CN114591347B - 莫西菌素中间体及制备方法、莫西菌素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种莫西菌素中间体及制备方法、莫西菌素制备方法。该莫西菌素中间体的制备方法包括如下步骤：尼莫克汀与β‑苯基丙烯酰氯进行亲核取代反应，反应结束后，经后处理，即得所示莫西菌素中间体。本发明提供的莫西菌素中间体的制备方法，通过采用β‑苯基丙烯酰氯作为羟基的保护试剂，反应结束后，经后处理(柱层析)纯化，得到所述莫西菌素中间体的纯度达98％以上，产率达到92％以上，而且成本低、反应时间短，适于大规模工业化安全生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种莫西菌素中间体及制备方法、莫西菌素的制备方法。
背景技术
莫西菌素(moxidectin，MOD)，又称莫昔克丁或莫西克汀，是由链霉素发酵产生的半合成单一成分的大环内酯类抗生素。MOD属于米尔贝霉素(milbemyeins)家族，是奈马菌素(nemadectin)经化学修饰或衍生而来的结构单一的大环内酯类抗生素，属于第三代阿维菌素类(AVMs)药物。MOD具有良好的驱虫活性，同时具有长效、安全等特性，是一种目前广泛应于兽医临床的广谱、高效、安全的新型大环内酯类驱虫抗生素。
现有的莫西菌素的制备方法大多是采用尼莫克汀为原料，经羟基上保护、氧化、肟化(脱水反应)及去保护四步化学反应修饰得到。目前羟基的保护试剂主要为氯硅烷类和芳基甲酰氯类，如叔丁基二甲基氯硅烷、对硝基苯甲酰氯、苯甲酰氯、4-氯苯氧乙酰氯等，但是现有的这些保护试剂不适于大规模工业化生产，原因是上保护后得到的中间体产率低，且保护试剂的价格昂贵，甚至某些保护试剂如对硝基苯甲酰氯和苯甲酰氯都是管制品，有剧毒。
发明内容
鉴于此，本发明提供一种莫西菌素中间体及制备方法、莫西菌素的制备方法，该莫西菌素中间体的制备方法是采用β-苯基丙烯酰氯作为保护试剂对尼莫克汀中的手性羟基进行保护，不仅制备该中间体反应时间短，保护试剂的成本低，且制得的中间体产率高、纯度高，此外，利用该中间体进行后续的氧化、肟化及去保护步骤制备莫西菌素时，会显著提高莫西菌素的产率和纯度，适于工业化安全生产。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：
一种莫西菌素中间体的制备方法，包括如下步骤：
尼莫克汀与β-苯基丙烯酰氯进行亲核取代反应，反应结束后，经后处理，即得式Ⅰ所示莫西菌素中间体；
其反应式如下：
相比于现有的其他羟基保护试剂及保护方法，本发明提供的莫西菌素中间体的制备方法，通过采用β-苯基丙烯酰氯作为羟基的保护试剂，反应结束后，经后处理(柱层析)纯化，得到的式Ⅰ所示莫西菌素中间体化合物纯度达98％以上，产率达到92％以上，而且成本低、反应时间短，适于大规模工业化安全生产。本发明提供的莫西菌素中间体的制备方法只需限定羟基保护试剂为β-苯基丙烯酰氯，其它本领域内常规的参数、步骤等不影响中间体的产率及纯度。
可选的，所述莫西菌素中间体的制备方法，包括如下步骤：
将尼莫克汀和缚酸剂溶于有机溶剂中，加入有机碱和羟基的保护试剂β-苯基丙烯酰氯，室温搅拌至反应结束后，经后处理，即得所述莫西菌素中间体。
可选的，所述后处理包括将反应液用碳酸氢钠溶液洗涤，分液，干燥有机相，脱溶剂，柱层析。
可选的，所述缚酸剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)，所述有机碱为三乙胺。
可选的，所述尼莫克汀与所述DMAP的质量比为25:(3.0-3.5)。
可选的，所述尼莫克汀与所述三乙胺的质量比为1:(0.5-1)。
可选的，所述尼莫克汀与所述β-苯基丙烯酰氯的摩尔比为1:1。
现有技术中尼莫克汀与羟基保护试剂的摩尔比一般在1:(2-4)，如果减少羟基保护试剂的用量，会大大降低反应速率及产品的收率和纯度。而本申请在保证莫西菌素中间体的产率和纯度、限定在2h内反应结束的前提下，通过限定尼莫克汀与β-苯基丙烯酰氯的摩尔比为1:1，可以大大减少羟基保护试剂β-苯基丙烯酰氯的用量，进一步降低成本。
可选的，所述亲核取代反应的反应时间为1.5-2h。
现有技术中尼莫克汀与羟基保护试剂进行亲核取代反应的时间一般是3-5h，本发明通过采用特定的保护试剂β-苯基丙烯酰氯，结合限定β-苯基丙烯酰氯的用量，可将反应时间控制在2h以内，不仅提高反应效率，而且节约能耗。
本发明还提供了上述莫西菌素中间体的制备方法制得的莫西菌素中间体。
本发明还提供了一种莫西菌素的制备方法，包括上述莫西菌素中间体的制备步骤。
本发明提供的莫西菌素的制备方法，通过采用上述的特定的低成本的羟基保护试剂β-苯基丙烯酰氯，可以大大降低莫西菌素的成本，而且适于工业化大规模生产莫西菌素。
