CN117402104A - 阿伐可泮手性中间体的制备方法 - Google Patents
阿伐可泮手性中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117402104A CN117402104A CN202311336538.5A CN202311336538A CN117402104A CN 117402104 A CN117402104 A CN 117402104A CN 202311336538 A CN202311336538 A CN 202311336538A CN 117402104 A CN117402104 A CN 117402104A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reaction
- hours
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 11
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- -1 rhodium bis (1, 5-cyclooctadiene) tetrafluoroborate Chemical compound 0.000 claims description 4
- YQYGPGKTNQNXMH-UHFFFAOYSA-N 4-nitroacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YQYGPGKTNQNXMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 4
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 5
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- WELNSIYTQJSNRP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(F)=C1C(O)=O WELNSIYTQJSNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 1
- 208000018359 Systemic autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/18—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms
- B01J31/1845—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms the ligands containing phosphorus
- B01J31/185—Phosphites ((RO)3P), their isomeric phosphonates (R(RO)2P=O) and RO-substitution derivatives thereof
- B01J31/186—Mono- or diamide derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B53/00—Asymmetric syntheses
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
- B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
- B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
- B01J2231/645—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes of C=C or C-C triple bonds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
- B01J2531/82—Metals of the platinum group
- B01J2531/822—Rhodium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供一种阿伐可泮手性中间体式I化合物的制备方法，该方法整个路线设计新颖，避免了现有技术采用的手性拆分过程，实用性较强，且收率高，反应速度快，副产物少，非常适合工业化应用。式I化合物结构式如下：其中R1为氟；R2为COR4；R4为甲氧基。
Description
技术领域
本发明涉及阿伐可泮，具体涉及阿伐可泮手性中间体的制备方法。
背景技术
阿伐可泮是美国凯莫森特里克斯股份有限公司开发的治疗严重活动性抗中性粒细胞胞浆自身抗体相关性血管炎药物。严重活动性抗中性粒细胞胞浆自身抗体相关性血管炎是一种罕见的累及小血管的全身性自身免疫性疾病。此前数十年，糖皮质激素被用于治疗严重活动性抗中性粒细胞胞浆自身抗体相关性血管炎，虽然随着治疗方法的不断优化，患者的预后得以改善，但长期使用激素产生的器官损害和其他毒性反应威胁着患者健康。阿伐可泮Ⅲ期临床试验数据表明，阿伐可泮治疗严重活动性抗中性粒细胞胞浆自身抗体相关性血管炎的患者26周缓解效果与泼尼松相似，而治疗52周持续缓解效果明显优于泼尼松。因此，阿伐可泮能减少糖皮质激素的使用甚至代替激素，将开创一个新的治疗严重活动性抗中性粒细胞胞浆自身抗体相关性血管炎的时代。
阿伐可泮结构式如下：
CN106999481A公开了阿伐可泮的制备方法，该方法不仅制备步骤冗长，而且需要使用二甲苯酰基-L-酒石酸拆分，终产物收率低。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明提供一种化合物(式I)，该化合物可以作为阿伐可泮原料或中间体以合成阿伐可泮。
除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
式I化合物，具有如下结构式：
其中R1为氟；R2为COR4；R4为甲氧基。
在一个实施方案中，本发明还提供式I化合物在作为阿伐可泮原料或中间体中的用途。
在一个实施方案中，I化合物可能在阿伐可泮终产物中作为杂质出现，因此本发明还提供式I化合物在作为阿伐可泮杂质对照品中的用途。
