CN106008419B - 一种季酮酸的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种季酮酸的合成工艺。本发明是以廉价易得的羟基乙酸酯为起始前驱物，将其与乙酰卤进行反应，得到关键中间体2‑乙酰氧基乙酸酯，然后在碱性条件下进行迪克曼缩合，得到目标产物季酮酸。本发明的原料易得，反应条件温和，操作简便，合成成本低，便于大规模工业化生产。所得最终产物季酮酸纯度和收率高，收率可以达到93％以上。
Description
技术领域
本发明属于有机化学和药物化学领域，具体涉及一种季酮酸的合成工艺。
背景技术
季酮酸又名特窗酸，化学式如式1所示，其衍生物类型多、数量大，在自然界分布十分广泛，许多天然化合物，如维生素C和青霉酸等都是季酮酸衍生物。此外季酮酸衍生物具有抗菌、抗凝血剂、抗病毒以及抑制HIV蛋白酶等生物活性。近年来功能性季酮酸类化合物的研究涉及到医药、香精香料、日用化学品材料、有机导体和超导材料、太阳能贮能材料以及天然化合物的合成等多个领域。所以季酮酸是一种具有广泛应用的有机合成中间体。
基于季酮酸独特的化学结构，合成方法目前相关报道比较少，特别是季酮酸母体的合成更是少之又少。目前季酮酸的合成方法主要采用以下两种路线： Momose，Takefumi等人报道了以4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，通过钠氢作用，合成4-乙酰氧基乙酰乙酸乙酯，然后在氯化氢气体的长时间作用下闭环生成季酮酸；Schmidt等人报道了以乙酰乙酸乙酯为原料，经过溴代、高温分解、贵金属催化脱溴等反应制得季酮酸。现行的合成季酮酸路线，多数反应步骤多、反应条件苛刻、后处理困难、而且产率不高,多步反应的副产物给环境带来了严重污染。因此非常有必要研发高效可行的季酮酸新的合成方法。
发明内容
为了解决上述的合成路线长，操作危险复杂，以及在合成中使用昂贵的贵金属催化造成的成本高等问题，本发明以2-乙酰氧基乙酸酯为主要原料，采用简便的方法合成了季酮酸，这一合成路线比文献报道的方法更简便，原料及其易得，成本极低，而且产率高，具有绿色环保特点，适合规模化工业生产等优点，合成工艺如下：
(a)2-乙酰氧基乙酸酯(4)的制备
将乙酰卤(2)溶于有机溶剂中，加入适量的缚酸剂，然后0℃下滴加羟基乙酸酯(3)，缓慢升至室温，搅拌1h，减压蒸出部分溶剂，加入适量的水，有机溶剂萃取三次，有机相合并干燥，减压蒸去有机溶剂得到2-乙酰氧基乙酸酯(4) 粗品。
其中R1＝Cl、Br、I；R2＝C1-5烷基、C1-5烷氧甲基、芳基；所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、二甲亚砜、甲基叔丁基醚、氯仿、甲苯等非质子性有机溶剂；所用缚酸剂为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等；反应温度在0℃～30℃之间，原料(2)、(3)和缚酸剂的摩尔比为：1:1:1～3。
(b)以化合物3在碱性条件下，经迪克曼缩合反应得到最终产物；
将碱和步骤(a)所得2-乙酰氧基乙酸酯溶于有机溶剂中，缓慢升温到回流状态，反应5h，HPLC跟踪反应完全，过滤，丢弃有机相，所得固体用有机溶剂洗涤3次，溶于去离子水，然后用稀盐酸调节pH值为1～2，浓缩水相至干，得到固体用极性有机溶剂洗涤多次，直至固体中没有有机物。浓缩有机相，得到粗产品。
所用碱为：叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁基锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、金属钠、金属钾、氨基钠；所用溶剂为：甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二甲苯、苯、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、乙醇、甲醇等；原料和碱的摩尔比例为：1:1～2；原料和溶剂的质量比为：1:10～50，反应温度为50～150℃；反应时间为2-12h。
