CN117682969A - 一种福莫特罗中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成福莫特罗的中间体4‑苄氧基‑3‑甲酰胺基‑α‑[N‑(1‑甲基‑2‑对甲氧基苯基乙基)氨甲基]苯甲醇(Ⅱ)制备方法。化合物4‑苄氧基‑3‑胺基‑α‑[N‑(1‑甲基‑2‑对甲氧基苯基乙基)氨甲基]苯甲醇(Ⅲ)在甲酸等酸催化下以甲酸酯常温下反应即可得到式Ⅱ化合物。当底物分子结构中同时含有氨基和羟基时，在本发明所采用的酰化体系中会选择性的生成酰胺。该反应条件温和，后处理简单，收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种哮喘及慢性阻塞性肺疾病的治疗药物福莫特罗中间体的合成。
背景技术
福莫特罗(Formoterol)，化学名称为：N-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺(Ⅰ)，CAS登记号：73573-87-2，是一种长效选择性β2-肾上腺素受体激动剂，是由日本山之内制药株式会社中央研究所开发的第三代β2-肾上腺素受体激动剂平喘药物，1985年8月在日本获得生产许可证，1986年3月其片剂首次在日本上市，商品名为安通克。福莫特罗可用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病、儿童非哮喘性呼吸道疾病，也可预防螨过敏、冷空气和水雾等诱发的气道痉挛。福莫特罗虽然属于长效受体激动剂(作用持续8-12小时)，但它的起效速度不逊于同类的短效受体激动剂(给药后3-5min起效)，因此它兼具短效受体激动剂起效快及长效受体激动剂作用持续时间长的特性，而备受关注。其结构如下:
本发明涉及合成福莫特罗中间体4-苄氧基-3-甲酰胺基-α-[N-(1-甲基-2-对甲氧基苯基乙基)氨甲基]苯甲醇(Ⅱ)的合成。结构如下：
迄今报道的合成路线中化合物Ⅱ是合成福莫特罗的关键中间体，其中由化合物：4-苄氧基-3-胺基-α-[N-(1-甲基-2-对甲氧基苯基乙基)氨甲基]苯甲醇(Ⅲ)化合物Ⅱ所涉及到的酰化反应，是合成福莫特罗不可避免的一步。
实现该步骤迄今为止文献有四种方法。
方法一：混酐酰化水解法
化合物Ⅲ先在甲酸和乙酸酐体系中酰化，后将该酰化产物于碳酸钠水溶液中选择性水解而得到预期的化合物Ⅱ。(US 3994974；ES2005492；IN 201611017273；化学通报,2019,82(02):133-137)。这也是目前生产福莫特罗所采用的主要方法。化学方程式如下：
该方法涉及到一系列甲酰化和/或酰化中间体转化问题，作者经反应试验表明，虽经长时间(60小时以上)水解似有一定量的与目标产物Ⅱ结构接近的Ⅷ存在，导致于该转化时间长，除杂困难，收率低。另外，由于工艺酸碱中和产生的废盐废水量大，三废处理成本较高。
方法二：甲酰化水解法
化合物Ⅲ在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)存在下以无水甲酸在0-10℃下双甲酰化；后再于碳酸钠水溶液水解生成Ⅱ(CN10953502)。
化学方程式如下：
该法虽说避免了乙酰化中间体的产生及水解问题，但要用到两当量及以上的缩合剂EDCI，其成本较高，另外，其选择性水解结果低于预期，产物中总含有一定量的完全水解的产物Ⅲ，导致收率不高。
方法三：甲酸甲酰化法
该法将化合物Ⅲ在一定温度下和甲酸反应生成化合物Ⅱ(WO 920514；WO 2008035380)。
化学方程式如下：
该法虽说工艺简单，原料廉价易得，但其氨上、氧上双甲酰化严重，分离提纯困难，工业化成本高。
方法四：兰尼镍催化的甲酰化法
该法将化合物Ⅲ在兰尼镍催化下以70-75％甲酸酰化而得到Ⅱ(WO 920514；中国医药工业杂志,2012,43(09):721-725.)
反应方程式如下：
该法要用到大量的Raney-Ni，其成本较高；另外，作者的重复试验表明该反应副产物中有相当量的脱苄基副产物Ⅳ和Ⅴ生成，其收率较文献报道的低得多。
发明内容
本发明的目的在于解决上述的化学化工上制备式Ⅱ化合物中存在的反应复杂，副产物多且难以分离，收率不高，或者成本较大的弊端，旨在提供一种环保安全、易操作的制备式Ⅱ化合物的方法。本发明以甲酸等不含水的酸作催化剂，以甲酸酯作为酰化试剂反应得到化合物Ⅱ。工艺于常温下反应，反应毕经简要处理即可。工艺过程操作简单，三废少，收率高。
本发明所采用的技术方案是:
一种福莫特罗中间体的制备方法，具体步骤如下:
将式Ⅲ化合物置于反应釜中，加入甲酸酯和催化剂于常温下反应。反应完毕，真空浓缩，石油醚/乙酸乙酯重结晶得到式Ⅱ化合物。
技术路线如下：
进一步地，本发明涉及的甲酸酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯和甲酸丁酯中的一种，其中甲酸乙酯由于常温下为液体且沸点适中而成为本发明优选的酰化试剂。对于沸点低的甲酸甲酯在反应过程中为了保持适当的反应速度需在沸点以上的温度下进行的可以在压力釜中完成。甲酸酯在反应中既充当酰化剂又作为反应的试剂，其用量为底物Ⅲ的10-30倍(质量/体积，m/v)。反应完成后通过蒸馏回收未反应的甲酸酯套用本反应。
进一步地，本发明涉及的酸选自甲酸、无水氯化氢、甲磺酸、三氟甲磺酸和硫酸等中的一种，其中甲酸作催化剂是收率较高且副反应更少成为本发明优选的催化剂。
进一步地，本发明所述反应物料摩尔比式Ⅲ化合物：甲酸＝1:0.05-1:0.2。
进一步地，本发明工艺温度可以为20-110℃。
作为优选，本发明工艺反应温度为室温(25℃左右)。
进一步地，本发明工艺反应时间为3-48h。
作为优选，本发明工艺反应时间20h。
本发明的有益效果是:反应操作简单；环保安全，三废少；收率高(34.2％-91.4％)
本发明中原料式Ⅰ化合物分子结构中同时含有羟基和氨基，在本发明的反应体系中选择性的生成甲酰化产物，从而减少了由于酯化反应所产生的副产物。
附图说明
图1是本发明制备N-[2-苄氧基-5-[(R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]-1-苯乙基氨基]-乙基]苯基]甲酰胺的1H NMR谱图。
图2是本发明制备N-[2-苄氧基-5-[(R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基](1-苯乙基)氨基]乙基]苯基]甲酰胺的HRMS谱图。
图3是本发明制备N-[2-苄氧基-5-[(R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基](1-苯乙基)氨基]乙基]苯基]甲酰胺的IR谱图。
具体实施方式
实例1
三口烧瓶中加入(10.0g,20.0mmol)式Ⅲ化合物，甲酸乙酯(150ml)，甲酸(0.18g,4.0mmol)，室温下反应20小时。反应液浓缩,回收甲酸乙酯(套用)，残留物用乙酸乙酯/石油醚重结晶得式Ⅱ化合物9.6g，收率91.6％。1H NMR(Chl oroform-d,400MHz),δ:8.47–8.42(t,J＝2.5Hz,1H),7.49–7.26(m,8H),7.20–7.05(m,3H),7.09–6.91(tdd,J＝17.9,8.7,4.7Hz,4H),6.90–6.79(dq,J＝10.0,3.8,3.2Hz,2H),5.15–5.07(dd,J＝7.2,3.8Hz,2H),3.98–3.88(dd,J＝13.7,3.8Hz,1H),3.88–3.72(m,4H),3.57–3.48(dd,J＝13.7,4.0Hz,1H),3.23–3.10(m,1H),3.10–2.97(m,1H),2.85–2.72(m,1H),2.76–2.45(m,3H),1.12–0.95(dd,J＝9.3,4.5Hz,3H)；IR(KBr),v,cm-1:3396,3061,3028,2959,2932,2831,2716,1689,1597,1533,1511,1363,1246,1178,1148,1100,1034,810,775,744,697,636；HRMS(ESI)(m/z):[M+H]+Calcd for C33H37N2O4 +525.2760；Found525.2748.
实例2
三口烧瓶中加入(10.0g,20.0mmol)式Ⅲ化合物，甲酸乙酯(150ml)，甲酸(46.0mg,1.0mmol)，室温下反应20小时。反应液浓缩，回收未反应的甲酸乙酯，残留物用乙酸乙酯/石油醚重结晶得式Ⅱ化合物9.0g，收率85.8％。
实例3
三口烧瓶中加入(10.0g,20.0mmol)式Ⅲ化合物，甲酸乙酯(150ml)，甲酸(46.0mg,1.0mmol)，回流下反应5小时。反应液浓缩，残留物用乙酸乙酯/石油醚重结晶得式Ⅱ化合物8.5g，收率80.8％。
实例4
500ml压力釜中加入(10.0g,20.0mmol)式Ⅲ化合物，甲酸(138mg,3.0mmol)，甲酸甲酯(150ml)，室温下(25℃)反应24小时。反应液浓缩，残留物用乙酸乙酯/石油醚重结晶得式Ⅱ化合物9.4g，收率89.7％。
实例5
500ml压力釜中加入(10.0g,20.0mmol)式Ⅲ化合物，甲酸(138mg,3.0mmol)，甲酸甲酯(150ml)，50-55℃反应6小时。反应液浓缩，残留物用乙酸乙酯/石油醚重结晶得式Ⅱ化合物8.2g，收率78.1％。
实例6
三口烧瓶中加入(10.0g,20.0mmol)式Ⅲ化合物，甲酸丙酯(150ml)，甲酸(138mg,3.0mmol)，室温下反应24小时。反应液真空浓缩，残留物用乙酸乙酯/石油醚重结晶得式Ⅱ化合物9.2g，收率87.5％。
实例7
三口烧瓶中加入(10.0g,20.0mmol)式Ⅲ化合物，甲酸丁酯(150ml)，甲酸(138mg,3.0mmol)，室温下反应24小时。反应液真空浓缩，残留物用乙酸乙酯/石油醚重结晶得式Ⅱ化合物8.5g，收率81.4％。
实例8
三口烧瓶中加入(10.0g,20.0mmol)式Ⅲ化合物，甲酸乙酯(150ml)，甲磺酸(288mg,3.0mmol)，室温下反应24小时。反应液真空浓缩，残留物用乙酸乙酯/石油醚重结晶得式Ⅱ化合物8.7g，收率83.1％。
实例9(对比试验)
三口烧瓶中加入(10.0g,20.0mmol)式Ⅲ化合物，甲酸乙酯(150ml)，20℃下，反应48小时。反应液浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6:1为展开剂)得式Ⅱ化合物3.6g，收率34.3％。
实例10(对比试验)
三口烧瓶中加入(10.0g,20.0mmol)式Ⅲ化合物，甲酸乙酯(150ml)，搅拌下升温至回流，反应8小时。反应液真空浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6:1为展开剂)得式Ⅱ化合物4.2g，收率40.0％。
实例11(对比试验)
三口烧瓶中加入(10.0g,20.0mmol)式Ⅲ化合物，甲酸(100ml)，室温搅拌下反应24小时。反应液真空浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6:1为展开剂)得式Ⅱ化合物2.9g，收率27.5％。
实例12(对比试验)
三口烧瓶中加入(10.0g,20.0mmol)式Ⅲ化合物，甲酸(100ml)，搅拌下升温至55度，反应5小时。反应液真空浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6:1为展开剂)得式Ⅱ化合物2.12g，收率20.0％。
以上所述仅为本发明较优实施例，并不用以限制本发明。凡在本发明的精神和原则之内所作的修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种合成福莫特罗中间体4-苄氧基-3-甲酰胺基-α-[N-(1-甲基-2-对甲氧基苯基乙基)氨甲基]苯甲醇(Ⅱ)的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：4-苄氧基-3-胺基-α-[N-(1-甲基-2-对甲氧基苯基乙基)氨甲基]苯甲醇(Ⅲ)化合物在酸催化下和甲酸酯反应，得到式(Ⅱ)化合物，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的福莫特罗中间体(Ⅱ)的制备方法，其特征在于，所述的甲酸酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯和甲酸丁酯等中的一种，优选甲酸乙酯；其用量为底物Ⅲ的10-30倍(质量/体积)。
3.根据权利要求1所述的福莫特罗中间体(Ⅱ)的制备方法，其特征在于，所述的催化剂选自甲酸、甲磺酸、三氟甲磺酸和硫酸中的一种，优选甲酸。
4.根据权利要求1所述的福莫特罗中间体(Ⅱ)的制备方法，其特征在于，所述式I化合物和甲酸的摩尔比为1:0.05-1:0.3。
5.根据权利要求1所述的福莫特罗中间体(Ⅱ)的制备方法，其特征在于，所述反应温度为20-110℃，反应时间3h-48h，其反应在常压或者压力釜中进行。
Priority Applications (1)
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