CN112867718A - 用于抑制shp2活性的化合物和组合物的制造 - Google Patents

用于抑制shp2活性的化合物和组合物的制造 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制造具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、酸共晶体、水合物或其他溶剂化物的方法，所述方法包括：根据以下反应方案，使具有式II的化合物与具有式III的化合物反应：其中LG、A、n、m和p是如发明内容中所定义的。

Description

用于抑制SHP2活性的化合物和组合物的制造
背景技术
技术领域
本发明涉及制备能够抑制SHP2活性的化合物的方法和其中有用的中间体。
背景技术
Src同源区-2磷酸酶(SHP2)是有助于多种细胞功能(包括增殖、分化、细胞周期维持和迁移)的、由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2参与通过Ras-丝裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT途径的信号传导。
具有式I的具有名称(3S,4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺的化合物，
Figure BDA0002992346270000011
及其药学上可接受的盐作为SHP2抑制剂描述于WO/2015/107495 A1中。还描述了各种治疗方法和处理方法。
Src同源区-2磷酸酶(SHP2)是有助于多种细胞功能(包括增殖、分化、细胞周期维持和迁移)的、由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2参与通过Ras-丝裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT途径的信号传导。
SHP2具有两个N末端Src同源区2结构域(N-SH2和C-SH2)、催化结构域(PTP)和C末端尾部。两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。该分子以通过涉及来自N-SH2和PTP结构域的残基的结合网络稳定的无活性的、自身抑制构象存在。通过例如细胞因子或生长因子的刺激导致催化位点的暴露，导致SHP2的酶促活化。
在PTPN11基因并随后在SHP2中的突变已经在多种人类疾病(如努南综合征、豹皮综合征、青少年骨髓单核细胞性白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病，以及乳腺癌、肺癌、和结肠癌)中被鉴定出。因此，SHP2代表了用于开发治疗各种疾病的新疗法的极具吸引力的靶标。根据本发明制造的化合物满足了对抑制SHP2活性的小分子的需要。
WO2015/107495 A1描述了制造具有式I的化合物的方法，其特征可在于以下反应方案：
方案1：
Figure BDA0002992346270000022
然后使由上述步骤g产生的最后一种化合物如下反应：
方案2：
Figure BDA0002992346270000021
因此得到具有式I的化合物(上述方案中的最后一种化合物)。所述合成至少要求9个所示步骤，并且适合于实验室规模的合成。
制造是困难的，并且例如在上述反应方案中在步骤g中需要分离非对映异构体。此外，许多中间体不结晶，因此它们在无需结晶的更高纯度的优势下使用。
此外，在所述方法中使用了色谱步骤。
此外，上述方案1中用于反应a的醛起始材料是文献中已知的化合物，但是不能大量获得(正常高至克规模，例如来自奥达医药公司(Aldlab Chemicals))，显示出一些固有的不稳定性使得有利地是立即制备和使用所述起始材料。大规模合成要求例如千克或更大量。
此外，环化(方案1中的步骤d)仅具有中等产率，其中还存在离析物、所需产物的甲苯磺酸酯和另外的杂质，因此需要分离。
方案1)中步骤e的酮底物产物是部分外消旋的，即使使用对映体纯的醛起始材料，也导致在步骤f中形成4种非对映异构体(这实际上包括两步，还原和缩合)，导致需要进一步分离的95:5比例的两种主要非对映异构体。
此外，合成涉及许多油性中间体，如以下方案中所示：
方案1A：
Figure BDA0002992346270000031
因此，所述方法虽然尤其是在实验室规模上是可实现的，但对于大规模制造来说并不理想。
在方案2中的反应b中添加的化合物根据WO2015/1107495 A1作为以下“中间体10”获得：
方案3：
Figure BDA0002992346270000041
虽然这种合成也是可行的，但是某些修正是理想的，因为胺化步骤a仅产生适中的产率(例如约30％-40％)。
发明内容