(c)将适量的有机溶剂和季酮酸粗品置于圆底烧瓶中，油浴加热使固体溶解，然后趁热过滤，置于室温中使其缓慢析出晶体，得到季酮酸纯品。
综上所述，本发明制备季酮酸的方法如下：
与现有技术相比，本发明克服现有技术的不足，提供一种简便、原料易得、成本低廉、安全温和的新的合成季酮酸的方法。通过设计，缩短了反应路线，便于季酮酸大规模制备和生产，通过本发明方法制备的季酮酸总收率显著提高，其收率可以达到91％以上，纯度达到99％以上。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
实施例1：
一种季酮酸的合成工艺，具体包括如下步骤
(a)制备2-乙酰氧基乙酸乙酯
在装有磁搅拌的反应器中，0℃下，将7.9g乙酰氯(0.1mol)溶于30ml四氢呋喃中，加入10.6g(1.05eq)的三乙胺，然后在0℃下缓慢滴加10.4g羟基乙酸酯 (0.1mol)，滴加完毕，升至10℃，搅拌1h，减压蒸出部分溶剂，加入适量的水，四氢呋喃萃取三次，有机相合并干燥，减压蒸去有机溶剂得到2-乙酰氧基乙酸酯 (14.6g g，产率100％)。
(b)制备目标产物季酮酸
将上述14.6g的2-乙酰氧基乙酸酯和16.2g叔丁醇钾溶于146g四氢呋喃中，缓慢升温到回流状态(50℃)，反应2h，HPLC跟踪反应完全，过滤，丢弃有机相，所的固体用四氢呋喃洗涤3次，溶于去离子水，然后用稀盐酸调节pH值为 1.5，浓缩水相至干，得到固体用四氢呋喃溶剂洗涤多次，直至固体中没有有机物。浓缩有机相，得到粗产品。
(c)季酮酸的纯化
用有机溶剂重结晶所得到的粗品，过滤干燥既得到纯品。
实施例2：
(a)制备2-乙酰氧基乙酸乙酯
在装有磁搅拌的反应器中，0℃下，将12.3g乙酰溴(0.1mol)溶于30ml甲基叔丁基醚中，加入34.8g(1.05eq)的三乙胺，然后在0℃下缓慢滴加10.4g羟基乙酸酯(0.1mol)，滴加完毕，升至30℃，搅拌1h，减压蒸出部分溶剂，加入适量的水，四氢呋喃萃取三次，有机相合并干燥，减压蒸去有机溶剂得到2-乙酰氧基乙酸酯(14.6g g，产率100％)。
(b)制备目标产物季酮酸
将上述14.6g的2-乙酰氧基乙酸酯和48.6g叔丁醇钾溶于292g甲基叔丁基醚，缓慢升温到回流状态(150℃)，反应12h，HPLC跟踪反应完全，过滤，丢弃有机相，所的固体用四氢呋喃洗涤3次，溶于去离子水，然后用稀盐酸调节pH值为1.5，浓缩水相至干，得到固体用四氢呋喃洗涤多次，直至固体中没有有机物。浓缩有机相，得到粗产品。
(c)季酮酸的纯化
用有机溶剂重结晶所得到的粗品，过滤干燥既得到纯品。
实施例3：
(a)制备2-乙酰氧基乙酸乙酯
在装有磁搅拌的反应器中，0℃下，将12.3g乙酰溴(0.1mol)溶于30ml四氢呋喃中，加入23.2g(1.05eq)的三乙胺，然后在0℃下缓慢滴加10.4g羟基乙酸酯(0.1mol)，滴加完毕，升至15℃，搅拌1h，减压蒸出部分溶剂，加入适量的水，四氢呋喃萃取三次，有机相合并干燥，减压蒸去有机溶剂得到2-乙酰氧基乙酸酯。(14.6g g，产率100％)。
(b)制备目标产物季酮酸
将上述14.6g的2-乙酰氧基乙酸酯和32.4g叔丁醇钾溶于438g四氢呋喃中，缓慢升温到回流状态(75℃)，反应5h，HPLC跟踪反应完全，过滤，丢弃有机相，所的固体用四氢呋喃洗涤3次，溶于去离子水，然后用稀盐酸调节pH值为 1.5，浓缩水相至干，得到固体用四氢呋喃洗涤多次，直至固体中没有有机物。浓缩有机相，得到粗产品。
