CN113861202B - 蕨藻红素的规模化制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及蕨藻红素的规模化制备工艺，本发明在原有三步法(CN108484611B)的基础上针对第一以及第三步进行了大幅度简化，改善了该方法的复杂流程，使其能够通过快速制备液相色谱快速得到大量的反应中间体，并首次通过搭建氨基酸‑离子液体相转移催化体系、混合溶剂提取的方式得到大量目标产物——蕨藻红素。和现有的蕨藻红素合成方法相比，本发明的合成工艺更加简单、成熟，原料成本更加低廉，条件温和，基本无副产物，且产率以及实际收率更高，能以克级规模化量产，适于产业化的规模生产，具有极高的医学价值以及广阔的市场前景。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及蕨藻红素的规模化制备工艺。
背景技术
蕨藻红素是一种从海藻中提取的次生代谢物质，属双吲哚生物碱，具有多种高效的生物活性和抗肿瘤活性。其分子式为C24H18N2O4，结构式如下所示：
蕨藻红素可作为植物生长调节剂。有研究发现，蕨藻红素在高浓度时(10-5～10- 6mol/L)对莴苣苗根起生长抑制作用，而在低浓度(10-8～10-9mol/L)时起生长促进作用。也有研究以5×10-6～10×10-6mol/L浓度的蕨藻红素溶液喷洒在白菜叶面上，发现其可促进白菜叶生长30％以上；用上述相同浓度的蕨藻红素溶液对小麦、玉米进行浸种处理，亦可明显提高发芽率。还有研究对蕨藻红素进行植物增长活性的测定，发现蕨藻红素对黄瓜子叶生根、扩张以及小麦芽鞘生长的促进百分率分别为68％、45％、42％，表明蕨藻红素具有明显的促生长作用。
蕨藻红素还具有药理作用。据报道，蕨藻红素具有抗肺结核的作用，比传统药物利福平具有更好的效果。有研究在进行卤虫致死实验时对蕨藻红素进行一般毒性检测，发现其不显毒性；对蕨藻红素的DPPH进行表征，表明蕨藻红素是一种对人体无毒无害的天然食物。还有研究用大鼠线粒体作为实验对象，研究蕨藻红素及其衍生物caulerpinic acid对哺乳动物线粒体的影响，结果表明这两种海藻代谢物可以作为有线粒体复合体I缺陷的癌细胞的治疗药物，如卵巢癌cisplatinresistant细胞；这为一直使用顺铂类抗癌药物治疗的卵巢癌提供了潜在的天然药物。也有研究通过蕨藻红素和6LU7之间的结合自由能证实了其具有抑制SARS-CoV-2主蛋白酶活性的功效，说明蕨藻红素可用作COVID-19治疗的潜在候选药物。此外，对于单纯疱疹1型病毒，有研究认为蕨藻红素可作为一个潜在有效的抗病毒药物。
蕨藻红素还具有其他方面的作用。有研究报道蕨藻红素能在低碳钢/酸提取接口抑制低碳钢腐蚀，表明蕨藻红素可作为潜在的绿色防腐材料。
长期以来，蕨藻红素因具有多样的生物活性而受到研究者们的广泛青睐。但作为一种天然产物，其天然提取量甚少，因此，蕨藻红素当前主要是通过化学方法进行合成。但多数化学合成方法均存在操作繁琐、副产物多且产率低等问题。为此，为简化蕨藻红素的合成方法，中国发明专利CN108484611B提供了一种三步合成蕨藻红素的方法，即以吲哚为原料，无需对吲哚上氨基进行保护，对吲哚2号位进行乙酸甲酯的亲核取代，生成吲哚-2-乙酸甲酯；然后再在吲哚-2-乙酸甲酯的3号位进行甲酰化反应得到3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯，最后将3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯经过两分子间环合即可得到蕨藻红素。该方法虽然对蕨藻红素的合成方法进行了大幅度简化，但其收率产量、稳定程度方面(总收率只有22％左右)仍然难以企及工业化生产的要求，从而限制了科学家们进行更多研究、测试的脚步。因此，有必要研发一种更简便高效且产率更高、适用于规模化生产蕨藻红素的稳定工艺。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明提出了蕨藻红素的规模化制备工艺，对现有的蕨藻红素合成工艺进行了精简，合成周期短，操作步骤精简，反应条件安全、温和，几乎无副产物，且总收率提高10％，生产规模达克级水平，适用于工业化的规模生产。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
