CN115490697A - 一种手性氮杂螺[4,5]-癸胺的不对称合成方法 - Google Patents

一种手性氮杂螺[4,5]-癸胺的不对称合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及SHP2抑制剂TNO155,RMC4630,RMC4550等药物的重要中间体INT（(3s,4s)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4,5]‑癸‑4‑胺）的合成。以化合物7‑1（N‑cbz‑(3s)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4,5]‑癸‑4‑肟）为原料，进行不对称催化合成，高选择性得到目标化合物6‑2（N‑cbz‑(3s,4s)‑3‑甲基‑2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4,5]‑癸‑4‑胺）；该技术与现有技术相比，本发明反应条件温和、反应所用催化剂易得，且价格便宜，不对称催化反应选择性好，d.e.值最高可以达到97%。

Description

一种手性氮杂螺[4,5]-癸胺的不对称合成方法
技术领域
本发明涉及药物SHP2抑制剂TNO155, RMC4630, RMC4550等的重要中间体INT（(3s, 4s)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]-癸-4-胺）的合成，特别是采用不对称催化合成方法。
背景技术
SHP2是一种重要的蛋白酪氨酸磷酸酶，是由Ptpn11基因编码。SHP2表达广泛，且参与到多条细胞信号过程中，比如Ras-Erk、PI3K-Akt、Jak-Stat、Met、FGFR、EGFR，以及胰岛素受体和NF-kB通路，也在细胞增殖、分化、细胞周期和迁移中起重要作用。同时，SHP2在癌细胞对靶向治疗产生耐药性的方式中发挥关键作用，其作用是通过RAS通路促进癌细胞存活和生长。之前，SHP2一直被认为是“不可成药”靶点。但随着近年来的研究进展，SHP2靶向药研发逐渐取得突破，使得它成为当下新药研发的前沿靶点之一。
目前，对于SHP2抑制剂的开发已经如火如荼，包括诺华、Revolution medicine、Jacobio Pharmaceuticals、Navire Pharma Erasca Inc、Relay等多家公司的产品已经进入临床研究，其中诺华的TNO155以及Revolution medicine的RMC4550已经进入二期临床研究阶段，并展示了一定的效果。涉及的领域为：单药或者与其它抑制剂联用用于治疗非小细胞肺癌、头颈癌、食道癌、乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌等多种肿瘤。
目前，SHP2抑制剂TNO155, RMC4630, RMC4550的结构已经公布，其结构展示如下（式1）。
Figure 918621DEST_PATH_IMAGE002
其中可以发现(3s, 4s)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]-癸-4-胺（本专利以下简称“INT”）是构成TNO155, RMC4630, RMC4550的重要中间体，两个手性碳都在这个中间体上（式2）。同时，这个中间体还出现在多个其他公司的专利中，包括WO2021073439，WO2020132459， WO2020073949等。研究这个中间体的合成具有重要意义。
Figure 835762DEST_PATH_IMAGE003
最初的INT合成路线发表在Journal of Medicinal Chemistry 2020, 63, 22,13578-13594 (式3)。首先起始原料（化合物1-1）与醛1a在二异丙基氨基锂（LDA）为碱的情况下，得到中间体化合物1-2。中间体1-2通过酯基还原以及TBS脱保护得到三醇化合物1-3。三醇1-3在碱性条件下关环以及戴斯马丁氧化后得到关键中间体1-5。 使用Ellman不对称还原的方法，将1-5与R-(+)-叔丁基亚磺酰胺在钛酸四乙酯情况下得到中间体化合物1-6，之后用LiBH4还原得到化合物1-7，收率为65%。化合物1-7脱保护之后得到化合物INT。
其中最关键的是实现1-5到1-7的转化。该合成方法存在以下主要缺陷：
1）大量的钛酸四乙酯的使用导致了大量的悬浮物出现，导致后处理非常复杂以及麻烦；
2）在上述条件下，1-7的分离非常困难。文献中首先使用常规柱层析，得到95：5的非对映异构体，之后又使用chiral SFC进行分离得到纯品。
专利wo2020065453用了与Journal of Medicinal Chemistry 2020, 63, 22,13578-13594 (式3)类似方法，稍微一点区别在于，最后加了一步手性结晶提高化合物INT纯度。
Figure 677816DEST_PATH_IMAGE004
后来又出现了几个新的合成方法（主要为以下专利文献wo2020065452,wo2022227502, wo2022007502, wo2022009098）：对于该中间体之后的研究大致总结为以下几条合成路线
Figure 73025DEST_PATH_IMAGE005
在反应式4中，原料1与L-丙交酯2a反应开环生成2-2，之后与盐酸羟胺反应生成中间体2-3，高压氢化得到2-4，DiABL-H还原得到2-5，之后脱羟基以及酸交换得到中间体INT。
Figure 887397DEST_PATH_IMAGE006
Figure 772177DEST_PATH_IMAGE007
在反应式5-1及5-2中，采用类似的方法得到2-3，之后铁粉还原得到3-4。不对称高压氢化得到3-5，之后经过LiBH4还原以及上Tos, 关环、脱保护得到INT.