在一个方面，本发明提供一种制造如上所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、酸共晶体、水合物或其他溶剂化物的方法。
在另一个方面，本发明提供制造如上所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、酸共晶体、水合物或其他溶剂化物的方法，所述方法包括：根据以下反应方案，使具有式II的化合物与具有式III的化合物反应：
Figure BDA0002992346270000042
LG为离去基团，A为质子酸的阴离子，并且n、m和p为整数，优选为1、2或3，因此具有式II的盐为电中性的，优选地m为1，n为1，并且p为2；其中优选(i)通过使具有式IV的化合物脱保护或(ii)通过将具有式IV的化合物还原获得具有式II的化合物，
Figure BDA0002992346270000051
其中在情况(i)中，R1为仲氨基保护基团且R2为受保护的氨基且R3为氢，或在情况(ii)中，R1为仲氨基保护基团，R2为氨基且R3为羟基，并且如果需要的话(即，如果由于例如脱保护而使酸已不存在)使所得的具有式III的化合物
Figure BDA0002992346270000052
与具有式HnA的酸反应以得到所述具有式II的化合物。
在刚才提到的情况(i)和(ii)两者中并且作为本发明优选的第二方面，在第一步骤中，优选接着是由以下定义的进一步发明实施例定义的另一个步骤，制造具有式II的化合物包括使具有式V的化合物反应，
Figure BDA0002992346270000053
其中R1为仲氨基保护基团，并且R4为羧基(-COOH)保护基团，在强碱存在下与具有下式的L丙交酯反应
Figure BDA0002992346270000054
以得到具有式VI的化合物，
Figure BDA0002992346270000061
其中R1如对具有式IV的化合物所定义且R5为未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的芳基，或者可替代地得到具有式VI*的化合物：
Figure BDA0002992346270000062
其中R1如对具有式IV的化合物所定义。
这两个反应变体中的每一个本身也是本发明的实施例。
作为本发明的进一步实施例或优选在另一个步骤中，将刚刚描述的具有式VI的化合物用羟胺或其盐环化，或者可替代地将具有式VI*的化合物用羟胺或其盐环化以对应得到具有式VII的羟胺化合物，
Figure BDA0002992346270000063
其中R1如对具有式IV的化合物所定义。
作为本发明的另一个实施例或优选在另一个步骤中，将具有式VII的化合物(a-i)氢化以得到具有式VIII的氨基化合物:
Figure BDA0002992346270000071
其中R1如对具有式IV的化合物所定义，或者(a-ii)在还原条件下酰化以得到具有式VIII*的化合物，
Figure BDA0002992346270000072
其中R1如对具有式IV的化合物所定义，且*R2为酰化氨基(＝酰基保护的氨基)。
在本发明的另一个优选实施例中或优选在刚刚描述的反应(a-i)之后的另一个步骤中，将具有式VIII的化合物(b-i)还原以得到具有式IX的化合物：
Figure BDA0002992346270000073
其中R1如对具有式IV的化合物所定义，所述化合物为具有式IV的化合物，其中R1为仲氨基保护基团，R2为氨基且R3为羟基；其中作为本发明的实施例或更优选地在另一个步骤中，对属于具有式IX的化合物的定义的上述具有对应式IV的化合物提及的还原步骤(ii)优选使用三烷基硅烷进行以在随后添加如上定义的具有式HnA的酸之后得到如上所述的具有式II的化合物；
或(c-i)作为本发明的一个实施例或优选在另一个步骤中，与氨基保护基团插入化合物反应以得到具有式X的化合物，
Figure BDA0002992346270000081
其中R1是如对于具有式IV的化合物所定义且R2为受保护的氨基，所述具有式X的化合物作为本发明实施例或优选地在另一个步骤中还原为具有式XI的化合物：
Figure BDA0002992346270000082
其中R1如对具有式IV的化合物所定义且R2为受保护的氨基；作为本发明的一个实施例或优选在另一个步骤中，使所述具有式XI的化合物在羟甲基(直接与环键合)的羟基上与具有式LG*-X的离去基团形成剂反应，其中LG*是能够与其键合的羟基形成离去基团LG2的亲电子基团且X为卤素，以得到具有式XII的化合物，
Figure BDA0002992346270000083
其中R1如对具有式IV的化合物所定义，R2为受保护的氨基并且LG2为离去基团；
然后，作为本发明的一个实施例或优选在另一个步骤中，将所述具有式XII的化合物在碱性条件下环化以得到具有式XIII的化合物
Figure BDA0002992346270000091