可选的，所述莫西菌素的制备方法还包括采用所述莫西菌素中间体经氧化反应制得式Ⅱ所示化合物的步骤，其中，所述氧化反应中的氧化剂为苯氧基磷酰氯或甲基苯基次膦酰氯，所述活化剂为乙酸乙酯；
其反应式如下：
可选的，所述氧化反应的温度≤30℃。优选的，所述氧化反应的温度≤20℃。
上述苯氧基磷酰氯及甲基苯基次膦酰氯的结构如下：
现有莫西菌素制备方法中的氧化步骤，大多是采用二甲基亚砜(DMSO)作为活化剂，苯氧基磷酰氯、三氟醋酸酐、草酰氯、2-氯磷酸苯酯等作为氧化剂，而且为了减少副反应的发生，需要将温度控制在-25℃以下。其中，由于DMSO与水混溶，沸点高，在工业化生产过程中不容易完全除去，需要用水进行多次洗涤，洗涤的过程中也会带走部分产物，导致废水多，耗时长；而且控温的过程中需要大量的能耗，一旦温度控制不好，无法得到目标产物。这些使得现有的莫西菌素制备方法存在能耗大，废水多，不易于工业化生产。
发明人经大量的实验研究意外发现，采用乙酸乙酯作为活化剂，结合采用苯氧基磷酰氯或甲基苯基次膦酰氯作为氧化剂，乙酸乙酯与苯氧基磷酰氯或甲基苯基次膦酰氯相互配合，能够实现在室温(不超过30℃)的条件下反应，无需控制低温，且制得的氧化产物产率高。此外，由于乙酸乙酯沸点低，且与水不混溶，易于后处理。本发明提供的莫西菌素的制备方法，通过采用乙酸乙酯作为活化剂，结合采用苯氧基磷酰氯或甲基苯基次膦酰氯作为氧化剂，不仅反应条件温和易控，后处理简单，试剂及水的用量少，能耗低，而且氧化产物的产率高，适于工业化大规模生产。
可选的，所述氧化反应的溶剂为二氯甲烷。
可选的，所述莫西菌素制备方法中的氧化步骤的具体操作如下：
将所述莫西菌素中间体溶于有机溶剂后，分别同时滴加氧化剂和活化剂，滴加过程中控制体系温度不超过10-30℃，滴加完毕后反应1.5-2h，然后滴加三乙胺，反应结束后，加水，与水不混溶的有机溶剂萃取，干燥，浓缩，浓缩得物经柱层析，即得所述氧化产物5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-氧代尼莫克汀。
可选的，所述莫西菌素中间体与氧化剂的摩尔比为1:(1-1.5)。
可选的，所述莫西菌素中间体与活化剂乙酸乙酯的质量体积比为3g:(4-6)mL。
可选的，所述莫西菌素中间体与三乙胺的质量比为1:(0.5-1)。通过在滴加完毕氧化剂和活化剂且反应一段时间的体系中滴加三乙胺，可以将体系体系调节成弱碱性环境，促进反应进行完全。
可选的，所述莫西菌素的制备方法还包括如下步骤：
所述式Ⅱ所示化合物与甲氧胺盐酸盐经脱水反应制得式Ⅲ所示化合物、式Ⅲ所示化合物经羟基脱保护反应制得所述莫西菌素；
其反应式如下：
可选的，所述脱水反应中的碱试剂为吡啶或哌啶。
可选的，所述脱水反应的时间为2-3h。
可选的，所述莫西菌素制备方法中的脱水步骤的具体操作如下：
所述氧化反应的产物5-氧(苯基丙烯酰基)-23-氧代尼莫克汀溶于有机溶剂后，加入碱试剂和甲氧胺盐酸盐，回流反应结束后，用水洗，与水不混溶的有机溶剂萃取，萃取的有机相依次进行酸洗和水洗，干燥，浓缩得到的浓缩物经柱层析，即得脱水反应的产物5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-(甲基肟)尼莫克汀。
发明人经大量实验发现，采用吡啶或哌啶作为脱水反应中的碱试剂，不仅不会破坏反应物或反应产物的结构，而且反应时间短，脱水反应的产率高。
可选的，所述5-氧(苯基丙烯酰基)-23-氧代尼莫克汀与甲氧胺盐酸盐的摩尔比为1:(1-1.5)。
可选的，所述5-氧(苯基丙烯酰基)-23-氧代尼莫克汀与碱试剂的质量体积比为1g:(0.3-0.5)mL。
可选的，所述羟基脱保护反应在碱性条件下进行，所述碱为2.0-2.5mol/L的碳酸氢钠水溶液。
可选的，所述式Ⅲ所示化合物与所述碳酸氢钠水溶液中碳酸氢钠的摩尔比为1:(0.8-1.2)。
可选的，所述羟基脱保护反应的时间为0.5-2h。
发明人经大量的实验发现，强酸(如0.01wt％-1wt％盐酸水溶液)使得反应不完全(羟基不能完全脱保护)，强碱(0.01wt％-1wt％氢氧化钠水溶液)条件下虽然反应完全，但是需要控制温度在-10℃以下，采用2.0-2.5mol/L的碳酸氢钠水溶液不仅反应完全，而且室温即可，无需额外控温，节省能耗。
可选的，所述莫西菌素制备方法中的脱羟基保护步骤的具体操作如下：
5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-(甲基肟)尼莫克汀溶于有机溶剂后，加入碳酸氢钠水溶液，滴加过程中控制体系温度不超过20℃，滴加完毕后继续在该温度下反应，反应结束后，过滤，浓缩，浓缩物经湿法上样进行柱层析，即得所述莫西菌素。
本发明技术方案制得的莫西菌素中间体、式Ⅱ所示化合物、式Ⅲ所示化合物及终产品莫西菌素分别用红外、核磁和质谱进行了结构鉴定，确认结构正确。其中，终产品莫西菌素进一步与标准样品(购自上海源叶生物购得莫西菌素)的相应红外、核磁和质谱进行了比较，验证本发明制得的最终目标产物为莫西菌素。
