CN110372600A - 一种2-氯-4-氰基嘧啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氯‑4‑氰基嘧啶的合成方法，第一步，将2‑羟基‑4‑甲基嘧啶和稀盐酸按重量比1:1‑5混合在反应器中，降温，在0‑5℃滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完后，0‑5℃保温反应2‑3小时，过滤，烘干，得到中间体备用，第二步，将第一步的中间体，三氯氧磷和有机碱按重量比1:5‑10:0.3‑0.7混合并在25‑100℃下进行氯化反应2‑5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后重结晶得到产物2‑氯‑4‑氰基嘧啶。本发明合成路线短，合成方便，收率高，原料毒性小，纯化后的产品纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种嘧啶衍生物的合成方法，具体涉及一种2-氯-4-氰基嘧啶的合成方法，属于医药中间体领域。
背景技术
嘧啶环是药物、天然产物中最常见的杂环之一。嘧啶类杂环化合物作为合成此类药物的中间体，在医药领域有重要应用，广泛的应用于抗癌药物，抗艾滋病药物等等的研发和临床上。因此，开发及优化此类化合物的制备工艺，有着重要的意义。
现有技术中的2-氯-4-氰基嘧啶的合成方法，存在的主要问题在于：合成路线长，收率低，原料毒性大，环境污染，且现有技术中的工艺合成的产品纯度低。
发明内容
为解决上述问题，本发明公开了一种2-氯-4-氰基嘧啶的合成方法，以解决现有技术中合成路线长，收率低，原料毒性大，环境污染、纯度低的缺点。
为了达到以上目的，本发明提供如下技术方案：
一种2-氯-4-氰基嘧啶的合成方法，包括如下步骤：
第一步，将2-羟基-4-甲基嘧啶和稀盐酸按重量比1:1-5混合在反应器中，降温，在0-5℃滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完后，0-5℃保温反应2-3小时，过滤，烘干，得到中间体备用，
第二步，将第一步的中间体，三氯氧磷和有机碱按重量比1:5-10:0.3-0.7混合并在25-100℃下进行氯化反应2-5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后重结晶得到产物2-氯-4-氰基嘧啶；
反应式为：
进一步的，第一步中，所述稀盐酸为6摩尔/升的稀盐酸。
进一步的，第二步中，所述有机碱选自三乙胺，二异丙基乙基胺，三异丙基胺，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺，N,N-二甲基吡啶基胺，吡啶，1,8-二氮杂-双环（5,4,0）十一碳烯-7，二环【4.3.0】-1，5-二氮-5-十一烯的其中一种或多种的混合物。
进一步的，第二步中，氯化反应加热回流3-4小时。
进一步的，第二步中，所述有机溶剂选自乙酸乙酯。
进一步的，第二步中，所述水为冰水混合物，加水淬灭的具体过程为：将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，将残余物缓慢倒入碎冰中，冰水混合状态下，搅拌，再用有机溶剂萃取。
进一步的，第二步中，有机溶剂萃取的具体过程为：加水淬灭后，用有机溶剂萃取，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗至中性，再用饱和氯化钠水溶液清洗一次。
进一步的，第二步中，干燥的具体过程为：采用无水硫酸钠干燥。
本发明具有如下有益效果：合成路线短，合成方便，收率高，原料毒性小，减少环境污染，绿色生产，且采用本发明的合成工艺所得到的产物，提纯方便，提纯速度快，效果好。纯度后纯度高。
本发明以市售4-甲基-2-羟基嘧啶为原料，经过反应生成2-氯-4-氰基嘧啶。
1：提高了收率，缩短了时间，操作简单，简化了后处理工序；
2：反应的起始原料有大量商业化供应，廉价易得，辅料可以回收套用，可明显降低成本；
3：由于本发明选用了合适的原料和辅料，避免了生产过程中有毒物质对环境的污染，也提高了操作过程中的安全性。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
将100克2-羟基-4-甲基嘧啶分散于275毫升的6摩尔/升的稀盐酸中，混合在反应器中，降温冷却到0-5℃，滴加63克亚硝酸钠溶于50毫升水的水溶液，待亚硝酸钠水溶液滴加完毕，在0-5℃保温反应2-5小时，过滤烘干得110克中间体，直接用于下一步反应；将100克中间体悬浮在500毫升的三氯氧磷中，滴加50毫升的三乙胺，产生很多白烟而且升温明显，待三乙胺滴加完毕，将混合物加热到100℃，保温反应3-4小时，混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，将残余物缓慢倒入1kg的碎冰中搅拌1小时左右，用200毫升乙酸乙酯萃取，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗至PH中性，再用饱和氯化钠水溶液洗一次，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩后重结晶得到产物2-氯-4-氰基嘧啶66.7克，纯度大于98%，收率66%。
实施例2
将100克2-羟基-4-甲基嘧啶分散于150毫升的6摩尔/升的稀盐酸中，混合在反应器中，降温冷却到0-5℃，滴加63克亚硝酸钠溶于50毫升水的水溶液，待亚硝酸钠水溶液滴加完毕，在0-5℃保温反应2-5小时，过滤烘干得100克中间体，直接用于下一步反应；将100克中间体悬浮在300毫升的三氯氧磷中，滴加60毫升的二异丙基乙基胺，产生很多白烟而且升温明显，待二异丙基乙基胺滴加完毕，将混合物加热到100℃，保温反应3-4小时，混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，将残余物缓慢倒入1kg的碎冰中搅拌1小时左右，用200毫升乙酸乙酯萃取，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗至PH中性，再用饱和氯化钠水溶液洗一次，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩后重结晶得到产物2-氯-4-氰基嘧啶69克，纯度大于98%，收率69%