其中R1为仲氨基保护基团，且R2为受保护的氨基，所述具有式XIII的化合物是具有式IV的化合物，其中R1为仲氨基保护基团，且R2为受保护的氨基，且R3为氢，其中，作为本发明的一个实施例，或更优选地，在另一个步骤中，对于具有式XIII的化合物的上述具有对应式IV的化合物提及的脱保护步骤(i)使用对具有式II的化合物所定义的酸HnA进行，以得到如上所述的具有式II的化合物。
在本发明的另一个优选实施例中或优选在上述反应(a-ii)之后的另一个步骤中，作为本发明的实施例或优选在另一个步骤中，具有式VIII*的化合物为(b-ii)，使其在手性氢化催化剂的存在下氢化以得到具有式X*的化合物，
Figure BDA0002992346270000092
其中R1是如对于具有式IV的化合物所定义且*R2为酰基化的氨基，所述具有式X*的化合物作为本发明实施例或优选地在另一个步骤中还原为具有式XI*的化合物：
Figure BDA0002992346270000093
其中R1如对具有式IV的化合物所定义，且*R2为酰化氨基；
作为本发明的一个实施例或优选在另一个步骤中，使所述具有式XI*的化合物在羟甲基(与式XI*的环直接键合的羟甲基)的羟基上与具有式LG*-X的离去基团形成剂反应，其中LG*是能够与其键合的羟基形成离去基团LG2的亲电子基团且X为卤素，以得到具有式XII*的化合物，
Figure BDA0002992346270000101
其中R1如对具有式IV的化合物所定义，R2为受保护的氨基并且LG2为离去基团；
然后，作为本发明的一个实施例或优选在另一个步骤中，将所述具有式XII*的化合物在碱性条件下环化以得到具有式XIII*的化合物
Figure BDA0002992346270000102
其中R1为仲氨基保护基团，且*R2为酰化氨基，其对应于具有式IV的化合物，其中R1为仲氨基保护基团，且R2为酰化(＝酰基保护)氨基，且R3为氢；其中，作为本发明的一个实施例或更优选地在另一个步骤中，对于具有式XIII*的化合物的具有上述对应式IV的化合物提及的脱保护(其中此处脱保护意指脱酰化)步骤(i)使用对于具有式II的化合物所定义的酸HnA进行以得到如上所述的具有式II的化合物。
以下新颖的中间体各自也代表发明的实施例：
具有式II的盐化合物：
Figure BDA0002992346270000103
其中A为质子酸的阴离子，尤其是Cl，并且n、m和p为整数，优选1、2或3，因此具有式II的盐是电中性的，尤其是其中n和m为1且p为2。
具有式VI的化合物，
Figure BDA0002992346270000111
其中R1为仲氨基保护基团，尤其是叔丁氧基羰基，且R5为未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的芳基，尤其是乙基。
具有式VI*的化合物，
Figure BDA0002992346270000112
其中R1为仲氨基保护基团，尤其是叔丁氧基羰基。
具有式VII的化合物，
Figure BDA0002992346270000113
其中R1为仲氨基保护基团，尤其是叔丁氧基羰基。
具有式VIII的化合物，
Figure BDA0002992346270000121
其中R1为仲氨基保护基团，尤其是叔丁氧基羰基。
具有式IX的化合物，
Figure BDA0002992346270000122
其中R1为仲氨基保护基团，尤其是叔丁氧基羰基。
具有式VIII的化合物*，
Figure BDA0002992346270000123
其中R1为仲氨基保护基团，尤其是叔丁氧基羰基，并且*R2为酰化氨基，尤其是乙酰基氨基。
具有式X*的化合物，
Figure BDA0002992346270000124
其中R1为仲氨基保护基团，尤其是叔丁氧基羰基，并且*R2为酰化氨基，尤其是乙酰基氨基。
具有式XI*的化合物，
Figure BDA0002992346270000131
其中R1为仲氨基保护基团，尤其是叔丁氧基羰基，并且*R2为酰化氨基，尤其是乙酰基氨基。
具有式XII*的化合物，
Figure BDA0002992346270000132
其中R1为仲氨基保护基团，尤其是叔丁氧基羰基，*R2为酰化氨基，尤其是乙酰基氨基，并且LG2是离去基团，尤其是甲苯磺酰氧基。
具有式XIII*的化合物，
Figure BDA0002992346270000133
其中R1为仲氨基保护基团，尤其是叔丁氧基羰基，并且*R2为酰化氨基，尤其是乙酰基氨基。
具有式X的化合物，
Figure BDA0002992346270000134
其中R1为仲氨基保护基团，尤其是叔丁氧基羰基，并且R2为受保护的氨基，尤其是叔丁氧基羰基氨基。
具有式XI的化合物，
Figure BDA0002992346270000141
其中R1为仲氨基保护基团，尤其是叔丁氧基羰基，并且R2为受保护的氨基，尤其是叔丁氧基羰基氨基。