附图说明
图1为本发明实施例1中制得的莫西菌素的红外色谱图；
图2为本发明实施例1中制得的莫西菌素的质谱图；
图3为本发明实施例1中制得的莫西菌素的核磁氢谱图；
图4为本发明实施例1中制得的莫西菌素的核磁碳谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
以下各实施例及对比例中涉及的仪器和原料如下：
液相色谱串联质谱：Agilent6400系列三重四极杆液质联用系统；Nicolet5700/6700红外色谱仪；电动搅拌器；SH2D型水循环真空泵；HH型恒温水浴锅，湖北武汉琴台医疗器械厂；旋转蒸发仪；分析天平；三用紫外仪；超声清洗器；玻璃仪器：北京欣维尔玻璃仪器有限公司；核磁共振波谱仪400AVanceIII。
尼莫克汀：成都思天德生物科技有限公司，含量98％以上；其余试剂均购自国内试剂公司，市售的原料及试剂均能满足本发明技术方案的实施。
实施例1
本实施例提供一种莫西菌素的制备方法，包括如下步骤：
亲核取代反应(羟基上保护)：尼莫克汀合成5-氧(β-苯基丙烯酰基)尼莫克汀(莫西菌素中间体)
室温(20-25℃)下，在装有搅拌器的250mL的三颈瓶中，加入25g(41.0mmol)尼莫克汀、3.3g DMAP(4-二甲氨基吡啶)和100mL二氯甲烷，搅拌完全溶解后，依次加入三乙胺(17.5mL)和6.83gβ-苯基丙烯酰氯(41.0mmol)，在常温(20-25℃)下搅拌2h至反应结束后，将反应液移至装250mL碳酸氢钠溶液(5wt％)的500mL烧杯中，搅拌10min至均匀后，然后静置20min分层，将下层的有机相移至250mL的三角瓶中，加50g无水硫酸镁干燥，放置过夜。将干燥后的液体进行过滤，并在旋转蒸发仪浓缩，得到的浓缩物经柱层析分离纯化，柱层析采用的洗脱溶剂为石油醚/乙酸乙酯(PE/EA)＝20/1(V/V)，柱层析得到的含产品的溶液经浓缩、干燥得到淡黄色固体(莫西菌素中间体)28.5g，产率92.6％，HPLC纯度为98.9％。
1HNMR(CDCl3,500MHz)δ:8.24(q,J＝8.8Hz,4H),5.85-5.54(m,4H),5.37-5.25(m,2H),5.19(d,J＝8.9Hz,1H),4.94(d,J＝11.3Hz,1H),4.65-4.48(m,2H),4.17(d,JJ＝6.0Hz,1H),3.91(d,J＝7.3Hz,1H),3.76(dd,J＝24.9,9.9Hz,2H),3.60(t,J＝10.0Hz,2H),3.36(s,4H),2.57(dt,J＝14.5,6.6Hz,1H),2.39(s,1H),2.21(dt,J＝21.312.2Hz,3H),2.11-1.23(m,17H),1.11-0.71(m,12H)。
MS m/z：[M+H]+测定值为743.9。
氧化反应：5-氧(β-苯基丙烯酰基)尼莫克汀(莫西菌素中间体)合成5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅱ)：
在250mL的三颈瓶中，将15g(20.0mmol)莫西菌素中间体溶解在25mL二氯甲烷中，再把25mL乙酸乙酯与5.15g甲基苯基次膦酰氯(29.5mmol)分别滴加进去，滴加过程中控制体系温度不超过20℃，滴加完毕后反应2h，然后将16.5mL三乙胺滴加进去(滴加过程中控制体系温度不超过20℃)，滴加完毕后继续反应60min至反应结束之后，向体系中加入水，分层后的水层用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，再用饱和食盐水洗(20mL×3)有机相，最后用30g无水硫酸镁干燥。将干燥后的有机相进行过滤，并在旋转蒸发仪浓缩，得到的浓缩物经柱层析分离纯化(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯＝30:1，体积比)，含产品的溶液经浓缩、干燥，得到淡黄色固体5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-氧代尼莫克汀(化合物Ⅱ)12.9g，产率85.4％，HPLC纯度为98.1％。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.31-8.16(m,4H),5.80-5.60(m,4H),5.33(dd,J＝14.3,9.9Hz,2H),5.18(d,J＝9.1Hz,1H),4.90(dd,J＝10.0,4.4Hz,1H),4.64-4.50(m,2H),4.18(d,J＝6.0Hz,1H),3.83(s,1H),3.69(d,J＝10.3Hz,1H),3.48(t,J＝12.1Hz,1H),3.37(s,4H),2.59(dt,J＝13.7,5.9Hz,1H),2.44-2.38(m,1H),2.28(dd,J＝12.4,4.2Hz,1H),2.16(dd,J＝12.5,6.8Hz,3H),1.88-1.21(m,16H),1.04(d,J＝6.6Hz,3H),0.95(dd,J＝9.7,6.7Hz,6H),0.84(d,J＝6.6Hz,3H)。