实施例3
将100克2-羟基-4-甲基嘧啶分散于350毫升的6摩尔/升的稀盐酸中，混合在反应器中，降温冷却到0-5℃，滴加63克亚硝酸钠溶于50毫升水的水溶液，待亚硝酸钠水溶液滴加完毕，在0-5℃保温反应2-5小时，过滤烘干得125克中间体，直接用于下一步反应；将100克中间体悬浮在450毫升的三氯氧磷中，滴加40毫升的三异丙基胺，产生很多白烟而且升温明显，待三异丙基胺滴加完毕，将混合物加热到100℃，保温反应3-4小时，混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，将残余物缓慢倒入1kg的碎冰中搅拌1小时左右，用200毫升乙酸乙酯萃取，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗至PH中性，再用饱和氯化钠水溶液洗一次，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩后重结晶得到产物2-氯-4-氰基嘧啶62克，纯度大于98%，收率62%
实施例4
将100克2-羟基-4-甲基嘧啶分散于550毫升的6摩尔/升的稀盐酸中，混合在反应器中，降温冷却到0-5℃，滴加63克亚硝酸钠溶于50毫升水的水溶液，待亚硝酸钠水溶液滴加完毕，在0-5℃保温反应2-5小时，过滤烘干得120克中间体，直接用于下一步反应；将100克中间体悬浮在400毫升的三氯氧磷中，滴加80毫升的N,N-二乙基苯胺，产生很多白烟而且升温明显，待N,N-二乙基苯胺滴加完毕，将混合物加热到100℃，保温反应3-4小时，混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，将残余物缓慢倒入1kg的碎冰中搅拌1小时左右，用200毫升乙酸乙酯萃取，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗至PH中性，再用饱和氯化钠水溶液洗一次，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩后重结晶得到产物2-氯-4-氰基嘧啶60克，纯度大于98%，收率60%
其中，在本发明的合成方法中，有机碱选自三乙胺，二异丙基乙基胺，三异丙基胺，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺，N,N-二甲基吡啶基胺，吡啶，1,8-二氮杂-双环（5,4,0）十一碳烯-7，二环【4.3.0】-1，5-二氮-5-十一烯的其中一种或多种的混合物。上述的实施例只选自了其中的一种，在其他实施例中，也可选自其他的一种或多种的混合物。
本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述实施方式所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种2-氯-4-氰基嘧啶的合成方法，其特征在于：。包括如下步骤：
第一步，将2-羟基-4-甲基嘧啶和稀盐酸按重量比1:1-5混合在反应器中，降温，在0-5℃滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完后，0-5℃保温反应2-3小时，过滤，烘干，得到中间体备用，
第二步，将第一步的中间体，三氯氧磷和有机碱按重量比1:5-10:0.3-0.7混合并在25-100℃下进行氯化反应2-5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后重结晶得到产物2-氯-4-氰基嘧啶；
反应式为：
2.如权利要求1所述的一种2-氯-4-氰基嘧啶的合成方法，其特征在于：第一步中，所述稀盐酸为6摩尔/升的稀盐酸。
3.如权利要求1或2所述的一种2-氯-4-氰基嘧啶的合成方法，其特征在于：第二步中，所述有机碱选自三乙胺，二异丙基乙基胺，三异丙基胺，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺，N,N-二甲基吡啶基胺，吡啶，1,8-二氮杂-双环(5,4,0)十一碳烯-7，二环【4.3.0】-1，5-二氮-5-十一烯的其中一种或多种的混合物。
4.如权利要求1所述的一种2-氯-4-氰基嘧啶的合成方法，其特征在于：第二步中，氯化反应加热回流3-4小时。
5.如权利要求1所述的一种2-氯-4-氰基嘧啶的合成方法，其特征在于：第二步中，所述有机溶剂选自乙酸乙酯。
6.如权利要求1所述的一种2-氯-4-氰基嘧啶的合成方法，其特征在于：第二步中，所述水为冰水混合物，加水淬灭的具体过程为：将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，将残余物缓慢倒入碎冰中，冰水混合状态下，搅拌。
7.如权利要求1所述的一种2-氯-4-氰基嘧啶的合成方法，其特征在于：第二步中，有机溶剂萃取的具体过程为：加水淬灭后，用有机溶剂萃取，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗至中性，再用饱和氯化钠水溶液清洗。
8.如权利要求1所述的一种2-氯-4-氰基嘧啶的合成方法，其特征在于：第二步中，干燥的具体过程为：采用无水硫酸钠干燥。
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| CN115215805A (zh) * | 2022-08-11 | 2022-10-21 | 上海奥萝拉医药科技有限公司 | 一种2-氰基嘧啶的制备工艺 |
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|---|---|---|---|---|
| WO2013039854A1 (en) * | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compositions and methods for treating cancer |
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