具有式XII的化合物，
Figure BDA0002992346270000142
其中R1为仲氨基保护基团，尤其是叔丁氧基羰基，R2为受保护的氨基，尤其是叔丁氧基羰基氨基，并且LG2是离去基团，尤其是甲苯磺酰氧基。
具有式XIII的化合物，
Figure BDA0002992346270000143
其中R1为仲氨基保护基团，尤其是叔丁氧基羰基，并且R2为受保护的氨基，尤其是叔丁氧基羰基氨基。
所提及的化合物可以以游离形式或作为其盐存在，其中存在成盐基团(例如亚氨基或氨基)，尤其是酸加成盐，仅举几例，如与无机酸，如卤化氢，例如HCl、硫酸或磷酸形成的盐；和/或与有机酸，如磺酸如甲基磺酸或乙基磺酸或甲苯磺酸、膦酸或羧酸，例如烷酸如乙酸或柠檬酸形成的盐。
具体实施方式
以下定义以优选的更具体的方式定义了更一般的特征，并且有可能用定义了更具体的发明实施例的更具体的定义替换本发明变体＝实施例中的一个、多于一个或所有更一般的特征。
尤其如下选择上述反应的条件：
化合物II与具有式III的化合物(其中LG是离去基团，优选卤素，尤其是氯或溴)的反应优选在弱碱如碱金属碳酸盐或者金属碳酸氢盐存在下，在非质子溶剂如烷酸的N,N-二烷基酰胺例如二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺中，优选在升高的温度下，例如在范围为从30℃至反应混合物沸点的温度下，例如从50℃至100℃的温度下进行。
将具有式IV的化合物(其中R1为仲氨基保护基团且R2为受保护的氨基且R3为氢)脱保护(i)以得到具有式II的化合物优选在强酸HnA如三氟乙酸、三氟甲磺酸或优选无机酸例如硫酸、磷酸或尤其是卤化氢最尤其是氯化氢存在下，在溶剂例如醇或醇的混合物(尤其是如果R2是苄氧羰基或尤其是烷氧羰基，例如叔丁氧基羰基)中或在水的存在下(尤其是如果R2是酰基，尤其是低级烷酰基，例如乙酰基)，在范围为从10℃至溶剂的沸腾温度，例如从20℃至115℃(尤其是R2为酰基时)的优选温度下进行。
具有式IV的化合物(其中R1为仲氨基保护基团，R2为氨基且R3为羟基)的可替代还原(ii)优选用三烷基硅烷尤其是三乙基甲硅烷，在强无机酸或优选(强)有机酸尤其是三氟甲磺酸存在下，在适当的非质子溶剂如醚或尤其是乙腈中进行，然后加入酸HnA，以得到具有式II的化合物(盐或共晶体)。
使具有式V的化合物与L-丙交酯反应以得到具有式VI或VI*的化合物优选在强碱尤其是烷基碱金属如正丁基锂，和氮碱尤其是二异丙胺或二乙胺的存在下，在溶剂如无环或尤其是环状醚优选四氢呋喃中，在优选的低温下，例如范围为从-80至-5℃的温度下进行。如果反应在接近-80℃下进行，则结果为具有式VI的化合物，如果反应在升高温度直至接近-5℃下进行，则结果为具有式VI*的化合物。
具有式VI的化合物与羟胺或其盐的环化，或具有式VI*的化合物与羟胺或其盐的反应以得到具有式VII的化合物分别优选用羟胺的酸加成盐例如其卤化氢盐如其氯化氢盐，在弱碱例如碱金属烷酸盐如乙酸钠存在下，在极性有机溶剂例如醇如烷醇例如甲醇或乙醇中，在范围为0至80℃，例如10至50℃的优选温度下进行。
将具有式VII的羟胺化合物氢化(a-i)以得到具有式VIII的相应胺优选作为非均相氢化在氢化催化剂，例如铂、钯、铑或钌或其他高活性催化剂存在下(在较低温度(例如从0至40℃)和较低的H2压力(例如1巴)下操作)，或在非贵金属催化剂，尤其是基于镍(例如雷尼镍和漆原镍)的那些存在下，在升高的温度和较高的H2压力下，例如在范围为5至50巴，如10至20巴的压力下进行。反应在极性溶剂，尤其是醇，例如烷醇，如乙醇或尤其是甲醇中进行。
将具有式VII的羟基化合物在还原条件下酰化(a-ii)以得到具有式VIII*的化合物优选在酰化剂尤其是羧酸的酸酐如烷酸酐尤其是乙酸酐的存在下，在作为还原剂的贱金属如锌(例如锌汞齐)或尤其是铁，和酸(无机酸如卤化氢例如氯化氢、硫酸，或有机酸如与酸酐相对应的羧酸尤其是烷酸，尤其是乙酸)的存在下，在惰性有机溶剂如烃或芳族化合物例如甲苯或二甲苯，在范围为从25℃至反应混合物沸点的优选升高的温度下，例如在范围为40℃至80℃的温度下进行。
在本发明的上下文中，酰基是指有机酸的一部分，其中在酰基残基本身的情况下，羧基(-COOH)基团与碳键合(例如，在乙酰基＝H3CCOO-中)，而不是与氧键合(例如在叔丁氧基羰基中)。
将具有式VIII的化合物还原(b-i)以得到具有式IX的化合物的优选用将式VIII中的氧代还原为式IX中的羟基的络合氢化物如二异丁基氢化铝，在非质子溶剂如醚或尤其是环醚如四氢呋喃，优选在范围为从-100℃至-20℃，例如从-80℃至-70℃的优选低温下进行。
然后，在将具有式IX的化合物作为与具有式IV的相应化合物相对应的化合物还原为具有式II的化合物的情况下，还原优选用三烷基硅烷尤其是三乙基甲硅烷，在酸尤其是强有机磺酸如三氟甲磺酸中，在非质子溶剂如烃、酯或尤其是腈如乙腈中，在范围为从30℃至反应混合物沸点，例如从50℃到95℃的优选升高的温度下进行。随后与酸HnA的反应优选在质子、潜在的水性溶剂如异丙醇中进行。