Figure 39210DEST_PATH_IMAGE008
Figure 300427DEST_PATH_IMAGE009
在反应式6-1及6-2中，采用反应式4中的方法得到2-4，之后经过LiBH4还原以及上Tos, 关环、脱保护得到INT.
后来出现的方法不足之处：
1、在反应式4，5，6 中，都使用高压氢化。其中2，4中，氢气压力超过了10个大气压，催化剂用量也达到了20%，对设备要求高，不经济。
2、反应式4中，不仅使用高压氢化，使用的Rh催化剂以及配体价格高。
3、大部分反应不对称选择性（ee值或者de值）都不高。
发明内容
本发明目的在于解决关键中间体INT合成中存在的技术缺陷，提供一种高选择性合成INT（N-cbz-INT）的方法（式7）。
Figure 969306DEST_PATH_IMAGE010
式7
本发明方法：由中间体肟化合物7-1（N-cbz-(3s)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]-癸-4-肟）为原料，进行不对称催化合成，高选择性得到目标化合物6-2（N-cbz- (3s,4s)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]-癸-4-胺）. 不对称催化合成反应条件为：以甲醇、乙醇、异丙醇、THF中的一种或者其混合物为溶剂，以NaBH4（KBH4或者LiBH4）为还原剂，以MoO3（或者钼酸钠）与钨酸钠（NaWO4 ·2H2O）为催化剂，并加入少量冠醚为相转移催化剂。
反应具有如下优势：
1、与传统方法相比，不使用易燃易爆极度危险的氢气为反应原料，不使用高压加氢；
2、不使用不易得且昂贵配体作为催化剂；
3、反应条件温和，反应温度在10-20℃，反应为常压反应体系；
4、反应所用催化剂易得，且价格便宜；
5、反应所用相转移催化剂使用量少，价格便宜；
6、不对称催化反应选择性好，d.e.值最高可以达到97%。
附图说明
图1为本发明合成的目标化合物6-2（N-cbz- (3s, 4s)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]-癸-4-胺）的核磁共振氢谱，目标化合物6-2由实施例4A合成，柱色谱分离得到。
图2为本发明合成的目标化合物6-2的非对应异构体6-3（N-cbz- (3s, 4R)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]-癸-4-胺）的核磁共振氢谱，非对应异构体6-3由实施例4A合成，柱色谱分离得到。
具体实施方式
实施例1：中间体7-1（N-cbz-(3s)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]-癸-4-肟）的合成
a)
Figure 24986DEST_PATH_IMAGE011
5-2的合成: 将5-1（29.1 g, 100 mmol）溶于150 mL四氢呋喃中，降温至-78℃，之后加入LDA的四氢呋喃溶液 (60 mL, 2 M/L，120 mmol), 搅拌30分钟后，将中间体1a（22.56g,120 mmol）加入. 缓慢将温度回到室温。搅拌过夜后，反应用氯化铵水溶液淬灭。分离出有机层，干燥。旋干后柱层析得到中间体5-2。(36 g, 收率75.1%)。Ms: 480.7（M+H+）
b) 5-3的合成: 将5-2 （38.3 g, 80 mmol）溶于200 mL四氢呋喃中，分批次缓慢加入LiBH4 （3.5 g, 160 mmol）。室温搅拌。TLC检测5-2完全消失后，加入氯化铵水溶液淬灭反应。分离出有机相。之后在有机相中加入四丁基氟化铵（26.1 g, 100 mmol）。将反应搅拌过夜。之后加入水，分出有机相。干燥。选干后柱层析得到中间体5-3. (18.7 g, 两步收率72.2%)。Ms: 324.2（M+H+）
c) 5-4的合成: 将氢化钠（1.44g, 60 mmol）悬浮于80 mL四氢呋喃中，加入5-3（16.2g, 50 mmol）的四氢呋喃溶液 (20 mL)，搅拌20分钟后，加入对甲苯磺酰氯 (11.4 g,60 mmol)，搅拌过夜。反应用氯化铵水溶液淬灭。分出有机层，干燥。选干后柱层析得到中间体5-4. (12.1 g, 两步收率79.5%)。Ms: 306.2（M+H+）
d) 5-5的合成: 将5-4 (40 mmol, 12.2 g) 溶于60 mL二氯甲烷中，缓慢将2-碘酰苯甲酸（14g, 50mmol）加入，搅拌10分钟过滤。选干后柱层析得到中间体5-5. (11.1 g,收率91%)。Ms: 304.3（M+H+）
e)合成7-1：将5-5（3.05 g, 10 mmol）与盐酸羟胺（840 mg, 12 mmol）, 醋酸钠（1.0 g, 12 mmol） 在10 mL 四氢呋喃中加热至40度，反应过夜。过滤，盐水洗涤，旋干有机相，得到2.85 g 油状物，单步反应收率89%。Ms（M+H+）: 319.6。
