였다.

R_f=0.5(n-헥산/에틸아세테이트, 3:1 v/v)

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃ δ): 0.76(s, 3H), 3.38(dd, J=2.4, 10.2Hz, 1H), 3.40(dd, J=2.4, 10.2Hz, 1H), 3.53∼3.76(m, 6H), 3.87(t, J=9.2Hz, 1H), 4.06(d, J=10.7Hz, 1H), 4.51(d, J=11.0Hz, 1H), 4.55(d, J=12.2Hz, 1H), 4.63(d, J=12.2Hz, 1H), 4.74(d, J=11.0Hz, 1H), 4.76(d, J=11.3Hz, 1H), 4.83(d, J=11.0Hz, 1H), 4.95(d, J=11.0Hz, 1H), 5.02(d, J=11.3Hz, 1H), 7.14∼7.40(m, 20H)

제조예 3: 이노소스 유도체의 제조

<3-1> 메틸 부가반응

톨루엔에 용해된 2 M 트라이메틸알루미늄 용액 417 ㎖를 반응용기에 가하고 60℃로 가열한 후, 상기 제조예 2에서 제조된 2,3,4,6-테트라-O-벤질-5,5-다이메틸스파이로[1,5]-언하이드로-D-글루시톨-1,2-[1,3]다이옥산 100 g을 톨루엔 200 ㎖에 용해시킨 용액을 서서히 적가하였다. 적가 후 반응액을 90℃ 내외로 가열하고 2시 간 동안 교반하였다. 반응종결 후 톨루엔 600 ㎖를 가하고 온도를 5 내지 10℃로 낮추고 물 600 ㎖를 서서히 적가한 후 1시간 동안 교반하였다. 유기층은 분리하고 수층은 300 ㎖의 다이에틸에테르로 2회 추출한 후 상기 유기층과 혼합하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 얻은 여액을 감압하에서 증류하여 미황색의 오일상 잔사를 수득하였다.

<3-2> 산화반응

상기 메틸 부가반응에서 수득한 미황색의 오일상 잔사에 다이케틸설폭사이드 1.2 ℓ와 무수 초산 300 ㎖를 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 빙욕 중에서 물 1 ℓ를 가하고 다이에틸에테르 2 ℓ를 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 포화 중조 1 ℓ로 3회, 포화 염수 1 ℓ로 1회 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과한 다음 여액을 감압하에서 증류하여 황색의 오일상 잔사를 수득하였다.

<3-3> 고리화(cyclization) 반응

상기 산화반응에서 수득한 잔사에 테트라하이드로퓨란 1 ℓ와 물 150 ㎖를 가하고 교반한 후 염화아연 22.4 g을 가하고 3시간 동안 환류시켰다. 환류 후 온도를 상온으로 낮추고 물 1 ℓ를 서서히 적가하였다. 다이에틸에테르 1 ℓ를 가하여 유기층을 분리하고 포화 중조 1 ℓ로 2회, 포화 염수 1 ℓ로 1회 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압하에서 용매를 증류하여 제거하였 다. 잔사를 클로로폼 150 ㎖에 용해시키고 n-헥산 200 ㎖를 서서히 가하면서 결정화시켰다. 생성된 고체를 여과하고 훈풍 건조하여 미백색 고체로 표제 화합물(화학식 5의 이노소스 유도체) 44.2 g(수율: 50％)을 수득하였다.

R_f=0.35(n-헥산/에틸아세테이트, 2:1 v/v)

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃ δ): 2.45(dd, J=3.0, 15.0Hz, 2H), 2.85(s, 1H), 3.17(d, J=9.0Hz, 1H), 3.55(d, J=9.0Hz, 1H), 4.06(d, J=9.0Hz, 2H), 4.15(d, J=9.0Hz, 1H), 4.44(d, J=10.0Hz, 2H), 4.55(d, J=12.0Hz, 1H), 4.77(d, J=12.0Hz, 2H), 4.95∼5.03(m, 3H), 7.08∼7.42(m, 20H)