MS m/z：[M+H]+测定值为742.8。
脱水反应(合成肟的反应)：5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-氧代尼莫克汀(Ⅱ)合成5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-(甲基肟)尼莫克汀(Ⅲ)
在250mL的三颈瓶中，加入50mL乙醇，再加入5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-氧代尼莫克汀7.5g(10.0mmol)，搅拌均匀后依次加入2.05mL哌啶和1.05g甲氧胺盐酸盐(12.5mmol)，在75℃下回流2h至反应结束后，先加75mL的水到反应瓶中后，然后将反应瓶中的溶液转移到250mL的分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并萃取液，依次用100mL盐酸溶液(1.8wt％)和水分别洗涤，最后有机相用25g无水硫酸镁干燥过夜，过滤有机相，并在旋转蒸发仪上浓缩，得到的浓缩物经柱层析分离纯化(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯＝30:1，体积比)，含产品的溶液经浓缩、干燥，得到白色固体5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-(甲基肟)尼莫克汀(化合物Ⅲ)6.9g，产率88.8％，HPLC纯度99.1％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：8.32-8.19(m,4H),5.79-5.61(m,4H),5.37-5.29(m,2H),5.16(d,J＝9.1Hz,1H),4.90(dd,J＝10.3,5.2Hz,1H),4.65-4.51(m,2H),4.18(d,J＝6.1Hz,1H),3.84(d,J＝23.9Hz,4H),3.61(d,J＝10.3Hz,1H),3.37(q,J＝2.7Hz,4H),3.27(d,J＝14.6Hz,1H),2.62-2.53(m,1H),2.38(d,J＝9.6Hz,1H),2.29(dd,J＝10.2,6.3Hz,1H),2.17(t,J＝9.3Hz,3H),1.85(d,J＝27.0Hz,6H),1.64(s,4H),1.50-1.38(m,5H),1.23(s,1H),1.03(d,6.5Hz,2H),0.98-0.92(m,6H),0.89(d,J＝6.7Hz,3H),0.85-0.81(m,1H)。
MSm/z：[M+H]+测定值为772.79。
羟基脱保护：5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-(甲基肟)尼莫克汀(Ⅲ)合成莫西菌素
在100mL的三颈瓶中，加50mL甲醇与3.5g(5mmol)5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-(甲基肟)尼莫克汀，搅拌完全溶解后，将2.1mol/L的碳酸氢钠水溶液20mL滴加进三颈瓶中，滴加过程中控制体系温度不超过20℃，滴加完毕后继续在该温度下搅拌10min至反应液为淡黄色(表示反应结束，从加入反应底物5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-(甲基肟)尼莫克汀开始至反应结束，整个过程2h)，此时有碳酸钠白色固体析出，直接将碳酸钠固体过滤掉，滤液在旋转蒸发仪上浓缩，浓缩物(橙红色固体)经柱层析分离纯化(浓缩物用少量甲醇完全溶解即可，然后湿法上样，洗脱液为石油醚:乙酸乙酯＝30:1，体积比)，含产品的溶液经浓缩、干燥，得到白色固体莫西菌素2.9g，产率89.2％，HPLC纯度98.4％。
将该莫西菌素分别进行红外、质谱、核磁氢谱和核磁碳谱的结构鉴定。图1是本实施例制得的莫西菌素的红外色谱图，IR(KBr)cm-1:3454,2980,2922,2870,1715,1452,1372,1338,1304,1120,1110,1050,995,963,915,884。
图2是本申请实施例制得的莫西菌素的质谱图，MS：[M+H]+测定值为640.85；
图3和图4分别是本申请实施例制得的莫西菌素的核磁氢谱和碳谱，数据如下：
