CN104447736A - 一种veranamine的合成方法 - Google Patents

一种veranamine的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104447736A
CN104447736A CN201410578910.8A CN201410578910A CN104447736A CN 104447736 A CN104447736 A CN 104447736A CN 201410578910 A CN201410578910 A CN 201410578910A CN 104447736 A CN104447736 A CN 104447736A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
veranamine
amino
naphthyridines
trimethylammonium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410578910.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104447736B (zh
Inventor
梁大伟
王悦秋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yaan Vocational College
Original Assignee
Yaan Vocational College
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yaan Vocational College filed Critical Yaan Vocational College
Priority to CN201410578910.8A priority Critical patent/CN104447736B/zh
Publication of CN104447736A publication Critical patent/CN104447736A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104447736B publication Critical patent/CN104447736B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种veranamine的合成方法，以2-溴-5-硝基苯胺为起始原料，先与2-甲基-3-丁炔-2-醇在双三苯基磷二氯化钯及碘化亚铜催化下发生Sonogashira偶联反应，然后在酸性条件下发生分子内Michael加成型成环反应，进一步与3-甲基-1，2，4-三嗪发生Diels-Alder反应生成异喹啉结构片断。最后，将硝基还原成氨基、氨基重氮化及溴代反应合成veranamine。本发明合成方法简单、具有实际应用前景。

