CN115677456B - 一种大麻二酚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种大麻二酚的制备方法，涉及有机合成技术领域，大麻二酚的制备方法包括步骤：2,4‑二羟基‑6‑戊烷基苯甲酸酯和对薄荷‑2,8‑二烯‑1‑醇在酶催化下进行偶联反应，得到中间体；中间体水解脱羧、纯化得到化合物大麻二酚。本发明的方法中用酶做为催化剂，反应条件温和，避免了使用金属催化剂等造成的环境污染；合成路线短，收率高，两步收率达到50％左右；产物大麻二酚的纯度高，纯度达到99.8％以上，高纯度的大麻二酚在制备具有镇痛、抗癫痫、抗焦虑的药物中具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种大麻二酚的制备方法。
背景技术
大麻二酚(CBD)又称麻繁愫，英文名称Cannabidiol，是非常有价值的市场原料。大麻二酚为大麻中存在的非精神活性物质，具有一定的药用价值，具有抗肿瘤、抗精神病、抗炎、治疗癫痫、止痛、抗焦虑、抗氧化、改善学习记忆等作用。已经有口服高纯度大麻二酚提取物液体用于辅助治疗两岁以上患儿Lennox-Gastaut综合征(LGS)和Dravet综合征(DS)相关的罕见癫痫的药物，这也是首个来源于植物的大麻素类处方药。随着大麻二酚在癫痫、疼痛等疾病领域取得突破性进展，大麻二酚及其衍生物吸引了越来越多的关注。
目前，国内外大麻二酚的制备工艺主要分为生物提取法和化学合成法。生物提取法是从工业大麻中提取分离得到大麻二酚，常用的提取工艺主要有二氧化碳超临界萃取、氮超临界萃取剂有机溶剂萃取等，并结合加热或超声等操作进行混合提取。但是生物提取法无法全面达到去除重金属残留、农药残留杂质等，使终产品的安全性存在隐患，同时对产品的纯度也造成一定的负面影响，纯度最高仅能达到98％，不能获得纯度更高、杂质更低的物质，也容易导致提取过程中大麻二酚与其它成分产生化学反应，降低提取收率，实际应用领域有较大限制；生产成本高，不利于工业化生产。
因此，得到高收率高纯度的大麻二酚，并能适用于工业化生产的化学制备生产工艺成为该合成领域的研究热点。已经有很多关于大麻二酚化学合成的报道：
经典合成法：Mechoulam等在Chem.Phys.Lip,2002,121(1-2):35-43报道的用橄榄醇和对薄荷-2,8-二烯-1-醇偶联得到大麻二酚。该方法原料易得，反应步骤少。但反应体系复杂，存在较多异构体和二聚体，后处理麻烦，收率偏低，不适用于放大生产。反应方程式为：
全合成法：Zachary P.Shultz等以橄榄醇为起始原料，通过一系列化学反应得到大麻二酚。该方法原料易得，但路线太长，收率太低，不适用于放大生产。
现代合成法：Heng-Yen Wang等在US10981849报道的用2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸乙酯和对薄荷-2,8-二烯-1-醇在Lewis酸催化下偶联，再水解脱羧得到大麻二酚。该方法反应体系比经典合成法较为干净，但收率仍偏低。
中国发明专利CN 106810426B也公开了一种大麻二酚的合成方法以，2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸甲酯为原料，在氢氧化钾催化下与N，N-二烷基醇胺进行酯交换，然后与(1S，4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇在Lewis酸催化下发生偶联反应，经酸碱萃取和重结晶后得到高纯度的关键中间体产品，再经过水解脱羧、再次重结晶得到复合原料药质量的大麻二酚。该方法的产物总产率为35-40％，产率仍然较低。
在大麻二酚的化学合成方法中，催化剂是必不可少的。随着合成研究的不断发展，除了经典的酸碱催化，酶作为一种在温和条件下可以发挥催化能力的绿色催化剂，催化了许多原子经济的化学反应，并且得到了非常广的底物适应性和高的立体选择性，其催化能力被得到了充分的肯定。水解酶得到了广泛的关注与研究。在一系列的研究中显示，水解酶催化的许多碳碳键，碳杂键的生成，氧化过程和新型的水解转化，是对传统水解酶的催化转化(水解，酯化，酰胺化，酰化等)一个重大的突破与拓展。
鉴于目前的大麻二酚化学合成得到的产物收率较低，步骤繁琐、工业化局限性大等缺点，本发明提供了一种大麻二酚的制备方法，在酶催化下，提高大麻二酚的产率和纯度，制备方法具有很好的工业应用前景。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种大麻二酚的制备方法，在酶的催化下，2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸酯和对薄荷-2,8-二烯-1-醇偶联得到较高纯度的中间体，再水解脱羧得到大麻二酚，产物得率和纯度得到提高，具有很好的工业应用和药物制备的前景。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了一种大麻二酚的制备方法，其反应式如下所示，
包括以下步骤：
(1)2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸酯和对薄荷-2,8-二烯-1-醇在酶催化下进行偶联反应，得到中间体；其中，R选自取代或未被取代的C1-6烷基、取代或未被取代的C1-6烷氧基、取代或未被取代的C3-8环烷基、取代或未被取代的C3-8杂环基中的任意一种，所述取代基为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基中的至少一种；