本发明提供了蕨藻红素的规模化制备工艺，该工艺包括以下步骤：
S1、将乙基黄原酸盐溶于有机溶剂中得到溶液A；将卤代乙酸甲酯溶于同种有机溶剂中，搅拌均匀后加入到溶液A中进行反应，反应结束后经纯化得到2-黄原酸基-乙酸甲酯；
S2、将吲哚溶于有机溶剂中，加入过氧化十二酰和步骤S1得到的2-黄原酸基-乙酸甲酯，经反应后通过快速制备液相色谱得到吲哚-2-乙酸甲酯；
S3、将N-甲酰吗啉溶于有机溶剂中得到溶液B；将无机酸性氯化物溶于同种有机溶剂中，搅拌均匀后加入到溶液B中进行反应，反应结束后经干燥即得吗啉亚胺盐；
S4、将步骤S2得到的吲哚-2-乙酸甲酯溶于有机溶剂中，加入步骤S3得到的吗啉亚胺盐进行甲酰化反应，对所析出的固体进行纯化后即得3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯；
S5、往步骤S4得到的3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯中加入氨基酸和离子液体，使离子液体充分覆盖底物，再加入有机溶剂进行两分子间的环合二聚反应，反应结束后用混合溶剂进行提取纯化即得蕨藻红素。
本发明提供一种蕨藻红素的规模化制备工艺，在原有三步法(CN108484611B)的基础上扩大反应且进一步简化中间产物的获取过程，通过改良第三步反应使其能够快速大量地获得目标产物，该工艺主要包括以下步骤：以吲哚为底物分别进行二号位的亲核取代以及三号位的甲酰化得到3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯，以上中间产物均可通过快速制备液相色谱大量提取，再以3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯为原料，首次通过搭建氨基酸-离子液体相转移催化体系使3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯进行两分子间的环合二聚反应，再通过混合溶剂对大量反应产物进行快速提取，最后得到大量蕨藻红素。该工艺所涉及的原料价格低廉，合成周期短，操作步骤精简，反应条件安全、温和，几乎无副产物，且产率比以往的三步法更高、更稳定，生产规模达克级水平，适用于工业化生产，在各领域都具有相当高的应用价值和前景。
优选地，步骤S1中，所用卤代乙酸甲酯和乙基黄原酸盐的摩尔比为1:0.5～5；所述乙基黄原酸盐在溶液A中的浓度为0.5-3mol/L；所述卤代乙酸甲酯溶于同种有机溶剂制得的溶液中，卤代乙酸甲酯的浓度为0.5～3mol/L。进一步地，所用卤代乙酸甲酯和乙基黄原酸盐的摩尔比为1:1；所述乙基黄原酸盐在溶液A中的浓度为0.8～1mol/L；所述卤代乙酸甲酯溶于同种有机溶剂制得的溶液中，卤代乙酸甲酯的浓度为0.8～1mol/L。
优选地，步骤S1中，卤代乙酸甲酯溶于有机溶剂后，加入溶液A时的温度为0～25℃；反应的温度为0～40℃，反应的时间为0.5～8h。进一步地，卤代乙酸甲酯溶于有机溶剂后，加入溶液A时的温度为0℃；反应的温度为25℃，反应的时间为4～6h。
优选地，步骤S1中的有机溶剂包括二氯甲烷、丙酮、二氯乙烷和四氢呋喃中的至少一种。进一步地，所述有机溶剂为丙酮。
优选地，步骤S1中，所述乙基黄原酸盐包括乙基黄原酸钾、乙基黄原酸钠。进一步地，所述乙基黄原酸盐为乙基黄原酸钾。
优选地，步骤S1中，所述卤代乙酸甲酯包括溴乙酸甲酯、氯乙酸甲酯。进一步地，所述卤代乙酸甲酯为溴乙酸甲酯。
优选地，步骤S1所述的纯化为先对反应产物进行蒸馏，然后加水和乙酸乙酯进行多次萃取，再用无水硫酸钠干燥除水后合并有机相，最后蒸馏除去溶剂即得2-黄原酸基-乙酸甲酯。
优选地，步骤S2中的纯化具体为：先对反应产物进行蒸馏除去溶剂，然后利用快速制备液相色谱收集得到吲哚-2-乙酸甲酯。
优选地，步骤S2中，所述吲哚、2-黄原酸基-乙酸甲酯和过氧化十二酰的摩尔比为1：1～5：1～5。进一步地，所述吲哚、2-黄原酸基-乙酸甲酯和过氧化十二酰的摩尔比为1：2：4。
优选地，步骤S2中，反应的温度为0～100℃，反应的时间为3～24h。进一步地，反应温度为55～80℃；反应时间为3～16h。