式II化合物，具有如下结构式：
其中R1为氟；R2为COR4；R3为硝基；R4为甲氧基。
在一个实施方案中，式II化合物可能在式I化合物终产物中作为杂质出现，因此本发明还提供式II化合物在作为式I化合物杂质对照品中的用途。
在一个实施方案中，本发明所述式I化合物由式II化合物还原制得。
上述式II化合物还原制备式I化合物，涉及两个手性位置，同时还要进行硝基还原。研究发现，不同催化剂及配体对反应影响很大，一旦控制不好，就可能出现副产物多，收率低，且ee值偏低的情形。此外，反应条件也会影响产物的收率及ee值。发明人经过大量实验后发现，使用二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(Rh(COD)2BF4为催化剂，(R)-Ligand 1为催化剂的配体，二氯甲烷为溶剂，在1个大气压的氢气里于20-30℃反应12-24小时，副产物较少，终产物式II化合物收率较高，且ee值高。
本发明所述(R)-Ligand 1的结构式为：
在一个实施方案中，本发明式II化合物由式III化合物和式IV化合物偶联制得，反应式如下：
在一个实施方案中，本发明式II化合物的制备方法为：化合物III用无水丙酮溶解，加入K2CO3和溶解有化合物IV的DMF溶液，在室温搅拌反应30-40小时后，加入无水Na2SO4，然后于40-60℃继续搅拌反应2-5小时，然后分离得到化合物II。
在一个实施方案中，IV化合物由式VI化合物和式V化合物反应制得，反应式如下：
在一个实施方案中，本发明式IV化合物制备方法为：用无水THF溶解化合物V(2-氟-6-甲基苯甲酸)，于低温反应槽中降温到-5～0℃后滴加草酰氯的THF溶液，加完后移到室温下搅拌反应1-3小时，反应体系降温到-5～0℃后滴加含有吡啶和化合物VI的THF溶液，加完后移到室温继续搅拌反应3-5小时，分离得到化合物IV。
化合物III的制备方法为：氮气保护情况下，在溶解有NaH和对硝基苯乙酮的THF溶液中滴加含氯甲酸甲酯的THF溶液，然后回流2-4小时，待反应体系降温到室温，用醋酸终止反应，分离得到化合物III。
有益效果：
本发明提供一种化合物(式I)，该化合物可以作为阿伐可泮原料或中间体以合成阿伐可泮。本发明整个路线设计新颖，避免了现有技术采用的手性拆分过程，实用性较强，且收率高，反应速度快，副产物少，非常适合工业化应用。本发明使用二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(Rh(COD)2BF4为催化剂，(R)-Ligand 1为催化剂的配体，二氯甲烷为溶剂，在1个大气压的氢气里于20-30℃反应12-24小时手性还原制备式II化合物，终产物收率高，且ee值高。本发明经过3步反应得到阿伐可泮中间体式I化合物，总收率可达63.59％(以2-氟-6-甲基苯甲酸计)。总而言之，本发明制备方法简单，原料价廉易得，反应条件温和，不需要大型设备，终产物收率高，纯度高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行具体描述，在此指出以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所用原料及试剂均为市售产品。
实施例1化合物I的合成
式II化合物(R1为氟；R2为COR4；R3为硝基；R4为甲氧基)还原制备式I化合物(R1为氟；R2为COR4；R4为甲氧基)反应路线为：
在含有二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(Rh(COD)2BF4，81mg，0.2mmol)和配体(R)-Ligand 1(174mg，0.4mmol)的二氯甲烷(20mL)的反应瓶中，加入化合物II(4g，10mmol)的异丙醇溶液(40mL)。然后在1个大气压的氢气里于室温搅拌18小时，TLC显示反应完全。反应液用200mL乙酸乙酯稀释，然后分别用饱和NaHCO3水溶液(100mL X 2)、饱和NaCl水溶液(100mL X 2)洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥后减压浓缩，剩余物经硅胶柱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)得到3.6g化合物I，白色固体，收率96％，ee值98.8％。H1 NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)：7.52(m,1H),7.32-6.99(m,4H),6.61(m，2H)，4.18(m,1H),3.76(s,3H),3.61-3.32(m,4H),2.88(m，1H)，2.46(s，3H)，2.12(m,1H),1.78-1.61(m,3H).MS(m/z)371(M+1).
实施例2化合物II的合成
式II化合物(R1为氟；R2为COR4；R3为硝基；R4为甲氧基)由式III化合物(R2为COR4；R3为硝基；R4为甲氧基)和式IV化合物(R1为氟)偶联制得，反应式如下：
把4.9g(22mmol)化合物III溶解于100mL无水丙酮中，然后加入4.2g(30mmol)K2CO3，及5.5g(20mmol)化合物IV的10mL的DMF溶液，在室温搅拌36小时后，加入5g无水Na2SO4，然后于50℃继续搅拌3小时，TLC显示反应完全。反应液经减压浓缩后的残余物加入到200mL乙酸乙酯中，经饱和NaCl(100mL X 2)水溶液洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥后过滤浓缩的粗品经硅胶柱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)得到6.3g化合物II，黄色固体，收率72％。黄色固体。H1 NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)：8.38(d,J＝8.7Hz,2H),8.01(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(m,1H),7.31-7.03(m,2H),3.87-3.60(m,5H),2.79-2.52(m,5H),1.78-1.55(m,2H).MS(m/z)399(M+1).