(2)将步骤(1)得到的中间体水解脱羧、纯化得到化合物大麻二酚。
优选地，所述R选自取代或未被取代的C1-5烷基、取代或未被取代的C1-3烷氧基、取代或未被取代的C3-6环烷基、取代或未被取代的C3-6杂环基中的任意一种，所述取代基为C1-3烷基、C1-3烷氧基中的至少一种。
进一步优选地，所述R选自取代或未取代的C1-5烷基中的任意一种，所述取代基为C1-3烷基中的至少一种。
更进一步优选地，所述R选自C1-5烷基中的任意一种。
更进一步优选地，所述R选自甲基、乙基、丙基中的任意一种。
更进一步优选地，所述R选自甲基、乙基中的任意一种。
除非有说明，本文所用的术语“烷基”包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和的脂肪烃基团，包括所有异构体。烷基的常用缩写例如甲基可以用“Me”或CH3表示，乙基可以用“Et”或CH2CH3表示，丙基可以用“Pr”或CH2CH2CH3表示，丁基可以用“Bu”或CH2CH2CH2CH3表示等。例如“C1-4烷基”(或“C1-C4烷基”)是指具有特定数目碳原子的直链或支链烷基，包括所有异构体。C1-4烷基包括正、异、仲和叔丁基、正和异丙基，乙基和甲基。术语“C1-10烷基”等具有类似的含义。
术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的标明数目碳原子的直链和支链烷基。
术语“环杂”是指碳原子及非碳原子构成的环状结构，环中的非碳原子举例如氮、氧和硫等。一般杂环基包括吡啶、喹啉、托烷、吩噻嗪、苯并二氮杂卓、呋喃、吡唑酮和嘧啶。
优选地，步骤(1)中，所述酶为糜蛋白酶。
优选地，步骤(1)中，所述2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸酯与酶的质量比为8-15:1，所述对薄荷-2,8-二烯-1-醇与酶的质量比为5-10:1。
进一步优选地，所述2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸酯与酶的质量比为10-13:1，所述对薄荷-2,8-二烯-1-醇与酶的质量比为7-9:1。
更进一步优选地，所述2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸酯与酶的质量比为12:1，所述对薄荷-2,8-二烯-1-醇与酶的质量比为7-8:1。
优选地，步骤(1)中，所述偶联反应具体为：2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸酯与酶和有机溶剂混合，搅拌、滴加含有对薄荷-2,8-二烯-1-醇的有机溶剂，滴加完毕后，20-35℃反应12-20h。
进一步优选地，所述酶与有机溶剂的重量体积比为1:70-90(w/v)，所述对薄荷-2,8-二烯-1-醇与有机溶剂的重量体积比为1:1-3(w/v)；所述滴加的温度为20-35℃，滴加时间为1h；滴加完毕后，25-30℃反应14-18h。
更进一步优选地，所述酶与有机溶剂的重量体积比为1:80-85(w/v)，所述对薄荷-2,8-二烯-1-醇与有机溶剂的重量体积比为1:1.2-2(w/v)；所述滴加的温度为25℃，滴加时间为1h，滴加完毕后，25℃反应16h。
优选地，步骤(1)中，所述偶联反应在有机溶剂中反应，所述有机溶剂1选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、三氯乙烷中的至少一种。
进一步优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷中的至少一种。
更进一步优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷中的至少一种。
优选地，步骤(1)中，所述偶联反应在结束后，进行纯化后处理：偶联反应后得到反应液，反应液过滤、旋干，加入有机溶剂和碱性溶液，水洗、干燥，减压浓缩得到粗品中间体。
进一步优选地，所述有机溶剂选自正庚烷、石油醚、正戊烷、正己烷中的至少一种；所述碱性溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，浓度为5-15％；所述干燥使用无水硫酸钠进行干燥。
更进一步优选地，所述有机溶剂选自正庚烷、二氯甲烷中的至少一种。
优选地，步骤(2)中，所述水解脱羧具体为：中间体与醇类溶剂混合，氮气保护下加入碱性溶液，搅拌升温反应3-8h。
进一步优选地，所述中间体与醇类溶剂的重量体积比为1:5-15，中间体与碱性溶液的重量体积比为1:5-15。
更进一步优选地，所述中间体与醇类溶剂的重量体积比为1:8-10，中间体与碱性溶液的重量体积比为1:8-10。
进一步优选地，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇中的至少一种。
更进一步优选地，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇中的至少一种。
进一步优选地，所述碱性溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，浓度为0.1-0.4mg/mL。
更进一步优选地，所述碱性溶液的浓度为0.2-0.25mg/mL。
进一步优选地，所述反应的温度65-85℃，反应时间4-6h。
更进一步优选地，所述反应的温度70℃，反应时间5h。
优选地，步骤(2)中，所述纯化具体为：水解脱羧后，得到的反应液经减压蒸馏，降温至常温，加入有机溶剂萃取、洗涤后干燥，减压浓缩，降温至-10-0℃析晶12-20h，得到固体产物大麻二酚。
进一步优选地，所述有机溶剂选自正庚烷、石油醚、正戊烷、正己烷中的至少一种；所述洗涤所用的溶液选自饱和氯化钠溶液、水中的至少一种；所述浓缩，浓缩至2-5v/m；浓缩后，降温至-8--4℃析晶14-18h，分离固液，干燥得到固体产物大麻二酚。
更进一步优选地，所述所述有机溶剂选自正庚烷、石油醚、正戊烷中的至少一种；所述洗涤所用的溶液选自饱和氯化钠溶液、水中的至少一种；所述浓缩，浓缩至3v/m；浓缩后，降温至-5℃析晶16h，分离固液，干燥得到固体产物大麻二酚。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
1、本发明选用糜蛋白酶作为催化剂，操作简便，反应条件温和，避免了使用金属催化剂等造成的环境污染；
2、本发明的合成路线短，收率高，两步收率达到50％左右；产物大麻二酚的纯度高，纯度达到99.8％。
附图说明
图1是本发明制备的大麻二酚的1H-NMR图。
具体实施方式
以下非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。下述内容仅仅是对本申请要求保护的范围的示例性说明，本领域技术人员可以根据所公开的内容对本申请的发明做出多种改变和修饰，而其也应当属于本申请要求保护的范围之中。
下面以具体实施例的方式对本发明作进一步的说明。本发明实施例中所使用的各种化学试剂如无特殊说明均通过常规商业途径获得。
纯度检测方法：HPLC检测产物纯度。
收率计算公式：收率％＝实际产物质量/理论产物质量×100％。
下述实施例中，所述2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸甲酯购自常州优凯美公司；2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸乙酯购自常州优凯美公司；糜蛋白酶购自迈瑞尔公司；对薄荷-2,8-二烯-1-醇购自常州优凯美公司。
实施例1
(1)中间体的制备、纯化：将120g 2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸甲酯，10g糜蛋白酶和840mL二氯甲烷加入2L三口瓶中，机械搅拌160r/min下在25℃滴加80g对薄荷-2,8-二烯-1-醇的120mL二氯甲烷溶液，1h滴加完毕。滴加完毕后25℃保温搅拌反应16h，得到反应液。反应液过滤后40℃旋干，加入400mL正庚烷和700mL 10％的氢氧化钠溶液除去未反应完全的原料，水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品油状物中间体177g，HPLC纯度90.5％，收率94％。
(2)大麻二酚的制备、纯化：将90g上述中间体和900mL甲醇加入2L三口瓶中，氮气保护下加入氢氧化钠水溶液(200g氢氧化钠溶于900mL水中)，机械搅拌160r/min下升温至70℃，保温回流反应5h。减压蒸馏掉大部分甲醇后降温至25℃，加入500mL正庚烷萃取，饱和氯化钠200mL洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至3v/m，降温至-5℃析晶16h，抽滤，晶体冷冻干燥得到40g白色固体，即为大麻二酚。产物收率53％，HPLC纯度99.8％。所制备得到的产物化合物大麻二酚，H谱图见图1，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ0.89(t,J＝8.0Hz，3H)，1.27-1.36(m，4H)，1.47-1.55(m，2H)，1.63-1.74(m，8H)，1.93-1.97(m，1H)，2.11-2.13(m,1H)，2.34(t，J＝8.0Hz，2H)，3.04-3.10(m，1H)，3.87(d，J＝8.0Hz，1H)，4.44(s，1H)，4.53(s，1H)，5.13(s，1H)，6.06(s，2H)，8.68(s，2H)。
实施例2
(1)中间体的制备、纯化：与实施例1不同的是，反应原料为120g的2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸乙酯，10g糜蛋白酶和76g的对薄荷-2,8-二烯-1-醇。其余步骤和参数皆与实施例1相
即：将120g 2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸乙酯，10g糜蛋白酶和840mL二氯甲烷加入2L三口瓶中，机械搅拌下，在25℃滴加76g对薄荷-2,8-二烯-1-醇的120mL二氯甲烷溶液，1h滴加完毕。滴加完毕后25℃保温搅拌反应16h，得到反应液。反应液过滤后在40℃下旋干，加入400mL正庚烷和700mL10％的氢氧化钠溶液除去未反应完全的原料，水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品油状物中间体175g，HPLC纯度89.5％，收率95％。
(2)大麻二酚的制备、纯化：与实施例1不同的是，中间体与乙醇反应。其余步骤和参数皆与实施例1相同。
即：将90g上述中间体和900mL乙醇加入2L三口瓶中，氮气保护下加入氢氧化钠水溶液(200g氢氧化钠溶于900mL水中)，机械搅拌下升温至85℃，保温回流反应5h。减压蒸馏掉大部分乙醇后降温至25℃，加入500mL正庚烷萃取，饱和氯化钠200mL洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至3v/m，降温至-5℃析晶16h，抽滤，晶体冷冻干燥得到40g白色固体，即为大麻二酚。产物收率55％，HPLC纯度99.9％。