具有式VIII的化合物与氨基插入剂尤其是二烷酰基二碳酸酯尤其是二叔丁基二碳酸酯(＝Boc酐)的反应(c-i)优选在叔胺如三烷基胺尤其是二异丙基乙胺存在下，在非质子溶剂尤其是卤代烃如二氯甲烷中，在范围为从0℃至50℃，例如，从20℃至30℃的优选温度下进行，得到具有式X的化合物。
将具有式X的化合物还原为具有式XI的化合物优选在能够将式X中的内酯基团还原为具有两个羟基的式XI中的开环的络合氢化物如硼氢化锂存在下，在非质子溶剂如线性或优选环醚例如四氢呋喃，优选在范围为从0℃至50℃，例如从20℃至30℃的温度下进行。
使具有式XI的化合物与离去基团形成剂LG*-X(其中X为卤素，尤其是氯，LG*是能够与其键合的羟基形成离去基团LG2的亲电子基团，尤其是磺酰基卤化物)反应，导致引入具有式LG2的离去基团，以得到具有式XII的化合物，优选在碱如碱金属氢氧化物例如氢氧化钠的存在下，在水性有机溶剂如水性卤代烃例如二氯甲烷中，在范围为从0℃至50℃，例如从20℃至30℃的优选温度下进行。
将具有式XII的化合物环化为具有式XIII的化合物在碱性条件下，在相转移催化剂例如四烷基卤化铵如四正丁基溴化铵存在下，在碱尤其是碱金属氢氧化物如氢氧化钠的存在下，在水性有机溶剂如水性卤代烃例如二氯甲烷中，在范围为从0℃至50℃，例如从20℃至30℃的优选温度下进行。
具有式XIII的化合物的脱保护优选用酸HnA(其是所得具有式II的盐的一部分)，在极性溶剂如醇例如烷醇如乙醇或尤其是甲醇中，在胺碱例如异丙胺的存在下，在范围为0℃至50℃，例如从20℃至30℃的优选温度下进行。
将具有式VIII*的化合物氢化为具有式X*的化合物在例如下面定义的手性氢化催化剂(通常由预催化剂例如钌(I)基预催化剂如双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐和手性配体形成)存在下，优选用氢气在升高的压力例如范围为从3至50巴如20巴至40巴的压力下，在极性溶剂尤其是在2,2,2-三氟乙醇中，在范围为从30℃至80℃，例如从40℃至60℃的温度下进行。所述氢化更一般地用氢气在过渡金属催化剂存在下，优选在包含有机金属络合物和手性配体的过渡金属催化剂存在下进行。所述还原可以在异相或均相氢化条件下发生，优选在均相氢化条件下发生。过渡金属选自元素周期表的第9族或第10族。因此，过渡金属催化剂包括例如钴(Co)、铑(Rh)、铱(Ir)、镍(Ni)、钯(Pd)和/或铂(Pt)。
在手性催化剂中，所有允许具有式VIII*的化合物中双键氢化以得到式X*中显示的前面双键的构型的催化剂都是合适的。进一步优选的手性配体包含手性二茂铁。
优选的手性二茂铁具有下式
Figure BDA0002992346270000181
但也可能是其他式，例如以下式中的任一个
Figure BDA0002992346270000191
两种或更多种这样的配体的混合物，尤其是由上式定义的那些也是可能的。
通常，通过将0.9至1.2，优选1.0至1.1，更优选1.0至1.05摩尔的手性配体与1.0摩尔的过渡金属催化剂中包含的过渡金属原子混合来形成活性催化剂。例如，如果使用二聚过渡金属催化剂，则优选使两摩尔手性配体与一摩尔过渡金属催化剂反应以形成“活性催化剂”。
典型地将手性配体在与用于反应的相同溶剂制备的溶液中添加到反应混合物中。
在开环下将具有式X*的化合物还原为具有式XI*的化合物优选在能够将式X中的内酯基团还原为具有两个羟基的式XI中的开环的络合氢化物如硼氢化锂存在下，在非质子溶剂如线性或优选环醚例如四氢呋喃中，优选在范围为从0℃至50℃，例如20℃至30℃的温度下进行。
氨基保护基团优选是可以在不太苛刻的酸性条件下例如在卤化氢如HCl的存在下裂解的基团，或在其中具有式II的化合物为直接反应产物的情况下，在如对具有式II的化合物所定义的具有式HnA的酸(尤其是其中n为1且A为卤化物阴离子尤其是氯阴离子)的存在下裂解的基团，所述氨基保护基团。例如是9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基或尤其是叔丁氧基羰基。
使具有式XI*的化合物与离去基团形成剂LG*-X(其中X为卤素，尤其是氯，LG*是能够与其键合(将要与其键合)的羟基形成离去基团LG2的亲电子基团，尤其是磺酰基卤化物)反应，导致引入具有式LG2的离去基团，以得到具有式XII*的化合物，优选在碱如碱金属氢氧化物例如氢氧化钠的存在下，在水性有机溶剂如水性卤代烃例如二氯甲烷中，在范围为从0℃至50℃，例如从20℃至30℃的优选温度下进行。
将具有式XII*的化合物环化为具有式XIII*的化合物优选在碱性条件下，在相转移催化剂例如四烷基卤化铵如四正丁基溴化铵存在下，在碱尤其是碱金属氢氧化物如氢氧化钠的存在下，在水性有机溶剂如水性卤代烃例如二氯甲烷中，在范围为从0℃至50℃，例如从20℃至30℃的优选温度下进行。
具有式XIII*的化合物的脱保护优选用酸HnA(其是所得具有式II的盐的一部分)，在极性溶剂如醇例如烷醇如乙醇或尤其是甲醇中，在范围为从50℃至120℃，例如在100℃至115℃的优选升高的温度下进行。
在另一个单一的发明实施例中或作为根据本发明的具有式I的化合物的总合成的一部分，具有式III的化合物根据一个实施例优选通过用卤化剂卤化具有式XVIII的化合物，
Figure BDA0002992346270000201
其中LG是离去基团尤其是卤素如氯，以得到具有式XIX的化合物获得。
Figure BDA0002992346270000202
其中LG是离去基团，尤其是如刚刚所定义的，并且Hal是卤素，尤其是氯。
所述反应优选用卤代琥珀酰亚胺如溴代琥珀酰亚胺进行，使得优选Hal为溴。所述反应在一种或多种非质子溶剂如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺等中，优选在20℃至100℃的温度范围内进行。
然后，具有式XIX的化合物可以或首先被具有式XX的巯基化合物取代，
R6O-C(＝O)-CH2-CH2-SH (XX)
其中R6为未取代或取代的烷基或未取代或取代的芳基，尤其是C1-C6烷基如乙基，以得到具有式XXI的化合物，
Figure BDA0002992346270000211
其中LG为离去基团，且R6为未取代或取代的烷基或未取代或取代的芳基，尤其是如刚刚所定义的。
所述反应优选在包含贵金属尤其是钯和配体如Xantphos的贵金属络合物的存在下，在叔胺如二异丙基乙胺的存在下，在非质子溶剂例如酯优选环酯如二噁烷中，在例如在从30℃至反应混合物沸点的优选升高的温度下进行。
在另一个单独的或组合的实施例中，然后用碱金属尤其是锂、钾或最尤其是钠的烷氧基化物尤其是甲氧基化物或乙氧基化物处理具有式XXI的化合物，以得到具有式XXII的化合物，
Figure BDA0002992346270000212
其中Mt是碱金属，尤其是钠。该反应优选在溶剂如醇例如甲醇或乙醇(尤其是与烷氧基化物匹配的醇，以使烷氧基与醇中的有机残基相同)，以及醚例如环醚如四氢呋喃的混合物中，优选在范围为0℃至50℃的温度下进行。
然后使具有式XXII的化合物与具有式XXIII的化合物反应，
Figure BDA0002992346270000221
以得到所述具有式III的化合物：
Figure BDA0002992346270000222
其中LG是离去基团，尤其是如上对具有式III的化合物所定义的。
所述反应优选在贵金属络合物尤其是由Pd2(dbba)2形成的贵金属络合物的存在下，在配体如Xantphos和叔氮碱如二异丙胺的存在下，在非质子溶剂如醚例如环醚尤其是二噁烷中，在优选升高的温度下，例如在范围为从30℃℃至反应混合物沸点的温度下进行。
具有式XXIII的化合物可优选通过使具有式XXIV的化合物，
Figure BDA0002992346270000223
与碘在强碱存在下反应获得。
该反应优选在强碱尤其是烷基碱金属如正丁基锂，和氮碱尤其是二异丙胺或二乙胺的存在下，在溶剂如无环或尤其是环醚优选四氢呋喃中，在优选低温下，例如在范围为从-80℃至-5℃的温度下进行。
这得到具有式XXV的化合物，
Figure BDA0002992346270000224
然后用氨处理以得到具有式XXIII的化合物。
然后该反应优选在气态氨和惰性极性溶剂如DMSO的存在下，尤其是在升高的温度下，优选在范围为从30℃至反应混合物沸点，例如在85℃至95℃的温度下进行。
作为由具有式XVIII的化合物合成的优选替代方案，具有式XIX的化合物(其中Hal为氯且LG如上定义)优选还可以通过用氨处理具有式XXVI的化合物：
Figure BDA0002992346270000231
以得到具有式XIX的化合物(其中Hal是氯氯(反应条件优选如刚刚对具有式XXV的化合物的反应所述))来获得，然后利用经由上述具有式XXI、XXII和XXIII的化合物的进一步反应得到具有式III的化合物，所述化合物各自如上所定义。
在进一步且最优选的实施例中，使刚刚描述的具有式XXVI的化合物与氨反应(优选在水性介质中和在范围为0℃至80℃的温度下)，以得到具有式XIX的化合物，其中Hal为卤素优选氯，然后使其与具有式Mt2S的(优选无水)碱金属硫化物(其中Mt是碱金属，尤其是钠)反应，然后与具有式(alk)4NZ的季铵卤化物反应，其中每个alk彼此独立地为烷基尤其是正烷基如C1-C6-烷基，并且Z是卤素尤其是氯或更尤其是溴，以得到具有式XXVII的化合物，
Figure BDA0002992346270000232
