CN108276413B - 一种简易高效合成蕨藻红素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机化学合成领域，公开了一种简易高效合成蕨藻红素的方法。本发明的合成方法以2‑吲哚酮为原料，先对2‑吲哚酮进行卤代酰化，接着对吲哚上氨基进行保护，然后在其2号位进行亲核取代，连上丙二酸二甲基，再对其进行脱羧、脱保护基，得到3‑甲酰基‑2‑吲哚乙酸甲酯，最后经过两分子间环合即可得到蕨藻红素。和已公开发表的合成蕨藻红素的方法相比，本发明的方法合成工艺简单，原料成本低，反应条件温和，产品纯度高，产率高，易于产业化，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，特别涉及一种简易高效合成蕨藻红素的方法。
背景技术
蕨藻红素是一种从海藻中提取的次生代谢物质，具有多种高效的生物活性和抗肿瘤活性。其分子式为C24H18N2O4，结构式如下所示：
蕨藻红素可作为植物生长激素。徐效华等(徐效华,苏镜娱.Caulerpin的分离鉴定及生物活性.中山大学学报(自然科学版).1996,35(2):64)对蕨藻红素进行植物增长活性的测定，蕨藻红素对黄瓜子叶生根、扩张和小麦芽鞘生长的促进百分率分别为68％，45％，42％，表明蕨藻红素具有明显促进生长的作用。岑颖洲等以5×10-6～10×10-6浓度的蕨藻红素溶液喷洒在白菜叶面上，发现其可促进白菜叶生长30％以上；用上述相同浓度的蕨藻红素溶液对小麦、玉米进行浸种处理，亦可明显提高发芽率(吕杨,卢多等.蕨藻红素(Caulerpin)的结构分析.结构化学.1994,13(6)：472-476)。
蕨藻红素的药理作用。Luiz Henrique Agra Cavalcante-Silva(Luiz HenriqueAgra Cavalcante-Silva etal.Molecules 2014,19,14699-14709)报道蕨藻红素具有镇痛作用，可以作为双重功能的镇痛剂药物。Nasrin Movahhedina(Nasrin Movahhedina etal.Iranian Journal of Pharmaceutical Research.2014,12(2):515-521)在进行卤虫致死实验时对蕨藻红素进行一般毒性检测，结果表明其不显毒性；对蕨藻红素的DPPH表征，表明蕨藻红素可作为一种对人体无毒无害的天然食物。Alessandra Ferramosca等(AlessandraFerramosca et al.Biochemical and BiophysicalResearchCommunications.2016:1133-1138)用大鼠线粒体作为实验对象，研究蕨藻红素及其衍生物caulerpinic acid对哺乳动物线粒体的影响。实验结果表明，两种海藻代谢物可以作为对有缺陷线粒体复合体I的癌细胞的治疗药物，如卵巢癌cisplatinresistant细胞。这为一直使用顺铂类抗癌药物治疗的卵巢癌提供了潜在的天然药物研究方向。
Nathália Regina Porto Vieira Macedo(Nathália Regina Porto VieiraMacedo et al.Revista Brasileira de Farmacognosia.2012,22(4):861-867)报道对于单纯疱疹1型病毒，蕨藻红素可作为一个潜在有效的抗病毒药物(EC50为1.29μM，SI为904)。
蕨藻红素的其他作用。Chennappan Kamal等(Chennappan Kamal etal.Industrial&Engineering Chemistry Research.2012,51:10399-10407)报道蕨藻红素能在低碳钢/酸提取接口抑制低碳钢腐蚀，表明蕨藻红素可作为潜在的绿色防腐材料。
综上所述，蕨藻红素具有广阔的应用前景，但是目前天然植物的提取量少，化学合成方法副产物多收率低，无法进行更多的研究和测试。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种简易高效合成蕨藻红素的方法。该方法所用原料价格低廉，反应条件温和，操作步骤简便，易于大量合成。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种简易高效合成蕨藻红素的方法，其主要包括以下步骤：以2-吲哚酮为原料，先对2-吲哚酮进行卤代酰化，接着对吲哚上氨基进行保护，然后在其2号位进行亲核取代，连上丙二酸二甲基，再对其进行脱羧、脱保护基，得到3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯，最后经过两分子间环合即可得到蕨藻红素。
该方法的合成路线如下所示：
所述的简易高效合成蕨藻红素的方法，其具体包括以下步骤：
(1)向2-吲哚酮中加入溶剂和N、N-二甲基甲酰胺，然后滴加三氯氧磷，滴加完毕后发生维尔斯迈尔－哈克反应，对2-吲哚酮进行卤代酰化，反应结束后将所得反应液纯化即得到2-氯-3-吲哚甲醛；
(2)将步骤(1)得到的2-氯-3-吲哚甲醛溶于有机溶剂中，然后加入催化剂和二碳酸二叔丁酯(Boc2O)发生催化反应，对2-氯-3-吲哚甲醛氨基进行保护，反应结束后将所得反应液纯化即得2-氯-1-叔丁氧羰基-3-吲哚甲醛；
(3)将步骤(2)所得的2-氯-1-叔丁氧羰基-3-吲哚甲醛溶于有机溶剂中得到溶液A；将丙二酸二甲酯与双(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)溶于同种有机溶剂中，搅拌均匀后加入到溶液A中进行亲核取代反应，在吲哚上连上丙二酸二甲基，反应结束后将所得反应液纯化即得1-叔丁氧羰基-3-甲酰基-2-吲哚丙二酸二甲酯；
(4)将步骤(3)得到的1-叔丁氧羰基-3-甲酰基-2-吲哚丙二酸二甲酯溶于溶剂，然后加入水和碱性物质进行脱羧、脱保护基反应，反应结束后将所得反应液纯化即得3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯；
(5)取步骤(4)得到的3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯，向其中加入哌啶和乙酸，发生两分子间环合反应，反应结束后用层析法获取红色物质，即为蕨藻红素。
步骤(1)中所述的溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二氯乙烷、氯仿中的至少一种，优选为二氯甲烷；
步骤(1)中所述的2-吲哚酮、N、N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷的摩尔比为1:1-4:1-4；
步骤(1)中所述的滴加三氯氧磷是指滴加速度为3-5mL/min；且滴加是在-10-5℃进行；
步骤(1)中所述的发生维尔斯迈尔－哈克反应是指在60-100℃搅拌反应1-6小时；优选在60℃反应2h；
步骤(1)中所述的纯化是指将所得反应液冷却至室温，然后用冰水混合物猝灭反应，调节溶液pH值范围在4-10之间，然后用乙酸乙酯进行萃取，经无水硫酸钠干燥后合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，然后经硅胶柱层析即得2-氯-3-吲哚甲醛。
步骤(2)中所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氯乙烷中的至少一种；步骤(2)中所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)；
步骤(2)中所述的2-氯-3-吲哚甲醛、二碳酸二叔丁酯(Boc2O)和催化剂的摩尔比为1:1-4:0.01-1；当进行放大反应时，为使原料充分反应完全，二碳酸二叔丁酯(Boc2O)的加入可采取少量分批加入的方式，每次加入的时间间隔在0.5-1h；
步骤(2)中所述的催化反应是指在0-60℃搅拌反应0.5-5h；优选在5℃反应2h；
步骤(2)中所述的纯化指将所得反应液经过减压蒸馏除去溶剂，然后用乙酸乙酯溶解，再依次用10wt％的柠檬酸溶液、10wt％的NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，然后合并有机相后用无水硫酸钠干燥，再旋干即得2-氯-1-叔丁氧羰基-3-吲哚甲醛。
步骤(3)中所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷中的至少一种；
步骤(3)中所述的2-氯-1-叔丁氧羰基-3-吲哚甲醛、丙二酸二甲酯和双(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)的摩尔比为1:1-5:1-4；
步骤(3)中所述的亲核取代反应是指在-10-30℃搅拌反应1-8h；优选在冰水浴中反应2h；
步骤(3)中所述的纯化是指将所得反应液经过减压蒸馏除去溶剂后，加入10wt％的柠檬酸溶液，用二氯甲烷萃取有机相，重复多次，然后经无水硫酸钠干燥后合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，将所得产物静置24h后过滤，所析出的晶体用石油醚或环己烷洗涤后即为1-叔丁氧羰基-3-甲酰基-2-吲哚丙二酸二甲酯。
步骤(4)中所述的溶剂为DMSO、DMF中的至少一种；所述的碱性物质为无水氯化锂；
步骤(4)中所述的1-叔丁氧羰基-3-甲酰基-2-吲哚丙二酸二甲酯和碱性物质的摩尔比为1:1-5；所述的溶剂和水的体积比为1-10:1；所述的1-叔丁氧羰基-3-甲酰基-2-吲哚丙二酸二甲酯和溶剂的量满足每1g的1-叔丁氧羰基-3-甲酰基-2-吲哚丙二酸二甲酯对应使用40-60mL的溶剂；
步骤(4)中所述的脱羧、脱保护基反应是指在50-150℃搅拌反应2-6h；
步骤(4)中所述的纯化是指将所得反应液冷却至室温，然后加水猝灭，再用乙酸乙酯萃取，然后依次用盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，将每次所得有机相合并起来，经干燥后进行旋干，将所得液体放冰箱冷藏，待白色针状晶体析出，用石油醚或环己烷洗涤晶体，得3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯；
步骤(5)中所述的哌啶和乙酸的体积比为1:1-20；所述的3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯和哌啶的用量满足每1g的3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯对应加入0.5-5mL的哌啶；
步骤(5)中所述的两分子间环合反应是指在60-160℃搅拌1-8小时；优选在140-150℃回流反应3h。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
本发明的合成方法以2-吲哚酮为原料，先对2-吲哚酮进行卤代酰化，接着对吲哚上氨基进行保护，然后在其2号位进行亲核取代，连上丙二酸二甲基，再对其进行脱羧、脱保护基，得到3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯，最后经过两分子间环合即可得到蕨藻红素。和已公开发表的合成蕨藻红素的方法相比，本发明的方法合成工艺简单，原料成本低，反应条件温和，产品纯度高，产率高，易于产业化，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例中所用试剂如无特殊说明均可从市场常规购得。
实施例1
步骤1，吲哚的卤代酰基化：取2-吲哚酮(1.97g)，在冰水浴中加入3mL无水N，N-二甲基甲酰胺和13mL二氯甲烷后，逐滴滴加(3-5mL/min)3mLPOCl3，搅拌均匀。将溶液在60℃水浴下冷凝回流2小时，此时溶液呈棕黄色。冷却至室温后用180mL冰水猝灭，此时溶液呈黄绿色并有沉淀产生。加入氢氧化钠溶液对体系进行pH调节，至pH为6-7。此时，可观察到溶液从浑浊变澄清，有黄白色固体沉淀在容器底部，搅拌30min。用乙酸乙酯进行多次萃取，经无水硫酸钠干燥后合并有机相，通过减压蒸馏去除溶剂。所得黄色粉末经硅胶柱层析，纯化后得到黄色粉末状化合物。经鉴定，确认为中间体2(合成路线中的化合物2)。
步骤2，吲哚N的保护：取中间体2(1.5g)，溶于60mL四氢呋喃中，加入DMAP(0.27g)。另取Boc2O(1.8g)，分三次，每次取0.6g加入上述溶液，在5℃下搅拌2h至反应完成。减压蒸馏去除溶剂后加入80mL乙酸乙酯溶解。依次用30mL 10％的柠檬酸溶液、10％的NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液各洗两次有机溶液，合并有机相。用无水硫酸钠干燥后旋干，得淡黄色粉末。所得淡黄色粉末经硅胶柱层析，纯化得白色晶体化合物。经鉴定，确定为中间体3(合成路线中的化合物3)。