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:5.72(q,J＝12.3,11.4Hz,2H),5.42-5.24(m,3H),5.15(d,J＝9.0Hz,1H),4.89(d,J＝6.4Hz,1H),4.65(q,J＝14.4Hz,2H),4.26(t,J＝6.0Hz,1H),3.96-3.77(m,5H),3.59(d,J＝10.3Hz,1H),3.48-3.37(m,1H),3.26(d,J＝14.3Hz,2H),2.61-2.09(m,8H),1.91-1.21(m,14H),1.08-0.76(m,12H)。
13CNMR(CDCl3,400MHz)δ:173.58,156.00,142.86,139.29,138.01,137.76,137.02,130.29,123.33,120.76,120.27,118.06,98.58,81.71,80.16,79.19,68.43,68.31,68.07,67.63,61.31,48.38,45.63,40.59,37.37,35.91,35.80,35.49,34.33,26.84,22.84,22.78,22.27,19.94,15.53,10.95,10.85。
MSm/z：[M+H]+测定值为640.85
实施例2
本实施例提供一种莫西菌素的制备方法，包括如下步骤：
亲核取代反应(羟基上保护)：尼莫克汀合成5-氧(β-苯基丙烯酰基)尼莫克汀(莫西菌素中间体)
室温(20-25℃)下，在装有搅拌器的250mL的三颈瓶中，加入25g(41mmol)尼莫克汀、3.5g DMAP(4-二甲氨基吡啶)和100mL二氯甲烷，搅拌完全溶解后，依次加入三乙胺(25mL)和6.83gβ-苯基丙烯酰氯(41mmol)，在常温(20-25℃)下搅拌1.75h至反应结束后，将反应液移至装250mL碳酸氢钠溶液(5wt％)的500mL烧杯中，搅拌10min至均匀后，然后静置20min分层，将下层的有机相移至250mL的三角瓶中，加50g无水硫酸镁干燥，放置过夜。将干燥后的液体进行过滤，并在旋转蒸发仪浓缩，得到的浓缩物经柱层析分离纯化(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯＝20:1，体积比)，含产品的溶液经浓缩、干燥，得到淡黄色固体(莫西菌素中间体)28.6g，产率92.6％，HPLC纯度为98.6％。
氧化反应：5-氧(β-苯基丙烯酰基)尼莫克汀(莫西菌素中间体)合成5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-氧代尼莫克汀：
在250mL的三颈瓶中，将15g(20.2mmol)莫西菌素中间体溶解在25mL二氯甲烷中，再把20mL乙酸乙酯与3.51g(20.2mmol)甲基苯基次膦酰氯分别滴加进去，滴加过程中控制体系温度不超过30℃，滴加完毕后反应2h，然后将20.5mL三乙胺滴加进去，滴加完毕后继续反应60min至反应结束之后，向体系中加入水，分层后的水层用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，再用饱和食盐水洗(20mL×3)有机相，最后用30g无水硫酸镁干燥。将干燥后的有机相进行过滤，并在旋转蒸发仪浓缩，得到的浓缩物经柱层析分离纯化(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯＝30:1，体积比)，含产品的溶液经浓缩、干燥，得到淡黄色固体5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-氧代尼莫克汀12.1g，产率80.3％，HPLC纯度为98.3％。
脱水反应(合成肟的反应)：5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-氧代尼莫克汀合成5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-(甲基肟)尼莫克汀
在250mL的三颈瓶中，加入50mL乙醇，再加入5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-氧代尼莫克汀7.5g(10.0mmol)，搅拌均匀后依次加入3.0mL哌啶和1.25g甲氧胺盐酸盐(15.0mmol)，在75℃下回流1h至反应结束后，先加75mL的水到反应瓶中后，然后将反应瓶中的溶液转移到250mL的分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并萃取液，依次用100mL盐酸溶液(0.5N)和水分别洗涤，最后有机相用25g无水硫酸镁干燥过夜，过滤有机相，并在旋转蒸发仪上浓缩，得到的浓缩物经柱层析分离纯化，(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯＝30:1，体积比)，含产品的溶液经浓缩、干燥，得到白色固体5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-(甲基肟)尼莫克汀6.3g，产率80.9％，HPLC纯度98.9％。