其中alk独立地是其他烷基，尤其是正烷基，例如C1-C6-烷基，其然后可以与具有式XXIII的化合物(可以优选如上所述制备)，优选在碘化亚铜(I)络合物如CuI/菲咯啉的存在下，在适当的溶剂中，例如在水或醇或它们的混合物中，优选在水和/或甲醇、乙醇或尤其是异丙醇中，优选在范围为从-20℃至80℃，例如从0至40℃的温度下反应，以得到具有式III的化合物。
在另一个实施例中是一种制造具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、酸共晶体、水合物或其他溶剂化物的方法，所述方法包括根据以下反应方案，使具有式II的化合物与具有式III的化合物反应：
Figure BDA0002992346270000241
其中LG为离去基团，A为质子酸的阴离子，并且n、m和p独立地是1、2或3，使得所述具有式II的盐是电中性的。
在另一个实施例中是一种方法，其中所述具有式II的化合物(i)通过将具有式IV的化合物脱保护或(ii)通过将具有式IV的化合物还原获得，
Figure BDA0002992346270000242
其中在情况(i)中，R1为仲氨基保护基团且R2为受保护的氨基且R3为氢，或在情况(ii)中，R1为仲氨基保护基团，R2为氨基且R3为羟基，并且如果需要的话使所得的具有式IVa的化合物：
Figure BDA0002992346270000243
与具有式HnA的酸反应以得到所述具有式II的化合物。
在另一个实施例中是一种用于制造具有式II的化合物的方法，包括使具有式V的化合物：
Figure BDA0002992346270000244
其中R1为仲氨基保护基团，并且R4为羧基(-COOH)保护基团，在强碱存在下与具有下式的L丙交酯反应
Figure BDA0002992346270000251
以得到具有式VI的化合物，
Figure BDA0002992346270000252
其中R1为仲氨基保护基团并且R5为未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的芳基；或者可替代地得到具有式VI*的化合物：
Figure BDA0002992346270000253
其中R1为仲氨基保护基团。
在另一个实施例中，所述方法进一步包括用羟胺或其盐环化具有式VI的化合物：
Figure BDA0002992346270000254
其中R1是仲氨基保护基团并且R5为未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的芳基；或可替代地，包括环化具有式VI*的化合物
Figure BDA0002992346270000261
其中R1为仲氨基保护基团，以得到具有式VII的化合物：
Figure BDA0002992346270000262
其中R1为仲氨基保护基团。
在另一个实施例中，所述方法进一步包括：(a-i)氢化具有式VII的化合物：
Figure BDA0002992346270000263
其中R1为仲氨基保护基团，以得到具有式VIII的氨基化合物：
Figure BDA0002992346270000264
其中R1为仲氨基保护基团；或者(a-ii)在还原条件下酰化所述具有式VII的化合物以得到具有式VIII*的化合物，
Figure BDA0002992346270000271
其中R1为仲氨基保护基团并且*R2为酰化氨基。
在另一个实施例中，所述方法进一步包括将具有式VII的化合物：
Figure BDA0002992346270000272
其中R1为仲氨基保护基团，所述化合物是如权利要求2所述的具有式IV的化合物，其中R1是仲氨基保护基团并且R2是氨基并且R3是羟基；还原为具有式IX的化合物，
Figure BDA0002992346270000273
其中R1为仲氨基保护基团，所述化合物为具有式IV的化合物，其中R1为仲氨基保护基团，R2为氨基，并且R3为羟基；然后使用根据权利要求2所述的还原步骤(ii)，使用三烷基硅烷还原属于式IX的具有对应式IV的化合物，以得到如权利要求1所定义的具有式II的化合物或具有式V的化合物：
Figure BDA0002992346270000281
然后通过用具有式HnA的酸处理，其中A为酸阴离子并且n为整数，转化为所述具有式II的化合物。
在另一个实施例中，所述方法包括使具有式VIII的氨基化合物：
Figure BDA0002992346270000282
其中R1为仲氨基保护基团；与氨基保护基团反应以得到具有式X的化合物，
Figure BDA0002992346270000283
其中R1为仲氨基保护基团并且R2为受保护的氨基。
在另一个实施例中，所述方法进一步包括还原具有式X的化合物：
Figure BDA0002992346270000284
其中R1为仲氨基保护基团并且R2为受保护的氨基还原为具有式XI的化合物：
Figure BDA0002992346270000291