Description

一种veranamine的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种veranamine的合成方法，属于药物合成技术领域。 
技术背景：
Veranamine从海洋生物Verongida rigida中提取分离的一种具有抗抑郁、抗焦虑生物活性的海洋生物碱，研究发现其是一种潜在的抗抑郁、抗焦虑药物，具有实际开发应用价值(US8268856)。化学名称为：4，5，5-三甲基-8-溴-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶，分子式为：C15H15N2Br，结构式如下式。目前，关于veranamine的合成报道较少。 
发明内容：
本发明提供了一种veranamine的合成方法，包括以下步骤： 
步骤一：2-溴-5-硝基苯胺与2-甲基-3-丁炔-2-醇在催化剂双三苯基磷二氯化钯及碘化亚铜作用下反应，生成4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇； 
步骤二：步骤一得到的4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇在1-萘胺和酸催化剂存在下发生环合反应得到2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮； 
步骤三：将步骤二得到的2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮在四氢吡咯存在下与3-甲基-1，2，4-三嗪反应得到4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶； 
步骤四：步骤三得到的4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶经铁粉/乙酸还原得到4，5，5-三甲基-8-氨基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶； 
步骤五：步骤四得到的4，5，5-三甲基-8-氨基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶经与亚硝酸钠发生重氮化反应、再与溴化亚铜发生溴代反应得到终产物veranamine。 
作为优选的技术方案，本发明进一步提供了一种veranamine的合成方法，包括如下步骤： 
步骤一：将2-溴-5-硝基苯胺与2-甲基-3-丁炔-2-醇溶于N，N-二甲基甲酰胺与三乙胺的混合溶液，然后加入催化剂双三苯基磷二氯化钯及碘化亚铜，于80-120℃条件下搅拌反应3-10小时，分离得到4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇； 
步骤二：将步骤一得到的4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇与1-萘胺溶于适量二 氯甲烷溶液，加入酸催化剂，室温下搅拌反应0.5-2小时，分离得到2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮； 
步骤三：将步骤二得到的2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮、3-甲基-1，2，4-三嗪与四氢吡咯溶于二氯甲烷，氮气保护下升温回流30-55小时，分离得到4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶； 
步骤四：先将铁粉、水与醋酸混合液氮气保护下升温回流0.5-2小时，然后将步骤三得到的4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶分批加入到上述溶液中，继续回流1-3小时，反应完毕分离得到4，5，5-三甲基-8-氨基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶； 
步骤五：将4，5，5-三甲基-8-氨基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶与浓盐酸溶液置于-5～0℃条件下搅拌降温10分钟，然后向其中滴加新配置的亚硝酸水溶液(35％)，所得到的重氮盐溶液无需分离，向其中缓慢滴加盐酸-溴化亚铜溶液，保持反应温度维持在-5～0℃。滴加完毕后，置于50℃恒温浴中搅拌反应10小时，反应完毕，调pH＝8～9，分离得到veranamine。 
其合成路线如下： 
优选地，上述合成方法的步骤一中2-溴-5-硝基苯胺与2-甲基-3-丁炔-2-醇的物质的量之比为1∶1，催化剂双三苯基磷二氯化钯及碘化亚铜用量均为原料2-溴-5-硝基苯胺物质的量的5％。N，N-二甲基甲酰胺与三乙胺的体积比为4∶1，反应温度为100℃，反应时间为5小时。 
优选地，上述合成方法的步骤二中的4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-3-丁炔-2醇与1-萘 胺的物质的量之比为1∶1，酸催化剂为醋酸或者对甲苯磺酸。反应时间为1小时，酸催化剂的用量为4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇物质的量的10％。 
优选地，上述合成方法的步骤三中的2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮、3-甲基-1，2，4-三嗪与四氢吡咯的物质的量之比为1∶1∶1。反应时间为48小时。 
优选地，上述合成方法的步骤四中的4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶与铁粉的物质的量之比为1∶4，铁粉、水与醋酸混合液的回流时间为1小时，加入4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶后继续回流1-3小时。 
优选地，上述合成方法的步骤五中的4，5，5-三甲基-8-氨基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶、浓盐酸与亚硝酸钠的摩尔比为1∶3∶1.5，盐酸-溴化亚铜溶液中溴化亚铜、浓盐酸和水的质量比为1∶17∶250，重氮化温度为-5～0℃，溴代温度为50℃。 
具体实施方案：
以下通过具体实例对本发明作进一步详细说明 
实例一：4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-3-丁炔-2醇的合成 
将2-溴-5-硝基苯胺(4.32g，20mmol)与2-甲基-3-丁炔-2-醇(1.68g，20mmol)溶于50mL的N，N-二甲基甲酰胺与三乙胺混合液(4∶1)，然后向上述溶液中加入三苯基磷二氯化钯(0.71g，1mmol)、碘化亚铜(0.19g，1mmol)，氮气保护下升温至100℃搅拌反应5h。反应完毕后，用100mL水淬灭反应，二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得粗品，进一步硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚，1∶4)得产物4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-3-丁炔-2醇4.17g，产率为95％。ESI-MS(m/z)：221.1(M+H)+。 
实例二：2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮的合成 
将4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-3-丁炔-2醇(2.2g，10mmol)与1-萘胺(1.43g，10mmol)溶于40mL的二氯甲烷溶液，然后向其中加入醋酸或对甲苯磺酸(1mmol)，室温搅拌反应1h，反应完毕，加入20mL二氯甲烷稀释反应液，依次用饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠洗涤，分出有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得粗品，进一步硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚，1∶3)得产物2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮1.91g，产率为87％。ESI-MS(m/z)：221.1(M+H)+。 
实例三：4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶的合成 
将2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮(1.10g，5mmol)、3-甲基-1，2，4-三嗪(0.48g，5mmol)与四氢吡咯(0.36g，5mmol)溶于20mL的二氯甲烷溶于，升温回流48h。反应完毕，加入20mL二氯甲烷溶液稀释反应液，用饱和氯化钠溶液洗涤，分出有机相，无水硫酸 镁干燥，减压浓缩得粗品，进一步硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚，1∶3)得产物4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶0.90g，产率为67％。ESI-MS(m/z)：270.1(M+H)+。 
实例四：4，5，5-三甲基-8-氨基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶的合成 
将铁粉(0.23g，4mmol)与水(10mL)混合，用醋酸调上述混合的pH至4～5，然后在氮气保护下升温回流1小时，向其中分批加入4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶(0.27g，1mmol)，约10min加料完毕，继续回流2小时。反应完毕，趁热过滤，并用热水洗涤滤饼，滤液用碳酸钠中和至pH＝9～10，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得粗品0.25g，无需纯化，直接用于下一步反应。 
实例五：veranamine的合成 
将4，5，5-三甲基-8-氨基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶(2.4g，10mmol)与浓盐酸溶液(2.6mL，30mmol)置于-5～0℃条件下搅拌降温10分钟，向上述溶液中滴加新配置的亚硝酸水溶液0.70g(35％，15mmol)进行重氮化反应。滴加完毕，加入尿素中和反应液至淀粉碘化钾试纸变蓝，继续搅拌反应2小时，所得重氮盐溶液无需分离，向上述溶液中缓慢滴加新配置的盐酸-溴化亚铜溶液(0.02g的溴化亚铜与0.34g的浓盐酸溶于5mL的水的混合液)，保持反应温度在-5～0℃。滴加完毕，置于50℃恒温浴中搅拌反应10小时，反应完毕，用20％NaOH溶液调pH＝8～9，二氯甲烷萃取溶液，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩得粗品，进一步硅胶柱层析得到1.89g的veranamine，产率63％。ESI-MS(m/z)：303.1(M+H)+， 1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝6.53-8.47(5H，m)，2.62(3H，s)，1.63(3H，s)，1.60(3H，s)。 

Claims (10)