优选地，步骤S2中的有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮中的至少一种。进一步地，所述有机溶剂为丙酮。
优选地，步骤S3中，所述无机酸性氯化物和N-甲酰吗啉的摩尔比为0.8～5:1；所述N-甲酰吗啉在溶液B中的浓度为0.5～2mol/L；所述无机酸性氯化物溶于同种有机溶剂制得的溶液中，无机酸性氯化物的浓度为0.5～2mol/L。进一步地，步骤S3中，所述无机酸性氯化物和N-甲酰吗啉的摩尔比为0.9：1；所述N-甲酰吗啉在溶液B中的浓度为1.4mol/L；所述无机酸性氯化物溶于同种有机溶剂制得的溶液中，无机酸性氯化物的浓度为1.25mol/L。
优选地，步骤S3的反应温度为-10～40℃，反应时间为0.25～1h。进一步地，反应的温度为0～10℃；反应的时间为0.5～1h。
优选地，步骤S3中的有机溶剂包括二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、丙酮中的至少一种。进一步地，所述有机溶剂为二氯甲烷。
优选地，步骤S3中的无机酸性氯化物包括三氯氧磷、草酰氯、氯化亚砜、磺酰氯的至少一种。进一步地，所述无机酸性氯化物为草酰氯。
优选地，步骤S4中，所述吲哚-2-乙酸甲酯和吗啉亚胺盐的摩尔比为1：1～8。进一步地，所述吲哚-2-乙酸甲酯和吗啉亚胺盐的摩尔比为1：2。
优选地，步骤S4中的反应温度为0～120℃，反应时间为0.25～1h。进一步地，反应的温度为70～90℃，反应的时间为0.5～1h。
优选地，步骤S4所述的有机溶剂包括二甲基亚砜、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的至少一种。进一步地，所述有机溶剂为乙腈。
优选地，步骤S5中，所述3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯、赖氨酸、离子液体的摩尔比为1：1～2：2～20。
优选地，步骤S5中，环合二聚反应的温度为100～140℃，时间为7～12h。进一步地，环合二聚反应的温度为110～120℃；时间为10～12h。
优选地，步骤S5中的氨基酸包括赖氨酸、天冬氨酸、色氨酸中的至少一种。进一步地，所述氨基酸为赖氨酸。
优选地，步骤S5中的离子液体包括1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑硫酸乙酯中的至少一种。进一步地，所述离子液体为1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐。
优选地，步骤S5中的有机溶剂包括二甲基亚砜、氯仿、四氢呋喃、甲苯中的至少一种。进一步地，所述有机溶剂为甲苯。
优选地，步骤S5中，所述纯化为首先对反应产物进行蒸馏，然后依次用水、乙腈、乙酸乙酯、甲醇进行洗涤，最后经过滤即得蕨藻红素。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
为改善蕨藻红素原有三步合成法(CN108484611B)的产率和产量低的问题，使其能够符合企业及工业化生产的要求，本发明提供一种蕨藻红素的规模化制备工艺，在原有三步法的基础上针对第一以及第三步进行了大幅度简化，改善了该方法的复杂流程，使其能够通过快速制备液相色谱快速得到大量的反应中间体，并首次通过搭建氨基酸-离子液体相转移催化体系、混合溶剂提取的方式得到大量目标产物——蕨藻红素。和现有的蕨藻红素合成方法相比，本发明的合成工艺更加简单、成熟，原料成本更加低廉，条件温和，基本无副产物，且实际总收率更高，可提升10％，能以克级规模化量产，适于产业化的规模生产，具有极高的医学价值以及广阔的市场前景。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为可通过常规的商业途径购买得到。
实施例1蕨藻红素的规模化制备工艺
上述制备工艺的合成路线如下所示：
