CN104447736A - 一种veranamine的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种veranamine的合成方法，以2-溴-5-硝基苯胺为起始原料，先与2-甲基-3-丁炔-2-醇在双三苯基磷二氯化钯及碘化亚铜催化下发生Sonogashira偶联反应，然后在酸性条件下发生分子内Michael加成型成环反应，进一步与3-甲基-1，2，4-三嗪发生Diels-Alder反应生成异喹啉结构片断。最后，将硝基还原成氨基、氨基重氮化及溴代反应合成veranamine。本发明合成方法简单、具有实际应用前景。

Description

一种veranamine的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种veranamine的合成方法，属于药物合成技术领域。 
技术背景：
Veranamine从海洋生物Verongida rigida中提取分离的一种具有抗抑郁、抗焦虑生物活性的海洋生物碱，研究发现其是一种潜在的抗抑郁、抗焦虑药物，具有实际开发应用价值(US8268856)。化学名称为：4，5，5-三甲基-8-溴-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶，分子式为：C15H15N2Br，结构式如下式。目前，关于veranamine的合成报道较少。 
发明内容：
本发明提供了一种veranamine的合成方法，包括以下步骤： 
步骤一：2-溴-5-硝基苯胺与2-甲基-3-丁炔-2-醇在催化剂双三苯基磷二氯化钯及碘化亚铜作用下反应，生成4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇； 
步骤二：步骤一得到的4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇在1-萘胺和酸催化剂存在下发生环合反应得到2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮； 
步骤三：将步骤二得到的2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮在四氢吡咯存在下与3-甲基-1，2，4-三嗪反应得到4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶； 
步骤四：步骤三得到的4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶经铁粉/乙酸还原得到4，5，5-三甲基-8-氨基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶； 
步骤五：步骤四得到的4，5，5-三甲基-8-氨基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶经与亚硝酸钠发生重氮化反应、再与溴化亚铜发生溴代反应得到终产物veranamine。 
作为优选的技术方案，本发明进一步提供了一种veranamine的合成方法，包括如下步骤： 
步骤一：将2-溴-5-硝基苯胺与2-甲基-3-丁炔-2-醇溶于N，N-二甲基甲酰胺与三乙胺的混合溶液，然后加入催化剂双三苯基磷二氯化钯及碘化亚铜，于80-120℃条件下搅拌反应3-10小时，分离得到4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇； 
步骤二：将步骤一得到的4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇与1-萘胺溶于适量二 氯甲烷溶液，加入酸催化剂，室温下搅拌反应0.5-2小时，分离得到2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮； 
步骤三：将步骤二得到的2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮、3-甲基-1，2，4-三嗪与四氢吡咯溶于二氯甲烷，氮气保护下升温回流30-55小时，分离得到4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶； 
步骤四：先将铁粉、水与醋酸混合液氮气保护下升温回流0.5-2小时，然后将步骤三得到的4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶分批加入到上述溶液中，继续回流1-3小时，反应完毕分离得到4，5，5-三甲基-8-氨基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶； 
步骤五：将4，5，5-三甲基-8-氨基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶与浓盐酸溶液置于-5～0℃条件下搅拌降温10分钟，然后向其中滴加新配置的亚硝酸水溶液(35％)，所得到的重氮盐溶液无需分离，向其中缓慢滴加盐酸-溴化亚铜溶液，保持反应温度维持在-5～0℃。滴加完毕后，置于50℃恒温浴中搅拌反应10小时，反应完毕，调pH＝8～9，分离得到veranamine。 
其合成路线如下： 
优选地，上述合成方法的步骤一中2-溴-5-硝基苯胺与2-甲基-3-丁炔-2-醇的物质的量之比为1∶1，催化剂双三苯基磷二氯化钯及碘化亚铜用量均为原料2-溴-5-硝基苯胺物质的量的5％。N，N-二甲基甲酰胺与三乙胺的体积比为4∶1，反应温度为100℃，反应时间为5小时。 
优选地，上述合成方法的步骤二中的4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-3-丁炔-2醇与1-萘 胺的物质的量之比为1∶1，酸催化剂为醋酸或者对甲苯磺酸。反应时间为1小时，酸催化剂的用量为4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇物质的量的10％。 
优选地，上述合成方法的步骤三中的2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮、3-甲基-1，2，4-三嗪与四氢吡咯的物质的量之比为1∶1∶1。反应时间为48小时。 
优选地，上述合成方法的步骤四中的4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶与铁粉的物质的量之比为1∶4，铁粉、水与醋酸混合液的回流时间为1小时，加入4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶后继续回流1-3小时。 
优选地，上述合成方法的步骤五中的4，5，5-三甲基-8-氨基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶、浓盐酸与亚硝酸钠的摩尔比为1∶3∶1.5，盐酸-溴化亚铜溶液中溴化亚铜、浓盐酸和水的质量比为1∶17∶250，重氮化温度为-5～0℃，溴代温度为50℃。 
具体实施方案：
以下通过具体实例对本发明作进一步详细说明 
实例一：4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-3-丁炔-2醇的合成 
将2-溴-5-硝基苯胺(4.32g，20mmol)与2-甲基-3-丁炔-2-醇(1.68g，20mmol)溶于50mL的N，N-二甲基甲酰胺与三乙胺混合液(4∶1)，然后向上述溶液中加入三苯基磷二氯化钯(0.71g，1mmol)、碘化亚铜(0.19g，1mmol)，氮气保护下升温至100℃搅拌反应5h。反应完毕后，用100mL水淬灭反应，二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得粗品，进一步硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚，1∶4)得产物4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-3-丁炔-2醇4.17g，产率为95％。ESI-MS(m/z)：221.1(M+H)+。 
实例二：2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮的合成 
将4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-3-丁炔-2醇(2.2g，10mmol)与1-萘胺(1.43g，10mmol)溶于40mL的二氯甲烷溶液，然后向其中加入醋酸或对甲苯磺酸(1mmol)，室温搅拌反应1h，反应完毕，加入20mL二氯甲烷稀释反应液，依次用饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠洗涤，分出有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得粗品，进一步硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚，1∶3)得产物2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮1.91g，产率为87％。ESI-MS(m/z)：221.1(M+H)+。 
实例三：4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶的合成 
将2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮(1.10g，5mmol)、3-甲基-1，2，4-三嗪(0.48g，5mmol)与四氢吡咯(0.36g，5mmol)溶于20mL的二氯甲烷溶于，升温回流48h。反应完毕，加入20mL二氯甲烷溶液稀释反应液，用饱和氯化钠溶液洗涤，分出有机相，无水硫酸 镁干燥，减压浓缩得粗品，进一步硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚，1∶3)得产物4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶0.90g，产率为67％。ESI-MS(m/z)：270.1(M+H)+。 
实例四：4，5，5-三甲基-8-氨基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶的合成 
将铁粉(0.23g，4mmol)与水(10mL)混合，用醋酸调上述混合的pH至4～5，然后在氮气保护下升温回流1小时，向其中分批加入4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶(0.27g，1mmol)，约10min加料完毕，继续回流2小时。反应完毕，趁热过滤，并用热水洗涤滤饼，滤液用碳酸钠中和至pH＝9～10，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得粗品0.25g，无需纯化，直接用于下一步反应。 
实例五：veranamine的合成 
将4，5，5-三甲基-8-氨基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶(2.4g，10mmol)与浓盐酸溶液(2.6mL，30mmol)置于-5～0℃条件下搅拌降温10分钟，向上述溶液中滴加新配置的亚硝酸水溶液0.70g(35％，15mmol)进行重氮化反应。滴加完毕，加入尿素中和反应液至淀粉碘化钾试纸变蓝，继续搅拌反应2小时，所得重氮盐溶液无需分离，向上述溶液中缓慢滴加新配置的盐酸-溴化亚铜溶液(0.02g的溴化亚铜与0.34g的浓盐酸溶于5mL的水的混合液)，保持反应温度在-5～0℃。滴加完毕，置于50℃恒温浴中搅拌反应10小时，反应完毕，用20％NaOH溶液调pH＝8～9，二氯甲烷萃取溶液，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩得粗品，进一步硅胶柱层析得到1.89g的veranamine，产率63％。ESI-MS(m/z)：303.1(M+H)+， 1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝6.53-8.47(5H，m)，2.62(3H，s)，1.63(3H，s)，1.60(3H，s)。 

Claims (10)