实施例2：化合物6-2（N-Cbz-(3S, 4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]-癸-4-胺）的合成(式9)
Figure 779316DEST_PATH_IMAGE012
A）将中间体5-5（608 mg, 2 mmol）溶于5 mL四氢呋喃中，依次加入钛酸四乙酯（684 mg, 3 mmol），(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺（3 mmol, 363 mg）。反应液加热回流过夜，加入氯化铵水溶液。过滤，分液得到有机相。加入无水硫酸钠干燥有机相。 Ms: 407.3（M+H+）
B）将上述有机相冷却至-20℃，缓慢加入LiBH4（42 mg, 4 mmol）,将反应缓慢回至室温。TLC监测反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液。分离有机相，旋干柱后柱层析得到中间体6-2’. (587 mg, 两步收率72%)。Ms: 409.6（M+H+）HNMR (CDCl3): 7.15 (m, 5H), 5.10(m, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.47 (m,1H), 3.43 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.30 (m, 1H),1.25 (s, 9H), 1.20 (d, 2H, J = 6.0 Hz)。
C）将6-2’ （410 mg, 1 mmol）溶于3 mL 二氯甲烷中，加入0.5 mL 3M 盐酸水溶液，室温搅拌过夜。分离出有机相，清水洗涤，干燥旋干后得到6-2. (280 mg, 两步收率92%)。Ms: 305.4（M+H+）. HNMR: (CDCl3): 7.36 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.16 (m, 1H),3.73 (m, 3H,), 3.63 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 2H), 2.94 (d, 1H，J=4.8 Hz), 1.38-1.73 (m, 6H), 1.22 (d, 3H, J = 6.4 Hz)。
实施例3：化合物6-3（N-Cbz-(3S, 4R)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]-癸-4-胺）的合成(式9)
采用实施例2类似的方法，将实施例2中第A）部中使用的亚磺酰胺换成(S)-(-)-叔丁基亚磺酰胺化合物合成得到化合物6-3。HNMR: (CDCl3): 7.36 (m, 5H), 5.12 (s,2H), 4.14 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 2H) , 3.50 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.48 (d,1H，J =8.4 Hz), , 1.66 (m, 6H), 1.25 (d, 3H, J = 4.8 Hz)。
实施例4： 不对称还原条件以及结果（式10；表1）
通用实验方法（实施例4A-4M）：将1 mmol 该步反应原料化合物7-1溶于相应的溶剂中，加入相应的催化剂、反应试剂，反应条件（实施例4A-实施例4M）下反应24小时。结果分析：采用液相色谱外标法进行转化率计算；并采用实施例2-3合成的化合物6-2，6-3作为外标物，分析每个反应粗产品中6-2，6-3的比例，并进一步计算粗产品中标物6-2的d.e.值（反应非对应选择性的值） (表1)。
Figure 516328DEST_PATH_IMAGE013
实施例4A: 将7-1 (318 mg, 1 mmol) 、冠醚18-冠-6（5 mg）、NaWO4 ·2H2O（33mg, 0.1 mmol）和钼酸钠（1.03g 5 mmoL）混合于5 mL甲醇中，NaBH4 (190 mg, 5 mmol)缓慢加入。加完后，让反应在20度搅拌24小时。常规后处理，取样液相色谱分析，其中液相色谱分析条件为（下同）：仪器岛津LC20AB，色谱柱为AQ-C18（5um，4.6*250mm），流动相为与乙腈混合物（0.1%三氟乙酸水溶液：乙腈=1:9），柱温25℃。再重复实验三次，将四次实验粗产品合并，进行柱色谱分离（洗脱剂：乙酸乙酯：环己烷=1:2）,分离得到化合物6-2（N-cbz- (3s,4s)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]-癸-4-胺）及6-3（N-cbz- (3s, 4r)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]-癸-4-胺）纯品，分别进行核磁分析，所得结果分别与实施例2、实施例3结果一致。
实施例4B: 将7-1 (318 mg, 1 mmol) 、冠醚18-冠-6（5 mg）、NaWO4 ·2H2O（33mg, 0.1 mmol） 和三氧化钼（MoO3）（720 mg 5 mmoL）混合于5 mL甲醇中，反应冷却至0-10C，NaBH4 (190 mg, 5 mmol)缓慢加入。加完后，让反应在10度搅拌24小时。常规后处理，粗品取样液相色谱分析。
实施例4C: 将7-1 (318 mg, 1 mmol) 、冠醚18-冠-6（5 mg）、NaWO4 ·2H2O（33mg, 0.1 mmol）和三氧化钼（MoO3）（720 mg 5 mmoL）混合于5 mL THF中，NaBH4 (190 mg, 5mmol)缓慢加入。加完后，让反应在20度搅拌24小时。常规后处理，粗品取样液相色谱分析。
实施例4D: 将7-1 (318 mg, 1 mmol) 和FeCl3（810 mg, 5 mmoL）混合于5 mL甲醇中，NaBH4 (190 mg, 5 mmol)缓慢加入。加完后，让反应在20度搅拌24小时。取样分析。
实施例4E: 将7-1 (318 mg, 1 mmol) 、NaWO4 ·2H2O（33 mg, 0.1 mmol）和NiCl26H2O（1.18 g 5 mmoL）混合于5 mL甲醇中，NaBH4 (190 mg, 5 mmol)缓慢加入。加完后，让反应在20度搅拌24小时。常规后处理，粗品取样液相色谱分析。
实施例4F: 将7-1 (318 mg, 1 mmol) 和锌粉（650 mg, 10 mmoL）, 甲酸铵（630mg, 10 mmol）混合于5 mL甲醇中，加完后，让反应在60度搅拌24小时。常规后处理，粗品取样液相色谱分析。
反应G: 将7-1 (318 mg, 1 mmol) 和镁粉（240 mg, 10 mmoL）, 甲酸铵（630 mg,10 mmol）混合于5 mL甲醇中，加完后，让反应在60度搅拌24小时。常规后处理，粗品取样液相色谱分析。
实施例4H: 将7-1 (318 mg, 1 mmol) 、冠醚18-冠-6（5 mg）、NaWO4 ·2H2O（33mg, 0.1 mmol） 和三氧化钼（MoO3）（720 mg 5 mmoL）混合于5 mL甲醇/DMA (1:1)中，NaBH4(190 mg, 5 mmol)缓慢加入。加完后，让反应在20度搅拌24小时。常规后处理，粗品取样液相色谱分析。
实施例4I: 将7-1 (318 mg, 1 mmol) 、冠醚18-冠-6（5 mg）、NaWO4 ·2H2O（33mg, 0.1 mmol）和三氧化钼（MoO3）（720 mg 5 mmoL）混合于5 mL甲醇中，NaBH4 (190 mg, 5mmol)缓慢加入。加完后，让反应在20度搅拌24小时。常规后处理，粗品取样液相色谱分析。
实施例4J: 将7-1 (318 mg, 1 mmol) 、冠醚18-冠-6（5 mg）、NaWO4 ·2H2O（33mg, 0.1 mmol）和三氧化钼（MoO3）（720 mg 5 mmoL）混合于5 mL乙醇中，NaBH4 (190 mg, 5mmol)缓慢加入。加完后，让反应在20度搅拌24小时。常规后处理，粗品取样液相色谱分析。
实施例4K: 将7-1 (318 mg, 1 mmol) 、冠醚18-冠-6（5 mg）、NaWO4 ·2H2O（33mg, 0.1 mmol）和三氧化钼（MoO3）（720 mg 5 mmoL）混合于5 mL异丙醇中，NaBH4 (190 mg,5 mmol)缓慢加入。加完后，让反应在20度搅拌24小时。常规后处理，粗品取样液相色谱分析。
实施例4L: 将7-1 (318 mg, 1 mmol) 、NaWO4 ·2H2O（33 mg, 0.1 mmol）和三氧化钼（MoO3）（720 mg 5 mmoL）混合于5 mL甲醇中，反应冷却至0-10C，NaBH4 (190 mg, 5mmol)缓慢加入。加完后，让反应在10度搅拌24小时。常规后处理，粗品取样液相色谱分析。
实施例4M: 将7-1 (318 mg, 1 mmol) 、NaWO4 ·2H2O（33 mg, 0.1 mmol）和三氧化钼（MoO3）（720 mg 5 mmoL）混合于5 mL甲醇中，NaBH4 (190 mg, 5 mmol)缓慢加入。加完后，让反应在20度搅拌24小时。常规后处理，粗品取样液相色谱分析。
表1. 不对称还原条件以及结果
Figure 102030DEST_PATH_IMAGE014

Claims (6)

1.一种SHP2抑制剂医药中间体(3s, 4s)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]-癸-4-胺（INT）的合成方法，其特征在于以（N-cbz-(3s)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]-癸-4-肟）（7-1）为起始原料，进行不对称催化合成，高选择性得到目标化合物（N-cbz- (3s, 4s)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]-癸-4-胺）（6-2），主要反应式如下：
Figure 350584DEST_PATH_IMAGE001
其具体实验操作步骤为：
以甲醇、乙醇、异丙醇、THF中的一种或者其混合物为溶剂，以NaBH4（KBH4或者LiBH4）为还原剂，以MoO3（或者钼酸钠）与钨酸钠（NaWO4 ·2H2O）为催化剂，并加入少量冠醚为相转移催化剂，在0-80℃下反应24小时，然后进行常规后处理，根据目标物在粗产品含量，选择重结晶或者柱色谱进行分离纯化，得到目标化合物（N-cbz- (3s, 4s)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]-癸-4-胺）（6-2），目标化合物经过简单脱N-cbz保护基得到医药中间体(3s,4s)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4,5]-癸-4-胺（INT）。
2.权利要求1所述合成方法中，其特征是反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃（THF）等中的一种或者其混合物。
3.权利要求1所述合成方法中，其特征是还原剂为NaBH4、KBH4、LiBH4等中的一种。
4.权利要求1所述实验操作步骤中，其特征是催化剂为MoO3与NaWO4 ·2H2O的组合、钼酸钠与NaWO4 ·2H2O的组合、NiCl2 ·6H2O与NaWO4 ·2H2O的组合等组合中的一种。
5.权利要求1所述实验操作步骤中，其特征是相转移催化剂为冠醚18-冠-6、冠醚15-冠-5、四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵等中的一种。
6.权利要求1所述合成方法中，其特征是反应温度0-80℃，优选反应温度为10-20℃。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112867718A (zh) * 2018-09-29 2021-05-28 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物的制造

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112867718A (zh) * 2018-09-29 2021-05-28 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物的制造

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MATTHEW J. LAMARCHE，等: "Identification of TNO155, an Allosteric SHP2 Inhibitor for the Treatment of Cancer", 《J. MED. CHEM.》, vol. 63, no. 22, pages 13586 *
PAWINEE WICHIENUKUL，等: "An efficient synthesis of oseltamivir phosphate (Tamiflu) via a metal-mediated domino reaction and ring-closing metathesis", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 51, no. 24, pages 3209 *
WITHSAKORN SANGSUWAN，等: "Total synthesis of (+)-epiquinamide and (−)-epiepiquinamide from d-mannose", TETRAHEDRON, vol. 73, no. 52, pages 7274 - 7281 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors

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