(1)2-黄原酸基-乙酸甲酯的合成：在冰水浴中，将乙基黄原酸钾(20g)溶于120mL丙酮中制得含有乙基黄原酸钾的丙酮溶液；将溴乙酸甲酯(12mL)溶解在30mL丙酮中，搅拌均匀后加入到含有乙基黄原酸钾的丙酮溶液中进行反应，逐渐升温(5min)至室温后继续搅拌6小时至反应完成。对反应体系进行减压蒸馏除去溶剂后，加入水和乙酸乙酯(水：乙酸乙酯＝1:1，各50mL)进行萃取，萃取三次，经无水硫酸钠干燥除水后合并有机相，减压蒸馏去除溶剂，得到淡黄色的油状液体，即2-黄原酸基-乙酸甲酯(21g，收率约为81％)。
(2)乙酸甲酯的取代：将吲哚(8g)溶于150mL丙酮中，加入过氧化十二酰(33g)，并加入步骤(1)得到的2-黄原酸基-乙酸甲酯(16g)，然后在55℃下回流反应16小时，反应结束后对反应体系进行减压蒸馏除去溶剂后得到红褐色的油状液体，再经过快速制备液相色谱得到淡黄色固体，经鉴定，确认即为吲哚-2-乙酸甲酯(7g，收率约为54％)。
其中，在进行快速制备液相色谱时，使用Biotage Isolera One快速纯化色谱仪按照以下设置进行梯度洗脱：
(3)吗啉亚胺盐的合成：在10℃水浴中，将N-甲酰吗啉(16.6mL)溶于120mL二氯甲烷中，制得含有N-甲酰吗啉的二氯甲烷溶液；在10℃浴中，将草酰氯(15.9mL)溶于30mL二氯甲烷中，搅拌均匀后加入到含有N-甲酰吗啉的二氯甲烷溶液中，保持10℃反应1小时，反应结束后对反应体系进行减压蒸馏，得到淡黄色的固体，经鉴定，确认即为吗啉亚胺盐(26.6g，收率约为99％)。
(4)水解酰基化：将步骤(2)得到的吲哚-2-乙酸甲酯(1.8g)溶于9.5mL乙腈中，加入步骤(3)得到的吗啉亚胺盐(2.4g)进行水解(甲酰化反应)，80℃反应1小时至反应完成，除去溶剂后得到深黄色固体，先用乙酸乙酯洗至淡黄色，再用乙腈洗至淡黄偏白，经鉴定，确认即为3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯(2.05g，收率约为99％)。
(5)两分子间的环合：取步骤(4)得到的3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯(1.98g)和赖氨酸(1.34g)溶于2mL 1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐中，震荡混合均匀至离子液体完全覆盖底物，然后加入甲苯(11mL)进行两分子间的环合二聚反应，在110℃下反应12小时，反应结束后对反应产物进行减压蒸馏，并用混合溶剂对蒸馏后的产物进行洗涤，即先用适量蒸馏水洗三次洗去剩余的氨基酸，再依次加入乙腈、乙酸乙酯、甲醇洗去剩余的杂质，最后过滤得到橙红色固体，经鉴定，确认为蕨藻红素(1.07g，收率约为60％，总收率为32％)。鉴定的质谱信息如下：
1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.23(s,2H),8.08(s,2H),7.47-7.43(m,2H),7.33(dt,J＝8.1,1.0Hz,2H),7.21(ddd,J＝8.2,7.0,1.3Hz,2H),7.12(ddd,J＝8.1,7.0,1.1Hz,2H),3.93(s,6H)。
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ166.65,142.78,137.72,132.86,128.16,125.47,123.38,120.74,118.04,112.49,111.52,52.52。
实施例2蕨藻红素的规模化制备工艺
生产工艺的合成路线同实施例1，具体包括以下步骤：
(1)2-黄原酸基-乙酸甲酯的合成：在室温下，将乙基黄原酸钾(40g)溶于200mL丙酮中；将溴乙酸甲酯(23.5mL)溶于50mL丙酮中，搅拌均匀后加入到含有乙基黄原酸钾的溶液中在室温下进行反应，持续搅拌4小时至反应完成；对反应体系进行减压蒸馏除去溶剂后，加入水和乙酸乙酯进行萃取，萃取三次，每次50-100mL，经无水硫酸钠干燥除水后合并有机相，减压蒸馏去除溶剂，得淡黄色的油状液体，即2-黄原酸基-乙酸甲酯(47.33g，收率约为91％)。