1.一种veranamine的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤一：2-溴-5-硝基苯胺与2-甲基-3-丁炔-2-醇在催化剂双三苯基磷二氯化钯及碘化亚铜作用下反应，生成4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇；
步骤二：步骤一得到的4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇在1-萘胺和酸催化剂存在下发生环合反应得到2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮；
步骤三：将步骤二得到的2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮在四氢吡咯存在下与3-甲基-1，2，4-三嗪反应得到4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶；
步骤四：步骤三得到的4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶经铁粉/乙酸还原得到4，5，5-三甲基-8-氨基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶；
步骤五：步骤四得到的4，5，5-三甲基-8-氨基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶经与亚硝酸钠发生重氮化反应、再与溴化亚铜发生溴代反应得到终产物veranamine。
2.根据权利要求1所述的veranamine的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤一：将2-溴-5-硝基苯胺与2-甲基-3-丁炔-2-醇溶于N，N-二甲基甲酰胺与三乙胺的混合溶液，然后加入催化剂双三苯基磷二氯化钯及碘化亚铜，于80-120℃条件下搅拌反应3-10小时，分离得到4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇；
步骤二：将步骤一得到的4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇与1-萘胺溶于适量二氯甲烷溶液，加入酸催化剂，室温下搅拌反应0.5-2小时，分离得到2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮；
步骤三：将步骤二得到的2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮、3-甲基-1，2，4-三嗪与四氢吡咯溶于二氯甲烷，氮气保护下升温回流30-55小时，分离得到4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶；
步骤四：先将铁粉、水与醋酸混合液氮气保护下升温回流0.5-2小时，然后将步骤三得到的4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶分批加入到上述溶液中，继续回流1-3小时，反应完毕分离得到4，5，5-三甲基-8-氨基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶；
步骤五：将4，5，5-三甲基-8-氨基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶与浓盐酸溶液置于-5～0℃条件下搅拌降温10分钟，然后向其中滴加新配置的亚硝酸水溶液(35％)，所得到的重氮盐溶液无需分离，向其中缓慢滴加盐酸-溴化亚铜溶液，保持反应温度维持在-5～0℃。滴加完毕后，置于50℃恒温浴中搅拌反应10小时，反应完毕，调pH＝8～9，分离得到veranamine。
3.根据权利要求2所述的veranamine的合成方法，其特征在于步骤一中2-溴-5-硝基苯胺与2-甲基-3-丁炔-2-醇的物质的量之比为1∶1，催化剂双三苯基磷二氯化钯及碘化亚铜用量均为原料2-溴-5-硝基苯胺物质的量的5％。
4.根据权利要求2所述的veranamine的合成方法，其特征在于步骤一中N，N-二甲基甲酰胺与三乙胺的体积比为4∶1，反应温度为100℃，反应时间为5小时。
5.根据权利要求2所述的veranamine的合成方法，其特征在于步骤二所述的4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-3-丁炔-2醇与1-萘胺的物质的量之比为1∶1，酸催化剂为醋酸或者对甲苯磺酸。
6.根据权利要求5所述的veranamine的合成方法，其特征在于步骤二的反应时间为1小时，酸催化剂的用量为4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇物质的量的10％。
7.根据权利要求2所述的veranamine的合成方法，其特征在于步骤三所述的2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮、3-甲基-1，2，4-三嗪与四氢吡咯的物质的量之比为1∶1∶1。
8.根据权利要求2所述的veranamine的合成方法，其特征在于步骤三的反应时间为48小时。
9.根据权利要求2所述的veranamine的合成方法，其特征在于步骤四所述的4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶与铁粉的物质的量之比为1∶4，铁粉、水与醋酸混合液的回流时间为1小时，加入4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶后继续回流1-3小时。
10.根据权利要求2所述的veranamine的合成方法，其特征在于步骤五所述的4，5，5-三甲基-8-氨基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶、浓盐酸与亚硝酸钠的摩尔比为1∶3∶1.5，盐酸-溴化亚铜溶液中溴化亚铜、浓盐酸和水的质量比为1∶17∶250，重氮化温度为-5～0℃，溴代温度为50℃。
CN201410578910.8A 2014-10-14 2014-10-14 一种veranamine的合成方法 Expired - Fee Related CN104447736B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410578910.8A CN104447736B (zh) 2014-10-14 2014-10-14 一种veranamine的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410578910.8A CN104447736B (zh) 2014-10-14 2014-10-14 一种veranamine的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104447736A true CN104447736A (zh) 2015-03-25
CN104447736B CN104447736B (zh) 2016-06-08

Family

ID=52894554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410578910.8A Expired - Fee Related CN104447736B (zh) 2014-10-14 2014-10-14 一种veranamine的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104447736B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114031520A (zh) * 2021-11-02 2022-02-11 浙大宁波理工学院 2-（2-（5-乙酰氨基-2，4-二氯苯基）亚肼基）丙酸化合物及其合成方法
CN114805349A (zh) * 2022-05-31 2022-07-29 河北工业大学 天然产物veranamine生物碱的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1149295A (zh) * 1994-05-24 1997-05-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 三环二羰基衍生物
WO2005090346A2 (en) * 2004-03-22 2005-09-29 Altana Pharma Ag 7, 8, 9, 10- tetrahydro-imidazo [2,1-a] isoquinoline derivatives and their use as gastric acid secretion inhibitors
WO2009049030A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Triton Biopharma, Llc Method to use compositions having antidepressant anxiolytic and other neurological activity and compositions of matter
CN103534254A (zh) * 2011-04-12 2014-01-22 皮埃尔法布雷医药公司 作为抗肿瘤剂的三环和四环吡唑并[3,4-b]吡啶化合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1149295A (zh) * 1994-05-24 1997-05-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 三环二羰基衍生物
WO2005090346A2 (en) * 2004-03-22 2005-09-29 Altana Pharma Ag 7, 8, 9, 10- tetrahydro-imidazo [2,1-a] isoquinoline derivatives and their use as gastric acid secretion inhibitors
WO2009049030A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Triton Biopharma, Llc Method to use compositions having antidepressant anxiolytic and other neurological activity and compositions of matter
CN103534254A (zh) * 2011-04-12 2014-01-22 皮埃尔法布雷医药公司 作为抗肿瘤剂的三环和四环吡唑并[3,4-b]吡啶化合物

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDREAS MARC PALMER 等: "Preparation of tetrahydroimidazo[2,1-a]isoquinolines and their use as inhibitors of gastric acid secretion", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
ANNA J. KOCHANOWSKA-KARAMYAN 等: "Marine Indole Alkaloids: Potential New Drug Leads for the Control of Depression and Anxiety", 《CHEM. REV.》 *
PETER KOVACIC 等: "New Developments in the Mechanism of Drug Action and Toxicity of Conjugated Imines and Iminiums, including Related Alkaloids", 《OPEN JOURNAL OF PREVENTIVE MEDICINE》 *
梁光义: "藜芦属植物中生物碱的研究概况", 《药学学报》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114031520A (zh) * 2021-11-02 2022-02-11 浙大宁波理工学院 2-（2-（5-乙酰氨基-2，4-二氯苯基）亚肼基）丙酸化合物及其合成方法
CN114805349A (zh) * 2022-05-31 2022-07-29 河北工业大学 天然产物veranamine生物碱的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104447736B (zh) 2016-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102659716B (zh) 4-甲氧基-2-胺基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的制备方法及吉非替尼的制备工艺
CN101219997B (zh) 一种2-氯-5-氨基嘧啶的合成方法
CN104045637A (zh) 一种阿哌沙班的制备方法
CN101863844A (zh) 6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法
CN102557977A (zh) 埃罗替尼的合成中间体及其制备方法
CN104447597B (zh) 一种地克珠利的制备方法
CN103570633A (zh) 吉非替尼的制备方法
CN103772295B (zh) 替格瑞洛中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法
CN103304492A (zh) 一种EGFR抑制剂Dacomitinib的合成方法
CN104447736B (zh) 一种veranamine的合成方法
CN102911164A (zh) 一种拉帕替尼关键中间体的制备方法
CN104151253A (zh) 阿格列汀中间体的合成方法
CN108864164B (zh) 一种一级胺导向的2-炔基吲哚类化合物的合成方法
CN102260213B (zh) 一种托伐普坦的制备方法
CN103787968B (zh) 化合物的制备方法
CN105111155A (zh) 一种4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法
CN102127014B (zh) 一种氮杂菲酮化合物及其制备方法
CN109988108A (zh) 一种卡博替尼的制备方法
CN103804373A (zh) 一种盐酸阿扎司琼的合成工艺
CN102898384A (zh) 制备吉非替尼的中间体及所述中间体的制备方法
CN105418507A (zh) 一种1-(3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法
CN109867694A (zh) 一种氧导向的7-炔基吲哚类化合物的合成方法
CN102408353A (zh) 一种坎地沙坦中间体的制备方法
CN102603624B (zh) 2-吡啶甲酰胺二芳基甲酮化合物的制备方法及化合物
CN103113297B (zh) 一种8-芳基-1-萘酰胺化合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160608

Termination date: 20161014

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee