CN114560868B - 一种生物素标记莪术醇的合成方法 - Google Patents

一种生物素标记莪术醇的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种生物素标记莪术醇的合成方法：(1)将化合物1溶于THF中，加入NaH，加热回流，冷却后加入化合物2，加热回流，冷却，浓缩，纯化；(2)溶于THF和甲醇中，加入氢氧化锂水溶液，搅拌反应，调节反应液pH，萃取有机相，干燥，过滤，浓缩；(3)和叔丁氧羰基乙二胺溶于二氯甲烷中，加入DMAP和EDCI，搅拌反应，淬灭反应，萃取有机相，水洗，稀盐酸洗，干燥，过滤，浓缩；(4)溶于二氯甲烷中，加入盐酸二氧六环溶液，搅拌反应，浓缩；(5)和生物素溶于DMF中，加入DMAP和EDCI，搅拌反应，纯化，即得。本发明可以快速且方便的富集、纯化、检测被活性小分子标记的蛋白质，便于莪术醇后续靶点的研究。

Description

一种生物素标记莪术醇的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，更具体的说是涉及一种生物素标记莪术醇的合成方法。
背景技术
莪术醇，别名姜黄醇，是从莪术油中提取分离得到的倍半萜类化合物，分子式为C15H24O2。莪术醇具有抗癌、抗菌、抗炎和抗纤维化等作用，但是目前还不清楚其发挥药理作用的具体作用靶点。
天然产物结构修饰一直以来都是新药开发的一个重要途径，小分子药物设计的重要目标是寻找对靶标蛋白具有高亲和力的新型小分子，而生物素与链霉亲和素及亲和素的相互作用可为小分子药物设计提供了重要的经验性参考。
将莪术醇进行生物素标记，一方面有助于确定莪术醇发挥药理作用的靶点蛋白，另一方面也为设计各种小分子抑制剂提供参考。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种生物素标记莪术醇的合成方法，以解决现有技术中的不足。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种生物素标记莪术醇的合成方法，具体包括以下步骤：
(1)将化合物1溶于THF(四氢呋喃)中，冰浴条件下加入NaH(氢化钠)，加热回流，冷却至室温，加入化合物2，加热回流，冷却至室温，浓缩，纯化，得到化合物3；
其中，化合物1的结构式为
Figure BDA0003510691360000021
化合物2为溴乙酸甲酯，结构式为
Figure BDA0003510691360000022
化合物3的结构式为
Figure BDA0003510691360000023
(2)将化合物3溶于THF(四氢呋喃)和甲醇中，室温下加入氢氧化锂水溶液，搅拌反应，调节反应液pH，萃取有机相，干燥，过滤，浓缩，得到化合物4；
其中，化合物4的结构式为
Figure BDA0003510691360000024
(3)将化合物4和叔丁氧羰基乙二胺溶于二氯甲烷中，加入DMAP(4-二甲氨基吡啶)和EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)，搅拌反应，淬灭反应，萃取有机相，水洗，酸洗，干燥，过滤，浓缩，得到化合物5；
其中，化合物5的结构式为
Figure BDA0003510691360000025
(4)将化合物5溶于二氯甲烷中，加入盐酸二氧六环溶液，搅拌反应，浓缩，得到化合物6；
其中，化合物6的结构式为
Figure BDA0003510691360000031
(5)将化合物6和生物素溶于DMF(N,N-二甲基甲酰胺中)，加入DMAP(4-二甲氨基吡啶)和EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)，搅拌反应，纯化，得到化合物7，即为生物素标记莪术醇；
其中，化合物7的结构式为
Figure BDA0003510691360000032
本发明上述生物素标记莪术醇的合成方法的合成路线为：
Figure BDA0003510691360000033
进一步，上述步骤(1)中，化合物1、四氢呋喃、氢化钠和化合物2的质量体积比为1g：50mL：508mg：1.3g。
采用上述进一步技术方案的有益效果在于，以四氢呋喃为溶剂，氢化钠为强碱，促进反应的进行。
进一步，上述步骤(1)中，加热回流的时间为2h；再次加热回流的时间为12h；纯化的方法为硅胶柱；纯化的溶剂为石油醚和乙酸乙酯；石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1。
采用上述进一步技术方案的有益效果在于，通过加热回流，能够提高产率；通过纯化，能够提纯样品，尽量避免后续反应副产物的生成。
进一步，上述步骤(2)中，化合物3、四氢呋喃、甲醇和氢氧化锂水溶液的质量体积比为500mg：10mL：10mL：2.5mL；氢氧化锂水溶液的浓度为2mol/L。
采用上述进一步技术方案的有益效果在于，以四氢呋喃和甲醇为溶剂，氢氧化锂为水解酯，促进反应的发生。
进一步，上述步骤(2)中，搅拌反应的时间为2h；调节反应液pH的试剂为稀盐酸，稀盐酸的浓度为1mol/L，调节反应液pH＝6；萃取有机相的试剂为乙酸乙酯；干燥的试剂为无水硫酸钠。
采用上述进一步技术方案的有益效果在于，通过羧酸盐调酸，调节反应液pH；通过萃取有机相，便于提取目标中间体；通过干燥，便于除水。
进一步，上述步骤(3)中，化合物4、叔丁氧羰基乙二胺、二氯甲烷、4-二甲氨基吡啶和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的质量体积比为475mg：284mg：30mL：20mg：465mg。
采用上述进一步技术方案的有益效果在于，以二氯甲烷为溶剂，4-二甲氨基吡啶为催化剂，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐为酰胺偶联剂，促进反应的发生。
进一步，上述步骤(3)中，搅拌反应的时间为12h；淬灭反应的试剂为饱和食盐水；萃取有机相的试剂为乙酸乙酯；酸洗的试剂为稀盐酸，稀盐酸的浓度为0.5mol/L；干燥的试剂为无水硫酸钠。
采用上述进一步技术方案的有益效果在于，通过淬灭反应，能够终止反应；通过萃取有机相、酸洗和干燥，能够提取纯化中间体，尽量避免后续反应副产物的生成。
进一步，上述步骤(4)中，化合物5、二氯甲烷和盐酸二氧六环溶液的质量体积比为350mg：10mL：10mL；盐酸二氧六环溶液的浓度为4mol/L；搅拌反应的时间为5h。
采用上述进一步技术方案的有益效果在于，以二氯甲烷为溶剂，用盐酸二氧六环溶液提供酸性条件，促进反应的发生。
进一步，上述步骤(5)中，化合物6、生物素、N,N-二甲基甲酰胺、4-二甲氨基吡啶和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的质量体积比为270mg：200mg：10mL：10mg：230mg。
采用上述进一步技术方案的有益效果在于，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，4-二甲氨基吡啶为催化剂，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐为酰胺偶联剂，促进反应的发生。
进一步，上述步骤(5)中，搅拌反应的时间为12h；纯化的方法为制备色谱HPLC，20％-95％，流速20mL/min，0.1％TFA体系，室温。
采用上述进一步技术方案的有益效果在于，通过纯化，便于提纯样品，尽量避免后续反应副产物的生成。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1、本发明在小分子莪术醇游离的羟基上通过溴乙酸甲酯为链接基团(linker)，将莪术醇与生物素链接起来。与直接在莪术醇游离的羟基上加上生物素标记相比，本发明所得产物得率更高，每个步骤的反应易进行，且合成方法易操作。
2、本发明合成的生物素标记莪术醇可以帮助实验人员快速且方便的富集与活性小分子互作的蛋白质，便于莪术醇后续靶点的研究。
附图说明
图1为实施例1生物素标记莪术醇的核磁氢谱图；
图2为实施例1生物素标记莪术醇的LCMS测试结果；
图3为实施例1生物素标记莪术醇在293T细胞上对EMCV复制的影响，其中，不同字母表示差异显著，P＜0.05。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例中，
生物素标记莪术醇的存储条件：冷藏，避光，氩气保护。
主要试剂：
1、莪术醇，购自：成都普瑞法科技开发有限公司，产品编号：BP0422，纯度：>98％；
2、生物素，购自：上海麦克林生化科技有限公司，产品编号：B6220，纯度：>98％；
3、溴乙酸甲酯，购自：北京安耐吉能源工程技术有限公司，产品编号：W611019，纯度：98％；
4、叔丁氧羰基乙二胺，购自：TCI梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，产品编号：A1371，纯度：97.0％(GC)。
分析设备:
1、BrukerAVANCE NEO核磁共振(NMR)波谱仪；
2、岛津三重四极杆液质谱联用仪LCMS-8050。
实施例1
生物素标记莪术醇的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)将1g(1eq)化合物1溶于50mL四氢呋喃中，冰浴条件下加入508mg氢化钠，加热回流2h，冷却至室温，加入1.3g(2eq)化合物2，加热回流12h，冷却至室温，浓缩，硅胶柱纯化，纯化的溶剂为体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯，得到500mg化合物3(产率为39％)；