实施例3化合物IV的合成
IV化合物(R1为氟)由式VI化合物和式V化合物(R1为氟)反应制得，反应式如下：
在带有磁力搅拌的250mL干燥三口烧瓶中加入50mL无水THF和0.2mL无水DMF，及3.1g(20mmol)化合物V(2-氟-6-甲基苯甲酸)，于低温反应槽中降温到0℃后，滴加含1.7mL(20mmol)草酰氯的THF(15mL)溶液，加完后移到室温下搅拌2小时。反应体系降温到0℃后，滴加含有1.7mL(40mmol)吡啶和2.8g(20mmol)化合物VI的THF(20mL)溶液，加完后移到室温继续搅拌4小时，TLC显示反应完全。加入200mL乙酸乙酯稀释，分别用水(100mL X 2)、2M的NaOH水溶液(100mL X 2)洗涤、饱和NaHCO3水溶液(100mL X 2)洗涤、饱和NaCl水溶液(100mL X 2)洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥后浓缩得到5g化合物IV，白色固体，收率为92％。H1 NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)：9.12(s,1H),7.43(m，1H),7.21-6.96(m,2H),3.55-3.39(m,4H),2.38(s,3H),2.20-2.14(m,2H).MS(m/z)274(M+1),276(M+1).
实施例4化合物III(2-氟-6-甲基苯甲酸)的合成
于带有磁力搅拌和氮气保护的150mL三口反应瓶中，分别加入1.2g(20mmol，60％)NaH、和3.3g(20mmol)对硝基苯乙酮的40mLTHF溶液，然后在磁力搅拌下，滴加含2.1g(22mmol)氯甲酸甲酯的20mLTHF溶液，大约10分钟加完。继续在磁力搅拌下回流3小时，TLC显示反应完全。反应体系降温到室温，用醋酸终止反应，加入200mL乙酸乙酯稀释，然后经饱和NaCl水溶液(100mL X 4)洗涤后，用Na2SO4干燥后浓缩后得到的粗品经硅胶柱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)得到3.2g化合物III，黄色固体，收率为72％。H1 NMR(400MHz,CDCl3)：烯醇式δ(ppm)：12.22(s,1H),8.32(d,J＝8.9Hz,2H),7.96(d,J＝8.9Hz,2H),5.78(s,1H),3.84(s,3H).MS(m/z)224(M+1)。
Claims (8)
1.式I化合物，具有如下结构式：
R1为氟；R2为COR4；R4为甲氧基。
2.权利要求1所述式I化合物在作为阿伐可泮原料或中间体中的用途；所述阿伐可泮结构式为：
3.如权利要求1所述式I化合物的制备方法，其特征在于：式II化合物还原制得式I化合物；反应路线如下：
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：还原使用的催化剂为二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑，催化剂的配体为(R)-Ligand 1；所述(R)-Ligand 1的结构式为：
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：反应溶剂为二氯甲烷，在1个大气压的氢气里于20-30℃反应12-24小时。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：式II化合物由式III化合物和式IV化合物偶联制得，反应式如下：
化合物III用无水丙酮溶解，加入K2CO3和溶解有化合物IV的DMF溶液，在室温反应30-40小时后，加入无水Na2SO4，然后于40-60℃继续反应2-5小时，然后分离得到化合物II。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：IV化合物由式VI化合物和式V化合物反应制得，反应式如下：
用无水THF溶解化合物V，于低温反应槽中降温到-5～0℃后滴加草酰氯的THF溶液，加完后移到室温下反应1-3小时，反应体系降温到-5～0℃后滴加含有吡啶和化合物VI的THF溶液，加完后移到室温继续反应3-5小时，分离得到化合物IV。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述化合物III的制备方法为：氮气保护情况下，在溶解有NaH和对硝基苯乙酮的THF溶液中滴加含氯甲酸甲酯的THF溶液，然后回流2-4小时，待反应体系降温到室温，用醋酸终止反应，分离得到化合物III。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311336538.5A CN117402104A (zh) | 2021-12-06 | 2021-12-06 | 阿伐可泮手性中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111480300.0A CN114163380B (zh) | 2021-12-06 | 2021-12-06 | 阿伐可泮中间体及其制备方法和用途 |
| CN202311336538.5A CN117402104A (zh) | 2021-12-06 | 2021-12-06 | 阿伐可泮手性中间体的制备方法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111480300.0A Division CN114163380B (zh) | 2021-12-06 | 2021-12-06 | 阿伐可泮中间体及其制备方法和用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117402104A true CN117402104A (zh) | 2024-01-16 |
Family
ID=80483749
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311336538.5A Pending CN117402104A (zh) | 2021-12-06 | 2021-12-06 | 阿伐可泮手性中间体的制备方法 |
| CN202111480300.0A Active CN114163380B (zh) | 2021-12-06 | 2021-12-06 | 阿伐可泮中间体及其制备方法和用途 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111480300.0A Active CN114163380B (zh) | 2021-12-06 | 2021-12-06 | 阿伐可泮中间体及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (2) | CN117402104A (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113957106B (zh) * | 2021-11-03 | 2024-04-19 | 暨明医药科技（苏州）有限公司 | 一种Avacopan及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI2381778T1 (sl) * | 2008-12-22 | 2016-10-28 | Chemocentryx, Inc. | Antagonisti C5AR |
| DK2585064T3 (en) * | 2010-06-24 | 2017-07-24 | Chemocentryx Inc | C5aR antagonists |
| WO2014187273A1 (zh) * | 2013-05-23 | 2014-11-27 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 阿伐那非的制备方法 |
| US20240043439A1 (en) * | 2020-08-07 | 2024-02-08 | Kira Pharmaceuticals (Suzhou) Ltd. | Compounds as c5ar inhibitors |
| CN114262291B (zh) * | 2022-01-04 | 2023-05-19 | 重庆医科大学 | 一种阿伐可泮的合成方法 |
-
2021
- 2021-12-06 CN CN202311336538.5A patent/CN117402104A/zh active Pending
- 2021-12-06 CN CN202111480300.0A patent/CN114163380B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114163380B (zh) | 2023-11-07 |
| CN114163380A (zh) | 2022-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114163380B (zh) | 阿伐可泮中间体及其制备方法和用途 | |
| CN108409602B (zh) | 一种制备α-芳基腈化合物的方法 | |
| WO2016161826A1 (zh) | 一种4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法 | |
| CN100560573C (zh) | 一种高纯度来曲唑的制备方法 | |
| CN1696096A (zh) | 艾地苯醌的合成方法 | |
| CN109734656B (zh) | 一种尼群地平的制备方法 | |
| CN114262291B (zh) | 一种阿伐可泮的合成方法 | |
| CN108948117B (zh) | 一种奥贝胆酸的合成方法 | |
| CN113024375B (zh) | 一种反,反-4-烷基-4′-戊基-3(e)烯-双环己烷类液晶单体的制备方法 | |
| CN112939814B (zh) | 一种氘代达卡他韦中间体的制备方法 | |
| CN108558974B (zh) | 一种糖衍生吡啶三氮唑镍催化剂的制备及应用 | |
| KR101769204B1 (ko) | 크로마놀 유도체의 신규한 제조방법 | |
| JP6503227B2 (ja) | ４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルの精製方法 | |
| CN107501043A (zh) | 一种由均苯三甲酸合成均苯三甲醛的方法 | |
| CN113717132A (zh) | 一种抗癫痫药物的关键中间体及其制备方法 | |
| CN110551064B (zh) | 艾沙康唑硫酸酯及其中间体的制备方法 | |
| JP2007231002A (ja) | 重合性ジアマンチルエステル化合物の製造方法 | |
| CN111072450A (zh) | 一种烯丙醇类衍生物的合成方法 | |
| CN111620788A (zh) | 一种制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法 | |
| CN115819307B (zh) | 一种前列腺素e1的制备方法 | |
| CN112159336B (zh) | 一种高纯度的芳炔取代的腈类化合物的制备方法 | |
| CN114874127B (zh) | 一种二氟羰基化吲哚酮类化合物的制备方法 | |
| CN113754715B (zh) | （5r）-5-羟基雷公藤内酯醇的光学选择性工艺合成方法 | |
| CN113072448B (zh) | 一种芳基吉非罗齐衍生物高价碘化合物及其制备方法 | |
| CN111662233B (zh) | 一种一步法合成4-氯-1h-咪唑-2-羧酸乙酯的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |