CN111592553B - 一种制备莫西克汀的方法 - Google Patents

一种制备莫西克汀的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种制备莫西克汀的方法，该方法依次包括如下步骤：采用尼莫克汀为原料,依次与氯甲酸烯丙酯等经过取代、氧化和脱保护反应,最后进行肟化反应制得莫西克汀产品，本发明提出了一条全新的合成路线，所用原料来源广泛充足，价格合适、工艺简洁，各步反应条件温和、均为常规操作，降低了生产成本。

Description

一种制备莫西克汀的方法
技术领域
本发明涉及一种新抗寄生虫药物的制备方法，具体涉及一种制备莫西克汀的方法。
背景技术
在饲养的家畜和家禽的过程中，家畜和家禽很容易受到寄生虫感染而引发一系列疾病，严重者可能引发瘟疫，对整个畜牧产业的破坏性是非常大的。近年的研究表明，全球畜牧业对抗寄生虫领域非常重视，不断的有新药和新工艺涌现，抗寄生虫类的兽药也广泛应用于畜牧业。
莫西克汀，也成为莫西菌素，是一种新型抗寄生虫药，是由链霉菌发酵的单一成分的大环内酯类抗生素，在国际上有瑞士诺华公司及日本三共公司生产。于1967年由日本三共公司在筛选微生物发酵液中发现，经许多专家和学者对其诸多组份的结构进行衍生物修饰和化学改造，得到莫西菌素产品。抗寄生虫药普遍应用于畜牧业、养殖业等基础农业中，国际抗寄生虫药的需求一直保持持续增长。
关于莫西克汀的制备，主要是发酵和半合成的方法,在中外文献均有报道,多采用较为昂贵的保护试剂或者是较为敏感的发酵菌种，都限制了该产品的大规模推广和使用。在一些半合成方法中,现有技术有采用尼莫克汀做原料,4-氯苯氧基乙酰氯进行取代,这种方法4-氯苯氧基乙酰氯首先制备较难，价格昂贵,且由于该试剂活泼性高,见水等易分解，故作为羟基保护基，选择性差，收率低，产物品质差。此外,在后续脱保护基的过程中,需要采用碱例如氢氧化钠作为脱保护剂,会发生许多副反应，产生数个杂质，给后续产物的分离提纯带来极大的困难。增加了成本费用，大大降低产品的竞争力。用氢氧化钠强碱脱去保护基，主要不利因素有：①原料和产物均为大环内酯化合物，用强碱氢氧化钠脱保护基过程中，会发生内脂的碱性水解而开环。②大环内脂分子中与酯羰基直接相连的碳原子是手性碳，在强碱条件下，很容易形成碳负离子而发生部分消旋化产物。严重影响产品的品质和收率。③碳负离子的形成与烯丙基双键发生共振而使双键转移，产生多个杂质。④碳负离子的形成，在脱去保护基的过程中，通过共振作用而部分脱去游离出的羟基。因此,开发反应条件温和便于操作且无损环境的莫西克汀制备工艺具有重要意义.
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应条件温和、工艺和设备简单、便于操作且无损环境的抗寄生虫药物莫西克汀的制备方法。
为达上述目的，本发明的技术方案如下：
一种莫西克汀的制备方法，其特征在于：以式(I)表示的莫西克汀按照如下步骤获得：
Figure BDA0002552859100000021
A.5-氧(烯丙氧羰基)尼莫克汀(Ⅱ)的制备
尼莫克汀、咪唑和二氯甲烷混合均匀后冷却至-5至5℃，再在搅拌下滴加氯甲酸烯丙酯和二氯甲烷的混合溶液，滴加过程保持混合物温度不超过5℃，滴加完毕后保持-5至5℃继续搅拌反应4-9小时，升至室温，用饱和氯化钠洗涤，分液后有机相干燥、浓缩得到5-氧(烯丙氧羰基)尼莫克汀(Ⅱ)；
B.5-氧(烯丙氧羰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅲ)的制备
5-氧(烯丙氧羰基)尼莫克汀(Ⅱ)和乙酸异丙酯混合均匀后冷却至-35至-30℃，再在搅拌下滴加苯氧磷酰二氯和二氯甲烷的混合溶液，滴加过程保持混合物温度不高于-30℃，滴加完毕后保持-35至-30℃继续搅拌反应1-4小时，升至室温，加入0.02-0.07g/ml的碳酸氢钠溶液搅拌20-40分钟，分液，有相机用饱和氯化钠洗涤、干燥、浓缩得到5-氧(烯丙氧羰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅲ)粗品；
C.23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)的制备
5-氧(烯丙氧羰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅲ)、乙醇和四(三苯基膦)钯混合均匀后冷却至-10至0℃，然后在搅拌下加入硼氢化钾，加入过程中保持混合物温度不超过10℃，加毕后继续保持0-10℃搅拌反应1-4小时；反应完毕后加入盐酸除去过量的硼氢化钾，然后将混合物升温至15～25℃，继续搅拌3～5小时，反应结束后，萃取、分液、干燥浓缩得到23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)粗品；
D.莫西克汀(Ⅰ)的制备
23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)、无水乙酸钠和甲醇混合均匀后冷却至-10至0℃，然后再搅拌下分批加入甲氧胺盐酸盐，加入过程中控制混合物温度不超过0℃，加入完毕后继续保持0℃以下搅拌反应4-8小时，反应结束后，调节pH值至中性，萃取、分液、干燥、浓缩、重结晶得到莫西克汀(Ⅰ)。
本发明步骤A羟基保护所用保护基是氯甲酸烯丙酯，其活性小于4-氯苯氧基乙酰氯。因此用氯甲酸稀丙酯作羟基保护，该试剂易得，廉价，且选择性好，反应收率高，纯度可达95％以上，产物品质佳，且所得产物在后续的反应条件下稳定。
在一些实施例中，本发明步骤A中反应开始加入的尼莫克汀、咪唑和二氯甲烷的重量比为1：(0.6-1.5)：(2-5)；在一些优选的具体的实施例中，本发明步骤A中反应开始加入的尼莫克汀、咪唑和二氯甲烷的重量比为1：1：5，发明人发现，在优选的实施例中，可以获得更高的收率。
在一些实施例中，本发明步骤A中氯甲酸烯丙酯和二氯甲烷的混合溶液中，氯甲酸烯丙酯与尼莫西汀的重量比为(0.15-0.25)：1；在一些具体的实施例中，氯甲酸烯丙酯与尼莫西汀的重量比优选为(0.22-0.25)：1，更具体的优选为0.22：1，发明人发现，在优选的实施例中，可以获得更高的收率。
在一些实施例中，本发明步骤A中氯甲酸烯丙酯和二氯甲烷的混合溶液中，二氯甲烷与尼莫西汀的重量比为(0.95-0.99)：1。
在一些优选的实施例中，本发明步骤A中滴加完毕后保持-5至5℃继续搅拌反应7-9小时。
在一些实施例中，步骤A用饱和氯化钠洗涤，分液后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后滤液浓缩，得到油状物后重结晶得到5-氧(烯丙氧羰基)尼莫克汀(Ⅱ)。
在一些实施例中，本发明步骤A中重结晶所用溶剂为醇类溶剂，例如为甲醇、乙醇或丙醇，溶剂为油状物重量的2-5倍。
在一些实施例中，步骤B中5-氧(烯丙氧羰基)尼莫克汀(Ⅱ)和乙酸异丙酯的质量比为1：(4-8)；在一些具体的优选实施例中，5-氧(烯丙氧羰基)尼莫克汀(Ⅱ)和乙酸异丙酯的质量比为1：(7-8)，发明人发现，在优选的实施例中，可以获得更高的收率。
在一些实施例中，步骤B中苯氧磷酰二氯和二氯甲烷的混合溶液中，苯氧磷酰二氯与5-氧(烯丙氧羰基)尼莫克汀(Ⅱ)的重量比为(0.6-0.8)：1，在一些具体的优选实施例中，苯氧磷酰二氯与5-氧(烯丙氧羰基)尼莫克汀(Ⅱ)的重量比为(0.7-0.8)：1，发明人发现，在优选的实施例中，可以获得更高的收率；二氯甲烷与5-氧(烯丙氧羰基)尼莫克汀(Ⅱ)的重量比为(1-1.5)：1。
在一些优选的实施例中，步骤B滴加完毕后保持-35至-30℃继续搅拌反应3-4小时。
在一些实施例中，步骤B有相机用饱和氯化钠洗涤，分液后用无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤除去干燥剂，滤液浓缩得到5-氧(烯丙氧羰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅲ)粗品。
本专利采用的羟基保护基，在步骤C脱去保护基过程中使用了四(三苯基膦)钯和硼氢化钾，避免使用了强碱氢氧化钠。该方法反应条件温和，不产生杂质，纯度可达96％以上，产物品质优，具有显著的优势。
在一些实施例中，本发明步骤C中5-氧(烯丙氧羰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅲ)和乙醇的重量比为1：(2-4)；在一些具体的优选实施例中，5-氧(烯丙氧羰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅲ)和乙醇的重量比为1：4，发明人发现，在优选的实施例中，可以获得更高的收率。
在一些实施例中，本发明步骤C中5-氧(烯丙氧羰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅲ)和四(三苯基膦)钯的摩尔比为1：(0.0005-0.005)。
在一些实施例中，本发明步骤C中5-氧(烯丙氧羰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅲ)和硼氢化钾的摩尔比为1：(2-2.5)；在一些具体的优选实施例中，5-氧(烯丙氧羰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅲ)和硼氢化钾的摩尔比为1：(2.2-2.5)，发明人发现，在优选的实施例中，可以获得更高的收率。
在一些优选的实施例中，步骤C加毕后继续保持0-10℃搅拌反应3-4小时。
在一些实施例中，步骤C中除去过量的硼氢化钾所用的盐酸浓度为10～15mol/L.
在一些实施例中，步骤C反应完毕后将混合物倒入到水中稀释，用乙酸乙酯萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，滤液浓缩得到23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)粗品。
在一些实施例中，步骤C获得的23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)粗品直接用于下一步反应。
在一些实施例中，步骤D中23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)、无水乙酸钠和甲醇的重量比为1：(0.50-0.70)：(2-6)；在一些具体的优选实施例中，23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)、无水乙酸钠和甲醇的重量比为1：(0.65-0.70)：(5-6)，发明人发现，在优选的实施例中，可以获得更高的收率。
在一些实施例中，步骤D中甲氧胺盐酸盐与23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)的重量比为(0.25-0.35)：1；在一些具体的优选实施例中，甲氧胺盐酸盐与23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)的重量比为(0.30-0.35)：1，发明人发现，在优选的实施例中，可以获得更高的收率。
步骤D中甲氧胺盐酸盐分批加入可以为本领域常规的分批加入方法，无确定次数，保证反应平稳即可。
在一些实施例中，步骤D反应结束后用碳酸氢钠调节混合物pH值至中性，然后加入二氯甲烷萃取，分液后有机相用无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤除去干燥剂，滤液浓缩得到油状物，重结晶得到莫西克汀(Ⅰ)。
在一些实施例中，步骤D中二氯甲烷加入重量为23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)的5-10倍。
在一些实施例中，步骤D中重结晶所用溶剂为醇类溶剂，例如为甲醇、乙醇或丙醇。
本发明的优点：
1.本发明采用的各步原料均为市售，来源广泛，供应充足，并且避免了使用较为昂贵的保护试剂或敏感的发酵菌种等。
2.本发明反应条件相对温和且工艺简单，各步反应均为常规操作易于控制，无需复杂的设备,现有的设备和生产线仅需通过微调即可适应新的工艺方法，使得该方法的工业化大生产成为可能。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
实施例1
A.5-氧(烯丙氧羰基)尼莫克汀(Ⅱ)的制备
在反应器中加入尼莫克汀(613g，1.0mol)，咪唑(613g)和二氯甲烷(3050g)，搅拌均匀后冷却至-5至5℃，再在搅拌下滴加氯甲酸烯丙酯(132.5g，1.1mol)和二氯甲烷(600g)的混合溶液，滴加过程保持混合物温度不超过5℃，滴加完毕后保持-5至5℃继续搅拌反应8小时，反应完毕后自然升至室温，混合物用饱和食盐水洗涤，分液后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后滤液浓缩，得到油状物，再将油状物用甲醇(2000g)进行重结晶，得到5-氧(烯丙氧羰基)尼莫克汀(Ⅱ)，为淡黄色粉末683.1g，收率约98.0％，HPLC检测与标准品比对一致，含量大于97％，MS(FAB),m/z 698(M+H)+。
B.5-氧(烯丙氧羰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅲ)的制备
在反应器中加入5-氧(烯丙氧羰基)尼莫克汀(Ⅱ)(697g，1.0mol)和乙酸异丙酯(5500g)，搅拌均匀后冷却至-35至-30℃，再在搅拌下滴加苯氧磷酰二氯(527.5g，2.5mol)和二氯甲烷(700g)的混合溶液，滴加过程保持混合物温度不高于-30℃，滴加完毕后保持-35至-30℃继续搅拌反应3小时，反应结束后自然升至室温，加入5％的碳酸氢钠溶液搅拌30分钟，分液，有相机用饱和食盐水洗涤，分液后用无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤除去干燥剂，滤液浓缩得到油状物，为5-氧(烯丙氧羰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅲ)粗品，为淡黄色油状物660.3g，收率约95.0％，HPLC检测与标准品比对一致，含量大于96.5％，可直接用于下一步反应。MS(FAB),m/z 696(M+H)+。
C.23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)的制备
在反应器中加入5-氧(烯丙氧羰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅲ)(695g，1.0mol)、乙醇(2780g)和四(三苯基膦)钯(1.18g，约0.001mol)，搅拌均匀后冷却至-8℃，然后再搅拌下加入硼氢化钾(118.8g，2.2mol)，加入过程中保持混合物温度不超过10℃，加毕后继续保持0-10℃搅拌反应3小时。反应完毕后加入浓度为12mol/L的盐酸除去过量的硼氢化钾，然后将混合物升温至20℃，继续搅拌4小时，完毕后将混合物倒入到水中稀释，用乙酸乙酯(2780g)萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，滤液浓缩得到得到油状物，为23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)粗品，为黄色油状物551.2g，收率约90.2％，HPLC检测与标准品比对一致，含量大于96.5％，可直接用于下一步反应。MS(FAB),m/z612(M+H)+。
D.莫西克汀(Ⅰ)的制备
在反应器中加入23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)(611g，1.0mol)、无水乙酸钠(395g)和甲醇(3600g)，搅拌均匀后冷却至-10至0℃，然后再搅拌下分批加入甲氧胺盐酸盐(183.7g，2.2mol)，加入过程中控制混合物温度不超过0℃，滴加完毕后继续保持0℃以下搅拌反应8小时，反应结束后，滴加加入5％的碳酸氢钠水溶液，调节混合物pH值至中性，然后向其中加入二氯甲烷(6100g)萃取，分液后有机相用无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤除去干燥剂，滤液浓缩得到油状物，经甲醇重结晶得到莫西克汀(Ⅰ)精品，为淡黄色粉末566.8g，收率约88.6％，经HPLC检测与标准品比对一致，含量大于94％，MS(FAB),m/z 641(M+H)+。
实施例2
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的5-氧(烯丙氧羰基)尼莫克汀(Ⅱ)的制备方法如下：
在反应器中加入尼莫克汀(613g，1.0mol)，咪唑(367.8g)和二氯甲烷(1250g)，搅拌均匀后冷却至-5至5℃，再在搅拌下滴加氯甲酸烯丙酯(120.5g，1.0mol)和二氯甲烷(600g)的混合溶液，滴加过程保持混合物温度不超过5℃，滴加完毕后保持-5至5℃继续搅拌反应4小时，反应完毕后自然升至室温，混合物用饱和食盐水洗涤，分液后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后滤液浓缩，得到油状物，再将油状物用甲醇(1800g)进行重结晶，得到5-氧(烯丙氧羰基)尼莫克汀(Ⅱ)，为淡黄色粉末534.6g，收率约77.0％，HPLC检测与标准品比对一致，含量大于97％，MS(FAB),m/z 698(M+H)+。
实施例3
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的5-氧(烯丙氧羰基)尼莫克汀(Ⅱ)的制备方法如下：
在反应器中加入尼莫克汀(613g，1.0mol)，咪唑(490g)和二氯甲烷(2200g)，搅拌均匀后冷却至-5至5℃，再在搅拌下滴加氯甲酸烯丙酯(126.5g，约1.05mol)和二氯甲烷(600g)的混合溶液，滴加过程保持混合物温度不超过5℃，滴加完毕后保持-5至5℃继续搅拌反应6小时，反应完毕后自然升至室温，混合物用饱和食盐水洗涤，分液后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后滤液浓缩，得到油状物，再将油状物用甲醇(2500g)进行重结晶，得到5-氧(烯丙氧羰基)尼莫克汀(Ⅱ)，为淡黄色粉末608.5g，收率约87.3％，HPLC检测与标准品比对一致，含量大于97％，MS(FAB),m/z 698(M+H)+。
实施例4
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的5-氧(烯丙氧羰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅲ)的制备方法如下：
在反应器中加入5-氧(烯丙氧羰基)尼莫克汀(Ⅱ)(697g，1.0mol)和乙酸异丙酯(2800g)，搅拌均匀后冷却至-35至-30℃，再在搅拌下滴加苯氧磷酰二氯(422g，2.0mol)和二氯甲烷(700g)的混合溶液，滴加过程保持混合物温度不高于-30℃，滴加完毕后保持-35至-30℃继续搅拌反应1小时，反应结束后自然升至室温，加入5％的碳酸氢钠溶液搅拌30分钟，分液，有相机用饱和食盐水洗涤，分液后用无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤除去干燥剂，滤液浓缩得到油状物，为5-氧(烯丙氧羰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅲ)粗品，为淡黄色油状物580.4g，收率约83.5％，HPLC检测与标准品比对一致，含量大于96％，可直接用于下一步反应。MS(FAB),m/z 696(M+H)+。
实施例5
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的5-氧(烯丙氧羰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅲ)的制备方法如下：
在反应器中加入5-氧(烯丙氧羰基)尼莫克汀(Ⅱ)(697g，1.0mol)和乙酸异丙酯(4200g)，搅拌均匀后冷却至-35至-30℃，再在搅拌下滴加苯氧磷酰二氯(464.2g，2.2mol)和二氯甲烷(700g)的混合溶液，滴加过程保持混合物温度不高于-30℃，滴加完毕后保持-35至-30℃继续搅拌反应2小时，反应结束后自然升至室温，加入5％的碳酸氢钠溶液搅拌30分钟，分液，有相机用饱和食盐水洗涤，分液后用无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤除去干燥剂，滤液浓缩得到油状物，为5-氧(烯丙氧羰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅲ)粗品，为淡黄色油状物630.7g，收率约90.7％，HPLC检测与标准品比对一致，含量大于96％，可直接用于下一步反应。MS(FAB),m/z 696(M+H)+。
实施例6
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)的制备方法如下：
在反应器中加入5-氧(烯丙氧羰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅲ)(695g，1.0mol)、乙醇(1390g)和四(三苯基膦)钯(1.18g，约0.001mol)，搅拌均匀后冷却至-2℃，然后再搅拌下加入硼氢化钾(108g，2.0mol)，加入过程中保持混合物温度不超过10℃，加毕后继续保持0-10℃搅拌反应1小时。反应完毕后加入浓度为12mol/L的盐酸除去过量的硼氢化钾，然后将混合物升温至20℃，继续搅拌4小时，完毕后将混合物倒入到水中稀释，用乙酸乙酯(2780g)萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，滤液浓缩得到得到油状物，为23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)粗品，为黄色油状物508.6g，收率约83.2％，HPLC检测与标准品比对一致，含量大于96.3％，可直接用于下一步反应。MS(FAB),m/z612(M+H)+。
实施例7
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)的制备方法如下：C.23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)的制备
在反应器中加入5-氧(烯丙氧羰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅲ)(695g，1.0mol)、乙醇(2085g)和四(三苯基膦)钯(1.18g，约0.001mol)，搅拌均匀后冷却至-5℃，然后再搅拌下加入硼氢化钾(113.4g，2.1mol)，加入过程中保持混合物温度不超过10℃，加毕后继续保持0-10℃搅拌反应2小时。反应完毕后加入浓度为12mol/L的盐酸除去过量的硼氢化钾，然后将混合物升温至20℃，继续搅拌4小时，完毕后将混合物倒入到水中稀释，用乙酸乙酯(2780g)萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，滤液浓缩得到得到油状物，为23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)粗品，为黄色油状物532.1g，收率约87.1％，HPLC检测与标准品比对一致，含量大于96％，可直接用于下一步反应。MS(FAB),m/z612(M+H)+。
实施例8
其他步骤与实施例1相同，只是D步骤的莫西克汀(Ⅰ)的制备方法如下：
在反应器中加入23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)(611g，1.0mol)、无水乙酸钠(340g)和甲醇(1250g)，搅拌均匀后冷却至-10至0℃，然后再搅拌下分批加入甲氧胺盐酸盐(167g，2.0mol)，加入过程中控制混合物温度不超过0℃，滴加完毕后继续保持0℃以下搅拌反应4小时，反应结束后，滴加加入5％的碳酸氢钠水溶液，调节混合物pH值至中性，然后向其中加入二氯甲烷(1250g)萃取，分液后有机相用无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤除去干燥剂，滤液浓缩得到油状物，经甲醇重结晶得到莫西克汀(Ⅰ)精品，为淡黄色粉末441.2g，收率约68.9％，经HPLC检测与标准品比对一致，精制后含量大于98.5％，MS(FAB),m/z 641(M+H)+。
实施例9
其他步骤与实施例1相同，只是D步骤的莫西克汀(Ⅰ)的制备方法如下：
在反应器中加入23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)(611g，1.0mol)、无水乙酸钠(368g)和甲醇(2400g)，搅拌均匀后冷却至-10至0℃，然后再搅拌下分批加入甲氧胺盐酸盐(175.4g，2.1mol)，加入过程中控制混合物温度不超过0℃，滴加完毕后继续保持0℃以下搅拌反应6小时，反应结束后，滴加加入5％的碳酸氢钠水溶液，调节混合物pH值至中性，然后向其中加入二氯甲烷(2400g)萃取，分液后有机相用无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤除去干燥剂，滤液浓缩得到油状物，经甲醇重结晶得到莫西克汀(Ⅰ)精品，为淡黄色粉末528.5g，收率约82.5％，经HPLC检测与标准品比对一致，含量大于98％，MS(FAB),m/z 641(M+H)+。
尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域一个熟练的技术人员来说，对上述实施例作出修改和/或变通或者采用等同的替代方案是显然的，都不能脱离本发明精神的实质，本发明中出现的术语用于对本发明技术方案的阐述和理解，并不能构成对本发明的限制。

Claims (34)

1.一种莫西克汀的制备方法，其特征在于：以式(I)表示的莫西克汀按照如下步骤获得：
Figure FDA0003685143280000011
A.5-氧(烯丙氧羰基)尼莫克汀(Ⅱ)的制备
尼莫克汀、咪唑和二氯甲烷混合均匀后冷却至-5至5℃，再在搅拌下滴加氯甲酸烯丙酯和二氯甲烷的混合溶液，滴加过程保持混合物温度不超过5℃，滴加完毕后保持-5至5℃继续搅拌反应4-9小时，升至室温，用饱和氯化钠洗涤，分液后有机相干燥、浓缩得到5-氧(烯丙氧羰基)尼莫克汀(Ⅱ)；
B.5-氧(烯丙氧羰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅲ)的制备
5-氧(烯丙氧羰基)尼莫克汀(Ⅱ)和乙酸异丙酯混合均匀后冷却至-35至-30℃，再在搅拌下滴加苯氧磷酰二氯和二氯甲烷的混合溶液，滴加过程保持混合物温度不高于-30℃，滴加完毕后保持-35至-30℃继续搅拌反应1-4小时，升至室温，加入0.02-0.07g/ml的碳酸氢钠溶液搅拌20-40分钟，分液，有相机用饱和氯化钠洗涤、干燥、浓缩得到5-氧(烯丙氧羰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅲ)粗品；
C.23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)的制备
5-氧(烯丙氧羰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅲ)、乙醇和四(三苯基膦)钯混合均匀后冷却至-10至0℃，然后在搅拌下加入硼氢化钾，加入过程中保持混合物温度不超过10℃，加毕后继续保持0-10℃搅拌反应1-4小时；反应完毕后加入盐酸除去过量的硼氢化钾，然后将混合物升温至15～25℃，继续搅拌3～5小时，反应结束后，萃取、分液、干燥浓缩得到23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)粗品；
D.莫西克汀(Ⅰ)的制备
23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)、无水乙酸钠和甲醇混合均匀后冷却至-10至0℃，然后再搅拌下分批加入甲氧胺盐酸盐，加入过程中控制混合物温度不超过0℃，加入完毕后继续保持0℃以下搅拌反应4-8小时，反应结束后，调节pH值至中性，萃取、分液、干燥、浓缩、重结晶得到莫西克汀(Ⅰ)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A中反应开始加入的尼莫克汀、咪唑和二氯甲烷的重量比为1：(0.6-1.5)：(2-5)。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A中反应开始加入的尼莫克汀、咪唑和二氯甲烷的重量比为1：1：5；步骤A中氯甲酸烯丙酯和二氯甲烷的混合溶液中，氯甲酸烯丙酯与尼莫西汀的重量比为(0.15-0.25)：1。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，氯甲酸烯丙酯与尼莫西汀的重量比为(0.22-0.25)：1。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，酸烯丙酯与尼莫西汀的重量比为0.22：1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A中氯甲酸烯丙酯和二氯甲烷的混合溶液中，二氯甲烷与尼莫西汀的重量比为(0.95-0.99)：1。
7.权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A中滴加完毕后保持-5至5℃继续搅拌反应7-9小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A用饱和氯化钠洗涤，分液后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后滤液浓缩，得到油状物后重结晶得到5-氧(烯丙氧羰基)尼莫克汀(Ⅱ)。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤A中重结晶所用溶剂为醇类溶剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，醇类溶剂为甲醇、乙醇或丙醇。
11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，醇类溶剂为油状物重量的2-5倍。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤B中5-氧(烯丙氧羰基)尼莫克汀(Ⅱ)和乙酸异丙酯的质量比为1：(4-8)。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，5-氧(烯丙氧羰基)尼莫克汀(Ⅱ)和乙酸异丙酯的质量比为1：(7-8)。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤B中苯氧磷酰二氯和二氯甲烷的混合溶液中，苯氧磷酰二氯与5-氧(烯丙氧羰基)尼莫克汀(Ⅱ)的重量比为(0.6-0.8)：1。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，苯氧磷酰二氯与5-氧(烯丙氧羰基)尼莫克汀(Ⅱ)的重量比为(0.7-0.8)：1。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，二氯甲烷与5-氧(烯丙氧羰基)尼莫克汀(Ⅱ)的重量比为(1-1.5)：1。
17.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤B滴加完毕后保持-35至-30℃继续搅拌反应3-4小时。
18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤B有相机用饱和氯化钠洗涤，分液后用无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤除去干燥剂，滤液浓缩得到5-氧(烯丙氧羰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅲ)粗品。
19.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤C中5-氧(烯丙氧羰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅲ)和乙醇的重量比为1：(2-4)。
20.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，5-氧(烯丙氧羰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅲ)和乙醇的重量比为1：4。
21.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤C中5-氧(烯丙氧羰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅲ)和四(三苯基膦)钯的摩尔比为1：(0.0005-0.005)；步骤C中5-氧(烯丙氧羰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅲ)和硼氢化钾的摩尔比为1：(2-2.5)。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，5-氧(烯丙氧羰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅲ)和硼氢化钾的摩尔比为1：(2.2-2.5)。
23.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤C加毕后继续保持0-10℃搅拌反应3-4小时。
24.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤C中除去过量的硼氢化钾所用的盐酸浓度为10～15mol/L。
25.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤C反应完毕后将混合物倒入到水中稀释，用乙酸乙酯萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，滤液浓缩得到23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)粗品。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，步骤C获得的23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)粗品直接用于下一步反应。
27.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤D中23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)、无水乙酸钠和甲醇的重量比为1：(0.50-0.70)：(2-6)。
28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)、无水乙酸钠和甲醇的重量比为1：(0.65-0.70)：(5-6)。
29.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤D中甲氧胺盐酸盐与23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)的重量比为(0.25-0.35)：1。
30.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，甲氧胺盐酸盐与23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)的重量比为(0.30-0.35)：1。
31.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤D反应结束后用碳酸氢钠调节混合物pH值至中性，然后加入二氯甲烷萃取，分液后有机相用无水硫酸钠干燥，干燥完毕后过滤除去干燥剂，滤液浓缩得到油状物，重结晶得到莫西克汀(Ⅰ)。
32.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤D中二氯甲烷加入重量为23-氧代尼莫克汀(Ⅳ)的5-10倍。
33.根据权利要求32所述的方法，其特征在于，步骤D中重结晶所用溶剂为醇类溶剂。
34.根据权利要求33所述的方法，其特征在于，醇类溶剂为甲醇、乙醇或丙醇。
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