实施例3
(1)中间体的制备、纯化：与实施例1一致。
(2)大麻二酚的制备、纯化：与实施例1不同的是，所使用的碱性溶液为氢氧化钾溶液。其余步骤和参数皆与实施例1相同。
得到39g白色固体，即为大麻二酚。产物收率51％，HPLC纯度99.8％。
对比例1
(1)中间体的制备、纯化：与实施例1不同的是，使用的催化剂不同，本对比例使用的催化剂为Lewis酸，其余步骤和参数皆与实施例1相同。纯化，得到粗品油状物中间体169g，HPLC纯度85％，收率90％。
(2)大麻二酚的制备、纯化：与实施例1相同。
得到34g白色固体，即为大麻二酚。产物收率44％，HPLC纯度99.0％。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (12)
1.一种大麻二酚的制备方法，其特征在于，反应式如下所示，
包括以下步骤：
（1）2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸酯和对薄荷-2,8-二烯-1-醇在糜蛋白酶催化下进行偶联反应，得到中间体；其中，R选自取代或未被取代的C1-6烷基、取代或未被取代的C1-6烷氧基、取代或未被取代的C3-8环烷基、取代或未被取代的C3-8杂环基中的任意一种，所述取代基为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素中的至少一种；
（2）将步骤（1）得到的中间体水解脱羧、纯化得到化合物大麻二酚。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R选自C1-5烷基中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述R选自甲基、乙基中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸酯与糜蛋白酶的质量比为8-15:1，所述对薄荷-2,8-二烯-1-醇与糜蛋白酶的质量比为5-10:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述偶联反应具体为：2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸酯与糜蛋白酶和有机溶剂混合，搅拌、滴加含有对薄荷-2,8-二烯-1-醇的有机溶剂；所述糜蛋白酶与有机溶剂的重量体积比为1:70-90，w/v；所述对薄荷-2,8-二烯-1-醇与有机溶剂的重量体积比为1:1-3，w/v；所述滴加的温度为20-35℃，滴加时间为1h；滴加完毕后，20-35℃反应12-20h。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述偶联反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、三氯乙烷中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述偶联反应在结束后，进行纯化后处理：偶联反应后得到反应液，反应液过滤、旋干，加入有机溶剂和碱性溶液，水洗、干燥，减压浓缩得到粗品中间体。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自正庚烷、石油醚、正戊烷、正己烷中的至少一种；所述碱性溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，浓度为5-15%；所述干燥使用无水硫酸钠进行干燥。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述水解脱羧具体为：中间体与醇类溶剂混合，氮气保护下加入碱性溶液，搅拌升温反应3-8h。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述中间体与醇类溶剂的重量体积比为1:5-15，中间体与碱性溶液的重量体积比为1:5-15；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇中的至少一种；所述碱性溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，浓度为0.1-0.4mg/mL；所述反应的温度为65-85℃，反应时间4-6h。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述纯化具体为：水解脱羧后，得到的反应液经减压蒸馏，降温至常温，加入有机溶剂萃取、洗涤后干燥，减压浓缩，降温至-10-0℃析晶12-20h，得到固体产物大麻二酚。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自正庚烷、石油醚、正戊烷、正己烷中的至少一种；所述洗涤所用的溶液选自饱和氯化钠溶液、水中的至少一种；所述减压浓缩，浓缩至2-5v/m；浓缩后，降温至-8--4℃析晶14-18h，分离固液，干燥得到固体产物大麻二酚。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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