1.一种veranamine的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤一：2-溴-5-硝基苯胺与2-甲基-3-丁炔-2-醇在催化剂双三苯基磷二氯化钯及碘化亚铜作用下反应，生成4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇；
步骤二：步骤一得到的4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇在1-萘胺和酸催化剂存在下发生环合反应得到2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮；
步骤三：将步骤二得到的2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮在四氢吡咯存在下与3-甲基-1，2，4-三嗪反应得到4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶；
步骤四：步骤三得到的4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶经铁粉/乙酸还原得到4，5，5-三甲基-8-氨基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶；
步骤五：步骤四得到的4，5，5-三甲基-8-氨基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶经与亚硝酸钠发生重氮化反应、再与溴化亚铜发生溴代反应得到终产物veranamine。
2.根据权利要求1所述的veranamine的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤一：将2-溴-5-硝基苯胺与2-甲基-3-丁炔-2-醇溶于N，N-二甲基甲酰胺与三乙胺的混合溶液，然后加入催化剂双三苯基磷二氯化钯及碘化亚铜，于80-120℃条件下搅拌反应3-10小时，分离得到4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇；
步骤二：将步骤一得到的4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇与1-萘胺溶于适量二氯甲烷溶液，加入酸催化剂，室温下搅拌反应0.5-2小时，分离得到2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮；
步骤三：将步骤二得到的2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮、3-甲基-1，2，4-三嗪与四氢吡咯溶于二氯甲烷，氮气保护下升温回流30-55小时，分离得到4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶；
步骤四：先将铁粉、水与醋酸混合液氮气保护下升温回流0.5-2小时，然后将步骤三得到的4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶分批加入到上述溶液中，继续回流1-3小时，反应完毕分离得到4，5，5-三甲基-8-氨基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶；
步骤五：将4，5，5-三甲基-8-氨基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶与浓盐酸溶液置于-5～0℃条件下搅拌降温10分钟，然后向其中滴加新配置的亚硝酸水溶液(35％)，所得到的重氮盐溶液无需分离，向其中缓慢滴加盐酸-溴化亚铜溶液，保持反应温度维持在-5～0℃。滴加完毕后，置于50℃恒温浴中搅拌反应10小时，反应完毕，调pH＝8～9，分离得到veranamine。
3.根据权利要求2所述的veranamine的合成方法，其特征在于步骤一中2-溴-5-硝基苯胺与2-甲基-3-丁炔-2-醇的物质的量之比为1∶1，催化剂双三苯基磷二氯化钯及碘化亚铜用量均为原料2-溴-5-硝基苯胺物质的量的5％。
4.根据权利要求2所述的veranamine的合成方法，其特征在于步骤一中N，N-二甲基甲酰胺与三乙胺的体积比为4∶1，反应温度为100℃，反应时间为5小时。
5.根据权利要求2所述的veranamine的合成方法，其特征在于步骤二所述的4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-3-丁炔-2醇与1-萘胺的物质的量之比为1∶1，酸催化剂为醋酸或者对甲苯磺酸。
6.根据权利要求5所述的veranamine的合成方法，其特征在于步骤二的反应时间为1小时，酸催化剂的用量为4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇物质的量的10％。
7.根据权利要求2所述的veranamine的合成方法，其特征在于步骤三所述的2，2-二甲基-7-硝基-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮、3-甲基-1，2，4-三嗪与四氢吡咯的物质的量之比为1∶1∶1。
8.根据权利要求2所述的veranamine的合成方法，其特征在于步骤三的反应时间为48小时。
9.根据权利要求2所述的veranamine的合成方法，其特征在于步骤四所述的4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶与铁粉的物质的量之比为1∶4，铁粉、水与醋酸混合液的回流时间为1小时，加入4，5，5-三甲基-8-硝基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶后继续回流1-3小时。
10.根据权利要求2所述的veranamine的合成方法，其特征在于步骤五所述的4，5，5-三甲基-8-氨基-5，6-二氢苯并[c][2，7]萘啶、浓盐酸与亚硝酸钠的摩尔比为1∶3∶1.5，盐酸-溴化亚铜溶液中溴化亚铜、浓盐酸和水的质量比为1∶17∶250，重氮化温度为-5～0℃，溴代温度为50℃。
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