실시예 1: (1S)-(1(OH),2,4,5/1,3)-2,3,4-트라이-O-벤질-5-[[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]아미노]-1-C-[(벤질옥시)-메틸]-1,2,3,4-사이클로헥산테트롤 염산염의 제조

<단계 1> 화학식 4 화합물의 제조

상기 제조예 3에서 제조된 이노소스 유도체 20 g을 메탄올-톨루엔(1:1 v/v) 혼합액 400 ㎖에 가하고 세리놀 7.5 g을 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 환류하면서 1시간 동안 교반시키고, 축합반응 중 생성된 반응수를 딘-스탁(Dean-stark) 장치를 이용하여 제거하면서 반응시켰다. 반응 후 감압하에서 메탄올-톨루엔 혼합액을 제거하고, 잔사에 에틸아세테이트 400 ㎖와 물 200 ㎖를 가하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음 여액을 감압하에서 증류하여 미황색의 오일상 잔사를 수득하였다. 이 잔사에 메탄올 1 ℓ를 가하고 실온에서 소듐보로하이드라이드 13.6 g을 1시간 간격으로 1/3분량씩 나누어 가하면서 밤새 교반하였다. 반응이 종결된 후 메탄올을 감압하에서 증류하여 제거하고 수득한 잔사에 에틸아세테이트 400 ㎖와 물 200 ㎖를 가하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음 여액을 감압하에서 증류하여 미황색의 오일상 잔사를 수득하였다.

<단계 2> 화학식 3 화합물의 제조(산부가 반응)

잔사에 다이에틸에테르-테트라하이드로퓨란(1:1 v/v) 200 ㎖를 가하고 c-HCl 3.3 ㎖를 가한 후 실온에서 5시간 동안 교반하여 이로부터 석출된 결정을 여과하였다. 여과된 결정을 에테르-테트라하이드로퓨란 (1:1 v/v) 40 ㎖로 세척하고 훈풍 건조하여 백색 고체로 표제 화합물(화학식 3의 퍼벤질 보글리보스 염산염) 17.9 g(수율: 79％)을 수득하였다.

R_f=0.2(메틸렌 클로라이드/메탄올, 20:1 v/v)

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃ δ): 1.91(d, J=15.0Hz, 1H), 2.30(d, J=15.5Hz, 1H), 3.53(d, J=9.0Hz, 1H), 3.53∼3.75(m, 8H), 4.30∼4.39(m, 2H), 4.52(d, J=10.6Hz, 1H), 4.71∼4.97(m, 7H), 5.48(brd s, 2H), 7.20∼7.39(m, 20H), 8.49(brd s, 1H)

실시예 2: (1S)-(1(OH),2,4,5/1,3)-5-[[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]아미노]-1-C-[하이드록시메틸]-1,2,3,4-사이클로헥산테트롤 염산염의 제조

상기 실시예 1에서 제조된 (1S)-(1(OH),2,4,5/1,3)-2,3,4-트라이-O-벤질-5-[[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]아미노]-1-C-[(벤질옥시)-메틸]-1,2,3,4-사이클로헥산테트롤 염산염 10 g을 에탄올 100 ㎖에 용해시키고 10％-Pd/C(degussa) 1 g과 c-HCl 1 ㎖를 가한 후 상압의 수소 기류하에서 실온을 유지하면서 8시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 물 40 ㎖를 가하고 셀라이트로 여과하였다. 이로부터 얻은 여액을 감압하에서 증류하여 수득한 백색 고체에 에탄올 30 ㎖를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반한 후 여과하고 건조하여 백색의 표제 화합물(화학식 2의 보글리보스 염산염) 3.89 g(수율: 85％)을 수득하였다.

R_f=0.3(아이소프로판올/초산/물, 5:1:1 v/v)

¹H-NMR(300MHz, D₂O δ): 1.71(d, J=15.7Hz, 1H), 2.13(d, J=15.4Hz, 1H), 3.35∼3.81(m, 11H)

실시예 3: (1S)-(1(OH),2,4,5/1,3)-5-[[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]아미노]-1-C-[하이드록시메틸]-1,2,3,4-사이클로헥산테트롤의 제조

상기 실시예 2에서 제조된 (1S)-(1(OH),2,4,5/1,3)-5-[[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]아미노]-1-C-[하이드록시메틸]-1,2,3,4-사이클로헥산테트롤 염산염 4 g을 에탄올 40 ㎖에 가한 후 상기 현탁액에 다이아이소프로필에틸 아민 1.17 g을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고, 에탄올로 세척한 후 훈풍 건조하여 백색의 결정상으로 표제 화합물(화학식 1의 보글리보스) 2.92 g(수율: 83％)을 수득하였다.