羟基脱保护：5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-(甲基肟)尼莫克汀合成莫西菌素
在100mL的三颈瓶中，加50mL甲醇与3.5g(5mmol)5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-(甲基肟)尼莫克汀，搅拌完全溶解后，将2.0mol/L的碳酸氢钠水溶液30mL滴加进三颈瓶中，滴加过程中控制体系温度为20℃，滴加完毕后继续并在该温度下搅拌至反应液为淡黄色(表示反应结束，从加入反应底物5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-(甲基肟)尼莫克汀开始至反应结束，整个过程0.5h)，此时有碳酸钠白色固体析出，直接将碳酸钠固体过滤掉，滤液在旋转蒸发仪上浓缩，浓缩物(橙红色固体)经柱层析分离纯化(浓缩物用少量甲醇完全溶解即可，然后湿法上样，洗脱液为石油醚:乙酸乙酯＝30:1，体积比)，含产品的溶液经浓缩、干燥，得到白色固体莫西菌素2.8g，产率86.4％，HPLC纯度98.7％。
实施例3
本实施例提供一种莫西菌素的制备方法，包括如下步骤：
亲核取代反应(羟基上保护)：尼莫克汀合成5-氧(β-苯基丙烯酰基)尼莫克汀(莫西菌素中间体)
室温(25-30℃)下，在装有搅拌器的250mL的三颈瓶中，加入25g(41mmol)尼莫克汀、3.0g DMAP(4-二甲氨基吡啶)和100mL二氯甲烷，搅拌完全溶解后，依次加入三乙胺(34mL)和6.83gβ-苯基丙烯酰氯(41mmol)，在常温(25-30℃)下搅拌1.5h至反应结束后，将反应液移至装250mL碳酸氢钠溶液(5wt％)的500mL烧杯中，搅拌10min至均匀后，然后静置20min分层，将下层的有机相移至250mL的三角瓶中，加50g无水硫酸镁干燥，放置过夜。将干燥后的液体进行过滤，并在旋转蒸发仪浓缩，得到的浓缩物经柱层析分离纯化，柱层析时采用的洗脱液为PE/EA＝20/1(V/V)，将含有产品的溶液合并、浓缩干燥，得到淡黄色固体(莫西菌素中间体)28.6g，产率92.5％，HPLC纯度为98.5％。
氧化反应：5-氧(β-苯基丙烯酰基)尼莫克汀(莫西菌素中间体)合成5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-氧代尼莫克汀：
在250mL的三颈瓶中，将15g(20.2mmol)莫西菌素中间体溶解在25mL二氯甲烷中，再把30mL乙酸乙酯与4.26g(24.5mmol)甲基苯基次膦酰氯分别滴加进去，滴加过程中控制体系温度不超过10℃，滴加完毕后反应2h，然后将11mL三乙胺滴加进去，滴加完毕后继续反应60min至反应结束之后，向体系中加入水，分层后的水层用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，再用饱和食盐水洗(20mL×3)有机相，最后用30g无水硫酸镁干燥。将干燥后的有机相进行过滤，并在旋转蒸发仪浓缩，得到的浓缩物经柱层析分离纯化，柱层析时采用的洗脱液为PE/EA＝30/1(V/V)，将含有产品的溶液合并、浓缩干燥，得到淡黄色固体5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-氧代尼莫克汀12.9g，产率86.0％，HPLC纯度为98.8％。
脱水反应(合成肟的反应)：5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-氧代尼莫克汀合成5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-(甲基肟)尼莫克汀
在250mL的三颈瓶中，加入50mL乙醇，再加入5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-氧代尼莫克汀7.5g(10.0mmol)，搅拌均匀后依次加入3.75mL哌啶和0.84g甲氧胺盐酸盐(10.0mmol)，在75℃下回流3h至反应结束后，先加75mL的水到反应瓶中后，然后将反应瓶中的溶液转移到250mL的分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并萃取液，依次用100mL盐酸溶液(0.5N)和水分别洗涤，最后有机相用25g无水硫酸镁干燥过夜，过滤有机相，并在旋转蒸发仪上浓缩，得到的浓缩物经柱层析分离纯化，柱层析时采用的洗脱液为PE/EA＝30/1(V/V)，将含有产品的溶液合并、浓缩干燥得到白色固体5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-(甲基肟)尼莫克汀6.7g，产率85.9％，HPLC纯度98.7％。