(2)乙酸甲酯的取代：将吲哚(20g)溶于250mL丙酮中，加入过氧化十二酰(80.0g)，并加入步骤(1)得到的2-黄原酸基-乙酸甲酯(40g)，然后在80℃下回流反应12小时，反应结束后对反应体系进行减压蒸馏除去溶剂后得到红褐色的油状液体，再经过快速制备液相色谱得到淡黄色固体，经鉴定，确认即为吲哚-2-乙酸甲酯(19g，收率约为60％)。
其中，在进行快速制备液相色谱时，使用Biotage Isolera One快速纯化色谱仪按照以下设置进行梯度洗脱：
收集乙酸乙酯浓度在12％区间出现的主峰，减压蒸馏除去大部分溶剂，加入石油醚振荡，稍作超声，待形成小颗固体后通过减压蒸馏使其完全干燥，得到淡黄色固体即化合物。
(3)吗啉亚胺盐的合成：在10℃水浴中，将N-甲酰吗啉(16.6mL)溶于120mL二氯甲烷中，制得含有N-甲酰吗啉的二氯甲烷溶液；在10℃水浴中，将草酰氯(15.9mL)溶于30mL二氯甲烷中，搅拌均匀后加入到含有N-甲酰吗啉的二氯甲烷溶液中，保持10℃反应0.5小时，反应结束后对反应体系进行减压蒸馏，得到淡黄色的固体，经鉴定，确认即为吗啉亚胺盐(26.7g，收率约为99％)。
(4)水解酰基化：将步骤(2)得到的吲哚-2-乙酸甲酯(2.4g)溶于11.5mL乙腈中，加入步骤(3)得到的吗啉亚胺盐(3.2g)进行水解，80℃反应0.5小时至反应完成，除去溶剂后得到深黄色固体，先用乙酸乙酯洗至淡黄色，再用乙腈洗至淡黄偏白，经鉴定，确认即为3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯(2.7g，收率约为99％)。
(5)两分子间的环合：取步骤(4)得到的3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯(4.4g)和赖氨酸(2.69g)溶于4mL 1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐中，震荡混合均匀至离子液体完全覆盖底物，然后加入甲苯(18mL)进行两分子间的环合二聚反应，在110℃下反应10小时，反应结束后对反应产物进行减压蒸馏，并用混合溶剂对蒸馏后的产物进行洗涤，即先用适量蒸馏水洗三次洗去剩余的氨基酸，再依次加入乙腈、乙酸乙酯、甲醇洗去剩余的杂质，最后过滤得到橙红色固体，经鉴定，确认为蕨藻红素(2g，收率约为50％，总收率为30％)。鉴定的质谱信息如下：
1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.23(s,2H),8.08(s,2H),7.47-7.43(m,2H),7.33(dt,J＝8.1,1.0Hz,2H),7.21(ddd,J＝8.2,7.0,1.3Hz,2H),7.12(ddd,J＝8.1,7.0,1.1Hz,2H),3.93(s,6H)。
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ166.65,142.78,137.72,132.86,128.16,125.47,123.38,120.74,118.04,112.49,111.52,52.52。
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。
Claims (8)
1.蕨藻红素的规模化制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将乙基黄原酸盐溶于有机溶剂中得到溶液A；将卤代乙酸甲酯溶于同种有机溶剂中，搅拌均匀后加入到溶液A中进行反应，反应结束后经纯化得到2-黄原酸基-乙酸甲酯；
S2、将吲哚溶于有机溶剂中，加入过氧化十二酰和步骤S1得到的2-黄原酸基-乙酸甲酯，经反应后通过快速制备液相色谱得到吲哚-2-乙酸甲酯，所述吲哚、2-黄原酸基-乙酸甲酯和过氧化十二酰的摩尔比为1：1～5：1～5，反应的温度为0～100℃，时间为3～24h，所述有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮中的至少一种；
S3、将N-甲酰吗啉溶于有机溶剂中得到溶液B；将无机酸性氯化物溶于同种有机溶剂中，搅拌均匀后加入到溶液B中进行反应，反应结束后经干燥即得吗啉亚胺盐；
S4、将步骤S2得到的吲哚-2-乙酸甲酯溶于有机溶剂中，加入步骤S3得到的吗啉亚胺盐进行甲酰化反应，对所析出的固体进行纯化后即得3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯；
S5、往步骤S4得到的3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯中加入氨基酸和离子液体，使离子液体充分覆盖底物，再加入有机溶剂进行两分子间的环合二聚反应，反应结束后用混合溶剂进行提取纯化即得蕨藻红素，所述3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯、氨基酸、离子液体的摩尔比为1：1～2：2～20，所述氨基酸为赖氨酸，所述离子液体为1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，所述有机溶剂包括二甲基亚砜、氯仿、四氢呋喃、甲苯中的至少一种，环合二聚反应的温度为100～140℃，时间为7～12h。
2.根据权利要求1所述的蕨藻红素的规模化制备工艺，其特征在于，步骤S1中，所用卤代乙酸甲酯和乙基黄原酸盐的摩尔比为1:0.5～5；所述乙基黄原酸盐在溶液A中的浓度为0.5-3mol/L；所述卤代乙酸甲酯溶于同种有机溶剂制得的溶液中，卤代乙酸甲酯的浓度为0.5～3mol/L。
3.根据权利要求1所述的蕨藻红素的规模化制备工艺，其特征在于，步骤S1中，卤代乙酸甲酯溶于有机溶剂后，加入溶液A时的温度为0～25℃；反应的温度为0～40℃，反应的时间为0.5～8h。
4.根据权利要求1所述的蕨藻红素的规模化制备工艺，其特征在于，步骤S2中，反应的温度为0～100℃，反应的时间为3～24h。
5.根据权利要求1所述的蕨藻红素的规模化制备工艺，其特征在于，步骤S3中，所述无机酸性氯化物和N-甲酰吗啉的摩尔比为0.8～5:1；所述N-甲酰吗啉在溶液B中的浓度为0.5～2mol/L；所述无机酸性氯化物溶于同种有机溶剂制得的溶液中，无机酸性氯化物的浓度为0.5～2mol/L。
6.根据权利要求1所述的蕨藻红素的规模化制备工艺，其特征在于，步骤S3的反应温度为-10～40℃，反应时间为0.25～1h。
7.根据权利要求1所述的蕨藻红素的规模化制备工艺，其特征在于，步骤S4中，所述吲哚-2-乙酸甲酯和吗啉亚胺盐的摩尔比为1：1～8。
8.根据权利要求1所述的蕨藻红素的规模化制备工艺，其特征在于，步骤S4中的反应温度为0～120℃，反应时间为0.25～1h。
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| CN101811917A (zh) * | 2009-10-27 | 2010-08-25 | 西南大学 | L-精氨酸在以离子液体为介质的Knoevenagel反应中作为催化剂的应用 |
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2021
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Patent Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| CN101811917A (zh) * | 2009-10-27 | 2010-08-25 | 西南大学 | L-精氨酸在以离子液体为介质的Knoevenagel反应中作为催化剂的应用 |
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| Title |
|---|
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| 天然氨基酸催化的Knoevenagel反应和天然产物诱孢酮类似物的合成研究;胡颖;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》;20100915;第2010卷(第09期);3-23 * |
| 氨基酸离子液体应用研究进展;史会兵;《化工新型材料》;20130715;第41卷(第07期);161-163 * |
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