步骤3，丙二酸二甲酯的取代：在冰水浴中，将中间体3(1.3g)溶解于10mL无水四氢呋喃。将丙二酸二甲酯(0.64mL)与NaHMDS(5.6mL)(1M的NaHMDS的四氢呋喃溶液)溶于10mL无水四氢呋喃，在冰水浴下搅拌1小时。将此混合溶液滴加至中间体3的无水四氢呋喃溶液中。在冰水浴下继续搅拌2小时至反应完成。在对反应体系进行减压蒸馏后，加入50mL质量分数为10％的柠檬酸溶液，用二氯甲烷萃取有机相，萃取三次，每次10mL，经无水硫酸钠干燥后合并有机相，减压蒸馏去除溶剂，得黄色油状液体。静置24小时析出无色透明颗粒状晶体，过滤、洗涤晶体得0.95g。经鉴定，确定为中间体4(合成路线中的化合物4)。
步骤4，吲哚N脱保护与脱羧反应：将800mg中间体4溶解于40mL的DMSO(VDMSO:m中间体4＝50:1)中，加入8mL水(VH2O:VDMSO＝1:5)，1.6g无水氯化锂(mLiCl:m中间体4＝2:1)，在145℃下回流，TLC检测反应完全后冷却至室温，加水淬灭。用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL，并依次使用盐酸溶液(20mL，1.0M)，饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，将每次所得有机相合并起来，经干燥后进行旋干，得黄色油状液体。将液体放冰箱冷藏，两小时后有白色针状晶体析出。洗涤晶体，得中间体5(合成路线中的化合物5)。
步骤5，两分子间的环合：取产物5(0.274g)，加入哌啶(0.250mL)和乙酸(0.500mL)，在140-150℃下，用Dean-Stark装置进行加热回流3小时，用柱层析法获取红色物质，经鉴定，确认为蕨藻红素，1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.23(s,2H),8.08(s,2H),7.47-7.43(m,2H),7.33(dt,J＝8.1,1.0Hz,2H),7.21(ddd,J＝8.2,7.0,1.3Hz,2H),7.12(ddd,J＝8.1,7.0,1.1Hz,2H),3.93(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ166.65,142.78,137.72,132.86,128.16,125.47,123.38,120.74,118.04,112.49,111.52,52.52.
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种简易高效合成蕨藻红素的方法，其特征在于主要包括以下步骤：以2-吲哚酮为原料，先对2-吲哚酮进行卤代酰化，接着对吲哚上氨基进行保护，然后在其2号位进行亲核取代，连上丙二酸二甲基，再对其进行脱羧、脱保护基，得到3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯，最后经过两分子间环合即得到蕨藻红素。
2.根据权利要求1所述的简易高效合成蕨藻红素的方法，其特征在于具体包括以下步骤：
(1)向2-吲哚酮中加入溶剂和N、N-二甲基甲酰胺，然后滴加三氯氧磷，滴加完毕后发生维尔斯迈尔－哈克反应，对2-吲哚酮进行卤代酰化，反应结束后将所得反应液纯化即得到2-氯-3-吲哚甲醛；
(2)将步骤(1)得到的2-氯-3-吲哚甲醛溶于有机溶剂中，然后加入催化剂和二碳酸二叔丁酯发生催化反应，对2-氯-3-吲哚甲醛氨基进行保护，反应结束后将所得反应液纯化即得2-氯-1-叔丁氧羰基-3-吲哚甲醛；
(3)将步骤(2)所得的2-氯-1-叔丁氧羰基-3-吲哚甲醛溶于有机溶剂中得到溶液A；将丙二酸二甲酯与双(三甲基硅基)氨基钠溶于同种有机溶剂中，搅拌均匀后加入到溶液A中进行亲核取代反应，在吲哚上连上丙二酸二甲基，反应结束后将所得反应液纯化即得1-叔丁氧羰基-3-甲酰基-2-吲哚丙二酸二甲酯；
(4)将步骤(3)得到的1-叔丁氧羰基-3-甲酰基-2-吲哚丙二酸二甲酯溶于溶剂，然后加入水和碱性物质进行脱羧、脱保护基反应，反应结束后将所得反应液纯化即得3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯；
(5)取步骤(4)得到的3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯，向其中加入哌啶和乙酸，发生两分子间环合反应，反应结束后用层析法获取红色物质，即为蕨藻红素。
3.根据权利要求2所述的简易高效合成蕨藻红素的方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二氯乙烷、氯仿中的至少一种；