羟基脱保护：5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-(甲基肟)尼莫克汀合成莫西菌素
在100mL的三颈瓶中，加50mL甲醇与3.5g(5mmol)5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-(甲基肟)尼莫克汀，搅拌完全溶解后，将2.5mol/L的碳酸氢钠水溶液20mL滴加进三颈瓶中，滴加过程中控制体系温度为20℃，滴加完毕后继续并在该温度下搅拌至反应液为淡黄色(表示反应结束，从加入反应底物5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-(甲基肟)尼莫克汀开始至反应结束，整个过程1h)，此时有碳酸钠白色固体析出，直接将碳酸钠固体过滤掉，滤液在旋转蒸发仪上浓缩，浓缩物(橙红色固体)经柱层析分离纯化(浓缩物用少量甲醇完全溶解即可，然后湿法上样，洗脱液为石油醚:乙酸乙酯＝30:1，体积比)，含产品的溶液经浓缩、干燥，得到白色固体莫西菌素3.0g，产率93.2％，HPLC纯度99.4％。
实施例4
本实施例提供一种莫西菌素的制备方法，其具体制备步骤与实施例1相似，区别仅在于氧化步骤的氧化剂和活化剂不同，本实施例中氧化步骤的具体操作如下：
在250ml反应瓶中同时递加入0.9mLDMSO与0.5mL草酰氯，滴加过程中控制温度不超过-30℃，滴加完毕后继续在该温度下反应2h后形成活化中间体1，然后将3g(4.0mmol)5-氧(β-苯基丙烯酰基)尼莫克汀的二氯甲烷溶液(二氯甲烷的量以能够溶解5-氧(β-苯基丙烯酰基)尼莫克汀即可)滴加入含有活化中间体1的反应瓶中，滴加过程中控制温度不超过-30℃，滴加完毕后继续在该温度下反应2h后形成活化中间体2，然后将重蒸的3.3mL三乙胺滴加进反应瓶，滴加过程中控制温度不超过-30℃，然后缓慢升温至10℃反应1h，待反应完全之后，用水萃取有机层，水层用乙酸乙酯反复萃取3次(每次5mL)，合并有机相并用饱和食盐水洗3次，经干燥、过滤、浓缩，得到的粗品使用柱层析分离纯化(洗脱液为为PE:EA＝50:1，体积比)，含产品的溶液合并，经浓缩、干燥得到白色固体(5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-氧代尼莫克汀)。
本实施例中氧化步骤制得的5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-氧代尼莫克汀的收率为45％，HPLC纯度80.1％。
实施例5-13
实施例5-13提供的莫西菌素的制备方法与实施例1相似，区别仅在于氧化步骤中采用的氧化剂、溶剂或控制温度的不同，实施例5-13中氧化剂的摩尔用量和活化剂的体积用量分别与实施例1中的用量相同，实施例5-13中氧化步骤采用的氧化剂、溶剂、控制温度以及制得的氧化产物的收率和纯度如下表所示。
表1结果
| 氧化剂 | 溶剂 | 温度(℃) | 收率(％) | HPLC纯度(％) | |
| 实施例5 | 苯氧基磷酰氯 | 二氯甲烷 | 20 | 80.0 | 91.5 |
| 实施例6 | 三氟醋酸酐 | 二氯甲烷 | 20 | 76.3 | 93.6 |
| 实施例7 | 苯氧基磷酰氯 | 二氯甲烷 | 20 | 81.1 | 95.1 |
| 实施例8 | 三氟醋酸酐 | 二氯甲烷 | 20 | 71.7 | 94.4 |
| 实施例9 | 二环己基碳二亚胺 | 二氯甲烷 | 20 | 67.6 | 94.8 |
| 实施例10 | 甲基苯基次膦酰氯 | 乙酸乙酯 | 20 | 82.4 | 95.7 |
| 实施例11 | 甲基苯基次膦酰氯 | 丙酮 | 10 | 83.2 | 95.1 |
| 实施例12 | 甲基苯基次膦酰氯 | 乙酸乙酯 | 5 | 76.8 | 95.0 |
| 实施例13 | 甲基苯基次膦酰氯 | 乙腈 | 0 | 75.5 | 95.2 |
由上表中的实验数据与实施例1中氧化步骤对比可知，采用甲基苯基次膦酰氯作为氧化剂、乙酸乙酯作为活化剂，二氯甲烷作为溶剂，控制体系温度不超过20℃时，制得的氧化产物的收率和纯度最优。且实施例5-13中的氧化步骤延长反应时间后，体系会变杂，导致氧化产物的产品收率降低。
实施例14-15
实施例14-15提供的莫西菌素的制备方法与实施例1相似，区别仅在于脱水反应步骤中的碱试剂不同(实施例14-15中碱试剂的体积用量与实施例1中相同)：实施例14中采用的碱试剂为三乙胺，制得的脱水反应产物5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-(甲基肟)尼莫克汀的收率为50％，HPLC纯度为93.7％。实施例15中采用的碱试剂为吡啶，制得的脱水反应产物5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-(甲基肟)尼莫克汀的收率为80％，HPLC纯度为97.1％。实施例14-15中的脱水反应步骤，延长反应时间后，体系会变杂，导致氧化产物的产品收率降低。
