CN114805349A - 天然产物veranamine生物碱的制备方法 - Google Patents

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苑文英
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明为天然产物veranamine生物碱的制备方法。该方法通过将7‑溴‑2,2‑二甲基‑1,2‑二氢喹啉‑4‑甲醛(3)与硝基甲烷发生加成反应生成1‑(7‑溴‑2,2‑二甲基‑1,2‑二氢喹啉‑4‑基)‑2‑硝基乙烷‑1‑醇(4)，从而避免使用毒性极高的三甲基氰硅烷作为原料；将2‑乙酰氨基‑1‑(7‑溴‑2,2‑二甲基‑1,2‑二氢喹啉‑4‑基)乙酸乙酯(5)在三氯氧磷作用下关环，相对于使用具有强腐蚀性的五氧化二磷且微波加热，反应条件简单且安全。本发明反应的总收率由25％提高到了28.3％，简化了实验操作，优化了反应条件，大大提高了路线的可行性。

Description

天然产物veranamine生物碱的制备方法
技术领域
本发明涉及天然产物veranamine生物碱的制备方法，属于资源与医药化工技术领域。
背景技术
天然产物veranamine是一种具有苯并[c][2,7]萘啶骨架的海洋生物碱。2009年，veranamine由哈曼等人从佛罗里达群岛的海洋海绵Verongula rigida中首次分离得到，研究发现其具有良好的抗抑郁、抗焦虑活性，具有很高的研究价值(WO2009/049030)。
目前veranamine生物碱主要是通过从海洋海绵中分离提取获得，由于该活性成分在天然物中含量很低，开发成本较高，限制了其生物活性研究。因此探索原料易得、产率高、条件温和、实验操作简单的新路线合成veranamine十分重要。
天然产物veranamine的化学名称为8-溴-4,5,5-三甲基-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶，目前已报道的veranamine生物碱的合成方法主要有以下两种：
(1)2014年，Liang课题组报道一种简易的合成方法(CN104447736)，如反应式1所示，该方法以2-溴-5-硝基苯胺为起始原料，首先与2-甲基-3-丁炔-2醇在双三苯基磷二氯化钯及碘化亚铜催化下发生偶联反应生成4-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇(产率为95％)，在1-萘胺和酸催化剂存在下发生环合反应得到2,2-二甲基-7-硝基-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮(产率为87％)，再在四氢吡咯存在下与3-甲基-1,2,4-三嗪反应得到4,5,5-三甲基-8-硝基-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶(产率为67％)，然后经铁粉/乙酸还原得到4,5,5-三甲基-8-氨基-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶，最后与亚硝酸钠发生重氮化反应、再与溴化亚铜发生溴代反应得到终产物veranamine(6)(两步产率为63％)，专利中只有veranamine的氢谱数据。
Figure BDA0003670582270000011
(2)2020年，Anna等人报道了一种新的合成方法(Kochanowska-KaramyanAJ；Araujo H C；Zhang X；El-Alfy A；Carvalho P；Avery M A；Holmbo S D；Magolan J；HamannM T.Journal of Natural Products.2020,83(4):1092-1098)，该方法从3-溴苯胺出发，首先与丙酮发生改良Skraup环缩合反应生成7-溴-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉(产率为78％)，再经过二氧化硒氧化生成7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-甲醛(产率为72％)，然后在碘化锌的存在下与三甲基氰硅烷反应生成2-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-(三甲基亚磺酰基)乙腈，再经氢化铝锂还原后直接在三乙胺作用下与醋酸酐发生二乙酰基化反应生成2-乙酰氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)乙酸乙酯(以上三步总收率为85％)，最后通过Pictet Gams反应的乙烯基异构形式将化合物2-乙酰氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)乙酸乙酯直接环化和脱水成veranamine(6)(产率为52％)，总收率为25％，具体如反应式2所示。
Figure BDA0003670582270000021
目前以2-溴-5-硝基苯胺为起始原料的方法存在原料价格高、实验操作复杂等缺点；而以3-溴苯胺为起始原料的方法存在使用毒性极高的反应物(如三甲基氰硅烷)、反应条件苛刻等缺点。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中原料、反应条件苛刻造成收率低的缺点，提供一种以3-溴苯胺(1)为原料，合成天然产物生物碱veranamine的方法。本发明通过将7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-甲醛(3)与硝基甲烷发生加成反应生成1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-硝基乙烷-1-醇(4)，从而避免使用毒性极高的三甲基氰硅烷作为原料；将2-乙酰氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)乙酸乙酯(5)在三氯氧磷作用下关环，相对于使用强腐蚀性的五氧化二磷以且微波加热，反应条件简单且安全。本发明反应的总收率由25％提高到了28.3％，简化了实验操作，优化了反应条件，大大提高了路线的可行性。
本发明的技术方案为：
天然产物veranamine生物碱的制备方法，包括以下步骤：
(1).7-溴-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉(2)的制备：
将3-溴苯胺(1)和碘溶解在丙酮中，在62～70℃下搅拌回流110–135小时，反应完成后真空脱溶，柱层析提纯即得纯品7-溴-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉；
反应物的摩尔比为，3-溴苯胺:碘＝1:(0.05–0.25)；
每mmol 3-溴苯胺加入20–40mL丙酮；
(2).7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-甲醛(3)的制备
将7-溴-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉(2)溶于1,4-二氧六环中，向其中加入二氧化硒和水，将混合物加热至101～105℃回流3–5小时，反应完成后真空脱溶，再用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥后真空脱溶，所得残留物柱层析提纯即得纯品7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-甲醛；
反应物的摩尔比为，7-溴-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉:二氧化硒＝1:(1.1–3.2)；
溶剂体积比为，水:1,4-二氧六环＝1:(60–77)；
每mmol 7-溴-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉加入(3–7)mL 1,4-二氧六环；
(3).1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-硝基乙烷-1-醇(4)的制备
将7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-甲醛(3)和硝基甲烷溶解在混合溶剂中，在-5～3℃下搅拌并向其中加入碱，继续在-5～3℃下反应20–30小时，反应完成后真空脱溶，向残留物中加入水和二氯甲烷，分层后水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥后真空脱溶，所得残留物柱层析提纯即得纯品1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-硝基乙烷-1-醇；
反应物的摩尔比为，7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-甲醛:硝基甲烷:碱＝1:(1.8–2.0):(0.07–0.15)；
所述的混合溶剂的组成为脂肪醇与醚，体积比为，脂肪醇:醚＝1:(1–1.5)；
每mmol 7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-甲醛加入(1–1.5)mL脂肪醇；
(4).2-乙酰氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)乙酸乙酯(5)的制备
将1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-硝基乙烷-1-醇(4)与六水合氯化镍溶于甲醇中，在-3～4℃下搅拌并向其中加入硼氢化钠，继续在-3～4℃下反应0.5–1.5小时，反应完成后真空脱溶，用饱和氯化铵溶液淬灭硼氢化钠，然后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥后真空脱溶，所得残留物直接投入下一步；
物料摩尔比为，1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-硝基乙烷-1-醇:六水合氯化镍:硼氢化钠＝1:(0.8–1.1):(10–13)；
每mmol 1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-硝基乙烷-1-醇加入(11–13)mL甲醇；
将上一步所得粗产品溶解在二氯甲烷中，在20～28℃下搅拌并缓缓加入醋酸酐和三乙胺，继续在20～28℃下反应24小时，反应完成后经洗涤、萃取，有机相干燥脱溶，柱层析后得到纯品2-乙酰氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)乙酸乙酯；
摩尔比为，2-氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)乙-1-醇:醋酸酐:三乙胺＝1:(3.8–4.5):(3.5–4)；
每mmol 1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-硝基乙烷-1-醇加入(6–8)mL二氯甲烷；
(5).Veranamine(6)的制备
将2-乙酰氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)乙酸乙酯(5)溶于无水氯仿中，再向其中加入关环试剂，在氮气氛围下加热至62～65℃反应4–8小时，反应完成后用饱和碳酸钠溶液调pH至8–9，反应底部有难溶物生成，用甲醇溶解后用二氯甲烷萃取，有机相干燥脱溶，柱层析后得到纯品veranamine；
物料摩尔比为，2-乙酰氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)乙酸乙酯:三氯氧磷＝1:(2.8–3.3)；
每mmol 2-乙酰氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)乙酸乙酯加入(1–2.5)mL甲醇；
所述的步骤(3)中的反应温度优选为0～3℃；
所述的步骤(3)中的碱选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；
所述的步骤(3)中的脂肪醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或叔丁醇；醚类溶剂四氢呋喃或1,4-二氧六环；
所述的步骤(5)中的关环试剂为三氯氧磷；
本发明的实质性特点为：
本发明的合成路线通过大量条件优化，将7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-甲醛(3)与硝基甲烷发生加成反应生成1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-硝基乙烷-1-醇(4)，从而避免使用毒性极高的三甲基氰硅烷作为原料；将2-乙酰氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)乙酸乙酯(5)在三氯氧磷作用下关环得到天然产物生物碱veranamine，是一个全新的构筑生物碱veranamine骨架的方法，相对于使用强腐蚀性的五氧化二磷以且微波加热，反应条件简单且安全。
本发明的有益效果为：
本发明的天然产物生物碱veranamine(6)的制备方法，以3-溴苯胺(1)出发，经过5步反应，总收率为28.3％。本发明的合成路线进行了大量条件优化，为了避免使用毒性极高的三甲基氰硅烷，调整了反应路线，将7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-甲醛(3)与硝基甲烷发生加成反应生成1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-硝基乙烷-1-醇(4)，而后再进行还原反应和乙酰化反应制备2-乙酰氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)乙酸乙酯(5)，降低了成本，提高了实验安全性；为了防止五氧化二磷与对甲苯磺酸在微波封管加热条件下发生爆炸，改变了反应条件，探索出一种全新的合成条件，将2-乙酰氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)乙酸乙酯(5)在三氯氧磷作用下发生关环制备veranamine(6)，反应条件为在氮气保护下加热回流，更为安全易行，且本发明中所用溶剂为氯仿，沸点为61.2℃，相较于沸点为164℃的二甲基乙酰胺更易除去，无需进行减压蒸馏，简化了实验操作，大大提高了反应路线的可行性。
具体实施方式
下述的实施例可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。
天然产物生物碱veranamine的制备新方法，包括如下步骤：
(1)7-溴-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉(2)的制备：3-溴苯胺(1)与丙酮发生环缩合反应制备7-溴-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉(2)；
(2)7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-甲醛(3)的制备：7-溴-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉(8)经过二氧化硒氧化制备7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-甲醛(3)；
(3)1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-硝基乙烷-1-醇(4)的制备：7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-甲醛(3)在叔丁醇钾催化作用下与硝基甲烷发生加成反应制备1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-硝基乙烷-1-醇(4)；
(4)2-乙酰氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)乙酸乙酯(5)的制备：1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-硝基乙烷-1-醇(4)在六水合氯化镍催化下经硼氢化钠还原后再在三乙胺催化下与醋酸酐发生乙酰化反应制备2-乙酰氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)乙酸乙酯(5)；
(5)Veranamine的制备：2-乙酰氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)乙酸乙酯(5)经三氯氧磷催化发生关环制备生物碱veranamine。
反应式3如下：
Figure BDA0003670582270000051
实施例1：Veranamine的制备
(1)7-溴-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉(2)的制备
其反应式为：
Figure BDA0003670582270000052
将3-溴苯胺(20.014g,116.34mmol)和碘(5.906g,23.27mmol)溶于丙酮(300mL)中，加热回流(65℃)并搅拌120h，反应期间定期补充丙酮，TLC检测，反应完全后，真空脱溶，柱层析得淡黄色油状液体。收率为75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.88(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),6.73(dd,J＝8.1and 1.7Hz,1H,Ar-H),6.58(d,J＝1.8Hz,1H,Ar-H),5.33–5.29(m,1H,CH),3.82(s,1H,NH),1.96(d,J＝1.4Hz,3H,C＝CCH3),1.27(s,6H,2CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.5,128.7,128.0,125.0,121.8,121.0,120.7,116.1,52.5,30.7,18.5，确认该产物为7-溴-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉。
(2)7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-甲醛(3)的制备
其反应式为：
Figure BDA0003670582270000061
将7-溴-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉(9.000g,35.69mmol)溶于1,4-二氧六环(250mL)中，向混合物中加入二氧化硒(3.960g,35.69mmol)和水(3.5mL)，混合物加热回流(105℃)并搅拌4h，TLC检测，反应完成后冷却至室温，过滤出固体，将滤液真空脱溶，所得残渣用溶于乙酸乙酯(200mL)中，再用水(3×100mL)洗涤，有机相干燥后脱溶，柱层析后得到棕色固体产物。收率89％，熔点108–110℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.59(s,1H,O＝CH),8.05(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),6.79(dd,J＝8.4and 2.0Hz,1H,Ar-H),6.66(d,J＝2.0Hz,1H,Ar-H),6.29(s,1H,C＝CH),1.40(s,6H,2CH3)，确认该产物为7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-甲醛。
(3)1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-硝基乙烷-1-醇(4)的制备
其反应式为：
Figure BDA0003670582270000062
将7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-甲醛(1.331g,5.00mmol)和硝基甲烷(0.610g,10.00mmol)溶解在叔丁醇(5mL)和1,4-二氧六环(5mL)的混合溶剂中，在0℃下加入叔丁醇钾(0.052g,0.30mmol)，反应24h，TLC检测，反应完成后真空脱溶，用水(20mL)和二氯甲烷(3×30mL)萃取，有机相干燥后真空脱溶，柱层析提纯得棕色固体。收率85％，熔点110–112℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),6.81(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),6.70(s,1H,Ar-H),5.84(s,1H,C＝CH),5.45(d,J＝9.1Hz,1H,CH2C-H),4.57(d,J＝2.0Hz,1H,CH2),4.51(s,1H,CH2),2.63(s,1H,NH),1.39–1.32(m,6H,2CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.8,129.7,129.6,123.6,122.8,120.4,116.5,116.2,80.0,67.7,52.1,30.9,30.4，确认该产物为1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-硝基乙烷-1-醇。
(4)2-乙酰氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)乙酸乙酯(5)的制备
其反应式为：
Figure BDA0003670582270000071
将1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-硝基乙烷-1-醇(0.136g,0.42mmol)和六水合氯化镍(0.099g,0.42mmol)溶于甲醇(5mL)中，在0℃下缓缓加入硼氢化钠(0.188g,4.99mmol)，在0℃下反应1h，TLC检测，反应完成后真空脱溶，用饱和氯化铵溶液(2mL)淬灭反应物，水相用二氯甲烷(3×20mL)萃取，有机相干燥后脱溶，得到棕色固体；直接将所得固体溶于二氯甲烷(3mL)中，在25℃下搅拌并滴加醋酸酐(0.16mL,1.69mmol)和三乙胺(0.23mL,1.65mmol)，继续反应24h，反应完成后用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8–9，然后用二氯甲烷(3×20mL)萃取，再用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，有机相干燥脱溶，残留物柱层析提纯得到棕色固体。收率83％，熔点64–66℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),6.64(s,1H,Ar-H),5.80(d,J＝4.3Hz,1H,OC-H),5.58(s,1H,C＝CH),3.71(d,J＝13.7Hz,1H,CH2),3.42(dt,J＝13.4and 5.5Hz,1H,CH2),2.12(s,3H,CH3),1.97(s,3H,CH3),1.29(d,J＝15.2Hz,6H,2CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.3,170.2,144.8,129.2,129.1,124.7,122.5,120.4,116.8,116.2,71.3,51.9,43.0,30.8,30.5,23.2,21.2，确认该产物为2-乙酰氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)乙酸乙酯。
(5)天然产物veranamine的制备
其反应式为：
Figure BDA0003670582270000072
将2-乙酰氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)乙酸乙酯(0.100g,0.24mmol)溶于除水的氯仿中，再向其中加入三氯氧磷(0.110g,0.72mmol)，在氮气氛围下加热回流4h，TLC检测，反应完成后用饱和碳酸钠溶液调节pH至8–9，再用二氯甲烷(3×20mL)萃取，由于反应完成后底部有难溶物，加入0.5mL甲醇后用水和二氯甲烷萃取，有机相干燥脱溶，所得残留物柱层析提纯得到棕色固体，该步收率为60％。合成路线总收率为28.3％，熔点170–172℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝5.1Hz,1H,CH),7.46(d,J＝8.3Hz,1H,CH),7.39(d,J＝4.6Hz,1H,CH),6.92(d,J＝8.2Hz,1H,CH),6.79(s,1H,CH),3.73(s,1H,NH),2.70(s,3H,CH3),1.63(s,6H,2CH3)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ147.2,126.8,124.8,124.7,124.3,120.2,118.9,117.1,115.3,55.4,31.6,30.3,29.5，确认该产物为veranamine。
本发明中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明，本发明所述技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作详细的说明并印证了一些具体实例，但对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可做各种变化或修正是显然的。
本发明未尽事宜为公知技术。

Claims (6)

1.天然产物veranamine生物碱的制备方法，其特征为该方法包括以下步骤：
(1).7-溴-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉(2)的制备：
将3-溴苯胺(1)和碘溶解在丙酮中，在62～70℃下搅拌回流110–135小时，反应完成后真空脱溶，柱层析提纯即得纯品7-溴-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉；
反应物的摩尔比为：3-溴苯胺:碘＝1:(0.05–0.25)；
每mmol 3-溴苯胺加入20–40mL丙酮；
(2).7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-甲醛(3)的制备
将7-溴-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉(2)溶于1,4-二氧六环中，向其中加入二氧化硒和水，将混合物加热回流3–5小时，反应完成后真空脱溶，再经萃取、洗涤，有机相干燥后真空脱溶，所得残留物柱层析提纯即得纯品7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-甲醛；
反应物的摩尔比为，7-溴-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉:二氧化硒＝1:(1.1–3.2)；
溶剂体积比为，水:1,4-二氧六环＝1:(60–77)；
每mmol 7-溴-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉加入(3–7)mL 1,4-二氧六环；
(3).1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-硝基乙烷-1-醇(4)的制备
将7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-甲醛(3)和硝基甲烷溶解在混合溶剂中，在-5～3℃下搅拌并向其中加入碱，继续在-5～3℃下反应20–30小时，反应完成后真空脱溶，向残留物中加入水和二氯甲烷，分层后水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥后真空脱溶，所得残留物柱层析提纯即得纯品1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-硝基乙烷-1-醇；
反应物的摩尔比为，7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-甲醛:硝基甲烷:碱＝1:(1.8–2.0):(0.07–0.15)；
所述的混合溶剂的组成为脂肪醇与醚，体积比为，脂肪醇:醚＝1:(1–1.5)；
每mmol 7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-甲醛加入(1–1.5)mL脂肪醇；
(4).2-乙酰氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)乙酸乙酯(5)的制备
将1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-硝基乙烷-1-醇(4)与六水合氯化镍溶于甲醇中，在-3～4℃下搅拌并向其中加入硼氢化钠，继续在-3～4℃下反应0.5–1.5小时，反应完成后真空脱溶，用饱和氯化铵溶液淬灭硼氢化钠，然后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥后真空脱溶，所得残留物直接投入下一步；
物料摩尔比为，1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-硝基乙烷-1-醇:六水合氯化镍:硼氢化钠＝1:(0.8–1.1):(10–13)；
每mmol 1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-硝基乙烷-1-醇加入(11–13)mL甲醇；
(5).Veranamine(6)的制备
将2-乙酰氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)乙酸乙酯(5)溶于无水氯仿中，再向其中加入关环试剂，在氮气氛围下加热至62～65℃反应4–8小时，反应完成后用饱和碳酸钠溶液调pH至8–9，反应底部有难溶物生成，用甲醇溶解后用二氯甲烷萃取，有机相干燥脱溶，柱层析后得到纯品veranamine；
物料摩尔比为，2-乙酰氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)乙酸乙酯:三氯氧磷＝1:(2.8–3.3)；
每mmol 2-乙酰氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)乙酸乙酯加入(1–2.5)mL甲醇。
2.如权利要求1所述的天然产物veranamine生物碱的制备方法，其特征为所述的步骤(3)中的反应温度优选为0～3℃。
3.如权利要求1所述的天然产物veranamine生物碱的制备方法，其特征为所述的步骤(3)中的碱选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
4.如权利要求1所述的天然产物veranamine生物碱的制备方法，其特征为所述的步骤(3)中的脂肪醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或叔丁醇；醚类溶剂四氢呋喃或1,4-二氧六环。
5.如权利要求1所述的天然产物veranamine生物碱的制备方法，其特征为所述的步骤(4)中，还包括如下步骤：将所得粗产品溶解在二氯甲烷中，在20～28℃下搅拌并加入醋酸酐和三乙胺，继续在室温下反应24小时，反应完成后经洗涤、萃取，有机相干燥脱溶，柱层析后得到纯品2-乙酰氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)乙酸乙酯。
摩尔比为，2-氨基-1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)乙-1-醇:醋酸酐:三乙胺＝1:(3.8–4.5):(3.5–4)；每mmol 1-(7-溴-2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-4-基)-2-硝基乙烷-1-醇加入(6–8)mL二氯甲烷。
6.如权利要求1所述的天然产物veranamine生物碱的制备方法，其特征为所述的步骤(5)中的关环试剂为三氯氧磷。
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