步骤(1)中所述的2-吲哚酮、N、N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷的摩尔比为1:1-4:1-4；
步骤(1)中所述的滴加三氯氧磷是指滴加速度为3-5mL/min；且滴加是在-10-5℃进行；
步骤(1)中所述的发生维尔斯迈尔－哈克反应是指在60-100℃搅拌反应1-6小时；
步骤(1)中所述的纯化是指将所得反应液冷却至室温，然后用冰水混合物猝灭反应，调节溶液pH值范围在4-10之间，然后用乙酸乙酯进行萃取，经无水硫酸钠干燥后合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，然后经硅胶柱层析即得2-氯-3-吲哚甲醛。
4.根据权利要求2所述的简易高效合成蕨藻红素的方法，其特征在于：
步骤(2)中所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氯乙烷中的至少一种；步骤(2)中所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶；
步骤(2)中所述的2-氯-3-吲哚甲醛、二碳酸二叔丁酯和催化剂的摩尔比为1:1-4:0.01-1；
步骤(2)中所述的催化反应是指在0-60℃搅拌反应0.5-5h；
步骤(2)中所述的纯化指将所得反应液减压蒸馏除去溶剂，然后用乙酸乙酯溶解，再依次用10wt％的柠檬酸溶液、10wt％的NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，然后合并有机相后用无水硫酸钠干燥，再旋干即得2-氯-1-叔丁氧羰基-3-吲哚甲醛。
5.根据权利要求2所述的简易高效合成蕨藻红素的方法，其特征在于：
步骤(3)中所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷中的至少一种；
步骤(3)中所述的2-氯-1-叔丁氧羰基-3-吲哚甲醛、丙二酸二甲酯和双(三甲基硅基)氨基钠的摩尔比为1:1-5:1-4；
步骤(3)中所述的亲核取代反应是指在-10-30℃搅拌反应1-8h；
步骤(3)中所述的纯化是指将所得反应液减压蒸馏除去溶剂后，加入10wt％的柠檬酸溶液，用二氯甲烷萃取有机相，重复多次，然后经无水硫酸钠干燥后合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，将所得产物静置24h后过滤，所析出的晶体用石油醚或环己烷洗涤后即为1-叔丁氧羰基-3-甲酰基-2-吲哚丙二酸二甲酯。
6.根据权利要求2所述的简易高效合成蕨藻红素的方法，其特征在于：
步骤(4)中所述的溶剂为DMSO、DMF中的至少一种；所述的碱性物质为无水氯化锂；
步骤(4)中所述的1-叔丁氧羰基-3-甲酰基-2-吲哚丙二酸二甲酯和碱性物质的摩尔比为1:1-5；所述的溶剂和水的体积比为1-10:1；所述的1-叔丁氧羰基-3-甲酰基-2-吲哚丙二酸二甲酯和溶剂的量满足每1g的1-叔丁氧羰基-3-甲酰基-2-吲哚丙二酸二甲酯对应使用40-60mL的溶剂；
步骤(4)中所述的脱羧、脱保护基反应是指在50-150℃搅拌反应2-6h；
步骤(4)中所述的纯化是指将所得反应液冷却至室温，然后加水猝灭，再用乙酸乙酯萃取，然后依次用盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，将每次所得有机相合并起来，经干燥后进行旋干，将所得液体放冰箱冷藏，待白色针状晶体析出，用石油醚或环己烷洗涤晶体，得3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯。
7.根据权利要求2所述的简易高效合成蕨藻红素的方法，其特征在于：
步骤(5)中所述的哌啶和乙酸的体积比为1:1-20；所述的3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯和吡啶的用量满足每1g的3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯对应加入0.5-5mL的哌啶；
步骤(5)中所述的两分子间环合反应是指在60-160℃搅拌1～8小时。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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