由实施例14-15与实施例1对比可知，脱水反应步骤中采用哌啶作为碱试剂，反应2h制得的产物5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-(甲基肟)尼莫克汀的收率最高。
实施例16
本实施例提供的莫西菌素的制备方法与实施例1相似，区别仅在于羟基脱保护步骤中采用的碱不同，本实施例中采用的碱是30wt％碳酸钠水溶液30mL。
本实施例中羟基脱保护步骤制得莫西菌素的收率为80％，HPLC纯度为95.2％。
实施例17
本实施例提供的莫西菌素的制备方法与实施例1相似，区别仅在于羟基脱保护步骤不同，本实施例中羟基脱保护步骤的具体操作如下：
在100mL的三颈瓶中，加入50mL甲醇与3.5g(5mmol)5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-(甲基肟)尼莫克汀，搅拌完全溶解后，将2.1mol/L的乙酸水溶液20mL滴加进三颈瓶中，滴加过程中控制体系温度不超过20℃，滴加完毕后继续并在该温度下搅拌至反应液为淡黄色(表示反应结束，从加入反应底物5-氧(β-苯基丙烯酰基)-23-(甲基肟)尼莫克汀开始至反应结束，整个过程3.5h)，浓缩反应液，浓缩液经柱层析分离纯化(浓缩物用少量乙醇完全溶解即可，然后湿法上样，洗脱液为石油醚:乙酸乙酯＝30:1，体积比)，得到白色固体莫西菌素3g，产率40.3％，HPLC纯度95.2％。
由实施例16-17与实施例1对比可知，羟基脱保护步骤中采用碳酸氢钠的弱碱性环境制得的莫西菌素的收率最高。
对比例1-5
对比例1-5提供分别提供了一种莫西菌素中间体(区别于本发明中莫西菌素中间体的结构)的制备方法，对比例1-5提供提供的莫西菌素中间体的制备方法与实施例1中羟基上保护步骤的制备方法相似，且对比例1-5中采用的羟基保护试剂的摩尔用量与实施例1中的相同，区别仅在于羟基上保护步骤采用的羟基的保护试剂不同。对比例1-5中采用的羟基的保护试剂及制得的相应产品(羟基上保护步骤的产品)的收率和纯度如下表所示。
表2结果
| 羟基保护试剂 | 产率％ | HPLC纯度％ | |
| 对比例1 | 叔丁基二甲基氯硅烷 | 80.8 | 95.6 |
| 对比例2 | 对硝基苯甲酰氯 | 40.1 | 95.1 |
| 对比例3 | 苯甲酰氯 | 80.2 | 95.8 |
| 对比例4 | 三甲基硅醚 | 85.4 | 95.9 |
| 对比例5 | 叔丁基二甲基硅醚 | 86.5 | 96.4 |
由上表中的实验数据与实施例1中的羟基上保护步骤相比可知，本申请中采用β-苯基丙烯酰氯作为羟基保护试剂的效果最好。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种莫西菌素的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1，尼莫克汀与β-苯基丙烯酰氯进行亲核取代反应，反应结束后，经后处理，即得式Ⅰ所示莫西菌素中间体；
其反应式如下：
S2，式Ⅰ所示莫西菌素中间体经氧化反应制得式Ⅱ所示化合物，其中，所述氧化反应中的氧化剂为甲基苯基次膦酰氯，活化剂为乙酸乙酯；
其反应式如下：
2.如权利要求1所述的莫西菌素的制备方法，其特征在于，所述尼莫克汀与所述β-苯基丙烯酰氯的摩尔比为1:1。
3.如权利要求1或2所述的莫西菌素的制备方法，其特征在于，所述亲核取代反应的反应时间为1.5-2h。
4.如权利要求1所述的莫西菌素的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的温度≤30℃。
5.如权利要求1所述的莫西菌素的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的溶剂为二氯甲烷。
6.如权利要求1-5任一项所述的莫西菌素的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：
所述式Ⅱ所示化合物与碱试剂和甲氧胺盐酸盐经脱水反应制得式Ⅲ所示化合物、式Ⅲ所示化合物经羟基脱保护反应制得所述莫西菌素；
其反应式如下：
7.如权利要求6所述的莫西菌素的制备方法，其特征在于，所述脱水反应中的碱试剂为吡啶或哌啶；和/或
所述羟基脱保护反应在碱性条件下进行，所述碱为2.0-2.5mol/L的碳酸氢钠水溶液。
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