反应过程为
Figure BDA0003510691360000071
(2)将500mg(1eq)化合物3溶于10mL四氢呋喃和10mL甲醇中，室温下加入2.5mL(3eq)浓度为2mol/L的氢氧化锂水溶液，搅拌反应2h，用浓度为1mol/L的稀盐酸调节反应液pH＝6，乙酸乙酯萃取有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到475mg化合物4(产率为99％)；
反应过程为
Figure BDA0003510691360000072
(3)将475mg(1eq)化合物4和284mg(1.1eq)叔丁氧羰基乙二胺溶于30mL二氯甲烷中，加入20mg(0.1eq)4-二甲氨基吡啶和465mg(1.5eq)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，搅拌反应12h，用饱和食盐水淬灭反应，乙酸乙酯萃取有机相，水洗，浓度为0.5mol/L的稀盐酸洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到350mg化合物5(产率为50％)；
反应过程为
Figure BDA0003510691360000073
(4)将350mg化合物5溶于10mL二氯甲烷中，加入10mL浓度为4mol/L的盐酸二氧六环溶液，搅拌反应5h，浓缩，得到270mg化合物6(产率为100％)；
反应过程为
Figure BDA0003510691360000081
(5)将270mg(1eq)化合物6和200mg(1eq)生物素溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入10mg(0.1eq)4-二甲氨基吡啶和230mg(1.5eq)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，搅拌反应12h，用制备色谱HPLC纯化，20％-95％，流速20mL/min，0.1％TFA体系，室温，得到130mg化合物7(产率为29％)，即为生物素标记莪术醇；
反应过程为
Figure BDA0003510691360000082
性能测试
1、取实施例1制得的生物素标记莪术醇，进行核磁共振。得到的核磁氢谱图如图1所示。
图1为实施例1生物素标记莪术醇的核磁氢谱图。由图1可知，检测结果与目标结构一致。
2、取实施例1制得的生物素标记莪术醇，进行LCMS测试。结果如图2所示。
图2为实施例1生物素标记莪术醇的LCMS测试结果。由图2可知，在214nm波长下，检测样品的含量为98.39％，检测结果符合要求；分子量为563.0，对应M+H(正离子模式)，检测结果与目标结构一致。
3、为证明生物素标记莪术醇后其生物活性是否改变，发明人从抗病毒角度进行了验证。
将实施例1生物素标记莪术醇用1％DMSO(二甲基亚砜)溶解，得到的最大溶解度为0.125mg/mL。将293T细胞按细胞传代的方法接种至96孔细胞培养板中，待细胞长至单层，加入不同浓度的生物素标记莪术醇(以最大溶解度为起始浓度，二倍倍比稀释10个浓度梯度)，培养24h后，通过MTT法和CPE观察法得出生物素标记莪术的最大安全浓度是0.03125mg/mL，而未标记的莪术醇在293T细胞上的最大安全浓度为25μg/mL。因此，为考虑用药量的一致性，后续抗EMCV(脑心肌炎病毒)作用评价中，生物素标记莪术醇在293T细胞上的最大使用浓度为25μg/mL。
将生物素标记莪术醇作用于EMCV感染的293T细胞24h后，收集细胞并提取细胞总RNA，qPCR检测EMCV病毒载量。结果如图3所示。
图3为实施例1生物素标记莪术醇在293T细胞上对EMCV复制的影响，其中，不同字母表示差异显著，P＜0.05。由图3可知，与病毒组相比，生物素标记莪术醇能够显著降低EMCV 3D基因的表达(P＜0.05)，且生物素标记莪术醇与未标记莪术醇抗EMCV作用无显著差异。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种生物素标记莪术醇的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)将化合物1溶于四氢呋喃中，冰浴条件下加入氢化钠，加热回流，冷却至室温，加入化合物2，再次加热回流，冷却至室温，浓缩，纯化，得到化合物3；
所述化合物1的结构式为
Figure FDA0003998381940000011
所述化合物2为溴乙酸甲酯，结构式为
Figure FDA0003998381940000012
所述化合物3的结构式为
Figure FDA0003998381940000013