(c)季酮酸的纯化
用有机溶剂重结晶所得到的粗品，过滤干燥既得到纯品。
实施例4：
(a)制备2-乙酰氧基乙酸乙酯
在装有磁搅拌的反应器中，0℃下，将7.9g乙酰氯(0.1mol)溶于30ml四氢呋喃中，加入8.3g(1.05eq)的吡啶，然后在0℃下缓慢滴加10.4g羟基乙酸酯 (0.1mol)，滴加完毕，升至25℃，搅拌1h，减压蒸出部分溶剂，加入适量的水，四氢呋喃萃取三次，有机相合并干燥，减压蒸去有机溶剂得到2-乙酰氧基乙酸酯。 (14.6g g，产率100％)。
(b)制备目标产物季酮酸
将上述14.6g的2-乙酰氧基乙酸酯和13.9g叔丁醇钠溶于745g甲苯中，缓慢升温到回流状态(125℃)，反应7h，HPLC跟踪反应完全，过滤，丢弃有机相，所的固体用四氢呋喃洗涤3次，溶于去离子水，然后用稀盐酸调节pH值为1.5，浓缩水相至干，得到固体用四氢呋喃洗涤多次，直至固体中没有有机物。浓缩有机相，得到粗产品。
(c)季酮酸的纯化
用有机溶剂重结晶所得到的粗品，过滤干燥既得到纯品。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (2)
1.一种季酮酸的合成工艺，其特征在于包括下列步骤：
(a)2-乙酰氧基乙酸酯(4)的制备
将乙酰卤(2)溶于有机溶剂中，加入适量的缚酸剂，然后0℃下滴加羟基乙酸酯(3)，缓慢升至室温，搅拌1h，减压蒸出部分溶剂，加入适量的水，有机溶剂萃取三次，有机相合并干燥，减压蒸去有机溶剂得到2-乙酰氧基乙酸酯(4)粗品；
(b)以2-乙酰氧基乙酸酯(4)在碱性条件下，经迪克曼缩合反应得到最终产物；
将碱和步骤(a)所得2-乙酰氧基乙酸酯溶于有机溶剂中，缓慢升温到回流状态，反应2-12h，HPLC跟踪反应完全，过滤，丢弃有机相，所得 固体用有机溶剂洗涤3次，溶于去离子水，然后用稀盐酸调节pH值为1～2，浓缩水相至干，得到固体用极性有机溶剂洗涤多次，直至固体中没有有机物，浓缩有机相，得到粗产品；
(c)季酮酸粗产品的纯化，用有机溶剂重结晶所得到的粗品，过滤干燥既得到纯品；
在步骤(a)中，R1＝Cl、Br、I；R2＝C1-5烷基、C1-5烷氧甲基、芳基；所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、二甲亚砜、甲基叔丁基醚、氯仿、甲苯非质子性有机溶剂；所用缚酸剂为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶；反应温度在0℃-30℃之间，原料(2)、(3)和缚酸剂的摩尔比为：1:1:1-3；
在步骤(b)中，所用碱为：叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁基锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、金属钠、金属钾、氨基钠；所用溶剂为：甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二甲苯、苯、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、乙醇、甲醇；原料(4)和碱的摩尔比例为：1:1-3；原料和溶剂的质量比为：1:10-50，反应温度为50-150℃；反应时间为2-12h。
2.根据权利要求书1所述的一种季酮酸的合成工艺，其特征在于季酮酸的制备方法如下：
(a)将羟基乙酸酯(3 )与乙酰卤(2 )反应得到中间体2-乙酰氧基乙酸酯(4)，其反应式为：
(b)2-乙酰氧基乙酸酯(4)在碱性条件进行迪克曼分子内缩合得到目标产物季酮酸，其反应式为：
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