R_f=0.3(아이소프로판올/초산/물, 5:1:1 v/v)

¹H-NMR(300MHz, D₂O δ): 1.45(dd, J=2.7, 15.0Hz, 1H), 2.01(dd, J=3.1, 15.0Hz, 1H), 2.81(m, 1H), 3.34(dt, J=2.7, 3.1, 4.0Hz, 1H), 3.37(d, J=9.0Hz, 1H), 3.45(s, 1/2H), 3.54(s, 1/2H), 3.58∼3.65(m, 5H), 3.76(t, J=9.2, 9.6Hz, 1H)

상기와 같이 제조된 보글리보스의 순도를 HPLC로 분석하였고 함량은 전위차법을 통하여 측정하였는데, 보글리보스 0.4 g을 정밀하게 달아 빙초산 80 ㎖에 녹이고 0.1 N 과염소산으로 적정한 후, 0.1 N 과염소산 1 ㎖에 대응하는 보글리보스 의 ㎎양을 계산하여 다음과 같이 함량을 결정하였다.

HPLC 순도: 99.9％ 이상(면적％)

함량: 100.2％

상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 의하면 화학식 1의 보글리보스를 종래의 방법에 비해 보다 간단한 공정으로 고수율 및 고순도로 대량 생산할 수 있다.

Claims

<화학식 1>

<화학식 2>

<화학식 3>

<화학식 4>

<화학식 5>

<화학식 6>

상기 식들에서, Bn은 벤질기이고, HX는 산을 의미한다.

제 1항에 있어서,

단계 2)에서 산이 유기산 또는 무기산인 것을 특징으로 하는 제조방법.

제 2항에 있어서,

산이 초산, 폼산, 트라이플루오로아세트산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 캠포설폰산, 아디프산, 말레산, 푸마르산, 인산, 염산, 브롬화수소산, 요오드산 및 황산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.

제 3항에 있어서,

산이 염산인 것을 특징으로 하는 제조방법.

제 1항에 있어서,

단계 3)에서 탈보호 반응이 상압의 수소 존재하에서 Pd 촉매 및 산을 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.

제 5항에 있어서,

단계 3)에서 산이 유기산 또는 무기산인 것을 특징으로 하는 제조방법.

제 6항에 있어서,

산이 트라이플루오로아세트산, 트라이플루오로메탄설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 염산, 브롬수소산, 황산 및 과염소산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.

제 7항에 있어서,

산이 염산인 것을 특징으로 하는 제조방법.

제 8항에 있어서,

산이 반응용매를 기준으로 0.03 내지 0.5 M의 농도로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.

제 9항에 있어서,

산이 반응용매를 기준으로 0.05 내지 0.15 M의 농도로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.

제 5항에 있어서,

Pd 촉매가 팔라듐/탄소, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 브로마이드, 팔라듐 아이오다이드, 팔라듐 옥사이드 및 팔라듐 하이드록사이드로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.

제 11항에 있어서,

Pd 촉매가 데구싸(degussa) 타입의 팔라듐/탄소인 것을 특징으로 하는 제조방법.

제 1항에 있어서,

단계 4)에서 유기염기가 사이클로헥실아민, 다이사이클로헥실아민, 다이아이소프로필아민, 다이아이소프로필에틸아민, 1,5-다이아자바이사이클로[4,3,0]논-5-엔(DBN), 1,4-다이아자바이사이클로[2,2,2]옥탄(Dabco) 및 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]운데쓰-7-엔(DBU)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.

제 13항에 있어서,

유기염기가 다이아이소프로필에틸아민인 것을 특징으로 하는 제조방법.