(2)将化合物3溶于四氢呋喃和甲醇中，室温下加入氢氧化锂水溶液，搅拌反应，调节反应液pH，萃取有机相，干燥，过滤，浓缩，得到化合物4；
所述化合物4的结构式为
Figure FDA0003998381940000014
(3)将化合物4和叔丁氧羰基乙二胺溶于二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，搅拌反应，淬灭反应，萃取有机相，水洗，酸洗，干燥，过滤，浓缩，得到化合物5；
所述化合物5的结构式为
Figure FDA0003998381940000015
(4)将化合物5溶于二氯甲烷中，加入盐酸二氧六环溶液，搅拌反应，浓缩，得到化合物6；
所述化合物6的结构式为
Figure FDA0003998381940000021
(5)将化合物6和生物素溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入4-二甲氨基吡啶和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，搅拌反应，纯化，得到化合物7，即为所述生物素标记莪术醇；
所述化合物7的结构式为
Figure FDA0003998381940000022
2.根据权利要求1所述的一种生物素标记莪术醇的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物1、四氢呋喃、氢化钠和化合物2的质量体积比为1g：50mL：508mg：1.3g。
3.根据权利要求1所述的一种生物素标记莪术醇的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述加热回流的时间为2h；所述再次加热回流的时间为12h；所述纯化的方法为硅胶柱；所述纯化的溶剂为石油醚和乙酸乙酯；所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1。
4.根据权利要求1所述的一种生物素标记莪术醇的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述化合物3、四氢呋喃、甲醇和氢氧化锂水溶液的质量体积比为500mg：10mL：10mL：2.5mL；所述氢氧化锂水溶液的浓度为2mol/L。
5.根据权利要求1所述的一种生物素标记莪术醇的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述搅拌反应的时间为2h；所述调节反应液pH的试剂为稀盐酸，所述稀盐酸的浓度为1mol/L，调节反应液pH＝6；所述萃取有机相的试剂为乙酸乙酯；所述干燥的试剂为无水硫酸钠。
6.根据权利要求1所述的一种生物素标记莪术醇的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述化合物4、叔丁氧羰基乙二胺、二氯甲烷、4-二甲氨基吡啶和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的质量体积比为475mg：284mg：30mL：20mg：465mg。
7.根据权利要求1所述的一种生物素标记莪术醇的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述搅拌反应的时间为12h；所述淬灭反应的试剂为饱和食盐水；所述萃取有机相的试剂为乙酸乙酯；所述酸洗的试剂为稀盐酸，所述稀盐酸的浓度为0.5mol/L；所述干燥的试剂为无水硫酸钠。
8.根据权利要求1所述的一种生物素标记莪术醇的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述化合物5、二氯甲烷和盐酸二氧六环溶液的质量体积比为350mg：10mL：10mL；所述盐酸二氧六环溶液的浓度为4mol/L；所述搅拌反应的时间为5h。
9.根据权利要求1所述的一种生物素标记莪术醇的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述化合物6、生物素、N,N-二甲基甲酰胺、4-二甲氨基吡啶和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的质量体积比为270mg：200mg：10mL：10mg：230mg。
10.根据权利要求1所述的一种生物素标记莪术醇的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述搅拌反应的时间为12h；所述纯化的方法为制备色谱HPLC，20％-95％，流速20mL/min，0.1％三氟乙酸体系，室温。
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