其中R1为仲氨基保护基团并且R2为受保护的氨基；使所述具有式XI的化合物在羟甲基的羟基处与具有式LG*-X的离去基团形成剂反应，其中LG*是能够与其键合的羟基形成离去基团LG2的亲电子基团且X为卤素，以得到具有式XII的化合物，
Figure BDA0002992346270000292
其中R1为仲氨基保护基团，R2为受保护的氨基并且LG2为离去基团；然后，将所述具有式XII的化合物在碱性条件下环化以得到具有式XIII的化合物：
Figure BDA0002992346270000293
其中R1为仲氨基保护基团并且R2为受保护的氨基；其中如权利要求2所述的用于具有式XIII的化合物的具有式IV的化合物的脱保护步骤(i)使用酸HnA进行。
在另一个实施例中，所述方法进一步包括在手性氢化催化剂的存在下氢化具有式VIII*的化合物，
Figure BDA0002992346270000301
其中R1为仲氨基保护基团并且*R2为酰化氨基；以得到具有式X*的化合物：
Figure BDA0002992346270000302
其中R1为仲氨基保护基团，并且*R2为酰化氨基，将所述具有式X*的化合物，还原为具有式XI*的化合物：
Figure BDA0002992346270000303
其中R1为仲氨基保护基团，并且*R2为酰化氨基；使所述具有式XI*的化合物在羟甲基的羟基处与具有式LG*-X的离去基团形成剂反应，其中LG*是能够与其键合的羟基形成离去基团LG2的亲电子基团且X为卤素，以得到具有式XII*的化合物：
Figure BDA0002992346270000304
其中R1为仲氨基保护基团，R2为受保护的氨基并且LG2为离去基团；然后，将所述具有式XII*的化合物在碱性条件下环化以得到具有式XIII*的化合物
Figure BDA0002992346270000311
其中R1为仲氨基保护基团并且*R2为酰化氨基；其中，在权利要求2中对于具有式XIII*的化合物的具有对应式IV的化合物的脱保护/脱酰化步骤(i)使用酸HnA进行。
在另一个实施例中是一种具有式III的化合物的制造：
Figure BDA0002992346270000312
其中LG是离去基团，所述方法包括首先获得具有式XIX的化合物：
Figure BDA0002992346270000313
其中LG为氯且Hal为氯：用氨处理具有式XXVI的化合物，
Figure BDA0002992346270000314
以得到具有式XIX的化合物。然后使所述具有式XIX的化合物与具有式Mt2S的碱金属硫化物反应，其中Mt是碱金属，并且然后与具有式(alk)4NZ的季铵卤化物反应，其中每个alk彼此独立为烷基，并且Z为卤素，以得到具有式XXVII的化合物：
Figure BDA0002992346270000321
其中每个alk独立地是烷基，然后将所述具有式XXVII的化合物与具有式XXIII的化合物反应
Figure BDA0002992346270000322
以得到所述具有式III的化合物。
在所述方法的另一个实施例中，Mt碱金属是钠。
在另一个实施例中，是选自由以下组成的组的化合物：
(i)具有式II的盐化合物：
Figure BDA0002992346270000323
其中A为质子酸的阴离子，并且n、m和p选自1、2和3，使得具有式II的盐为电中性的；(ii)具有式VI的化合物：
Figure BDA0002992346270000324
其中R1为仲氨基保护基团并且R5为未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的芳基；
(iii)具有式VI*的化合物：
Figure BDA0002992346270000331
其中R1为仲氨基保护基团；(iv)具有式VII的化合物：
Figure BDA0002992346270000332
其中R1为仲氨基保护基团；(v)具有式VIII的化合物：
Figure BDA0002992346270000333
其中R1为仲氨基保护基团；(vi)具有式IX的化合物：
Figure BDA0002992346270000334
其中R1为仲氨基保护基团；(vii)具有式VIII*的化合物，
Figure BDA0002992346270000341
其中R1为仲氨基保护基团并且*R2为酰化氨基；(viii)具有式X*的化合物：
Figure BDA0002992346270000342
其中R1为仲氨基保护基团并且*R2为酰化氨基；(ix)具有式XI*的化合物：
Figure BDA0002992346270000343
其中R1为仲氨基保护基团并且*R2为酰化氨基；(x)具有式XII*的化合物：
Figure BDA0002992346270000344
其中R1为仲氨基保护基团，*R2为酰化氨基，并且LG2为离去基团；(xi)具有式XIII*的化合物：
Figure BDA0002992346270000351
其中R1为仲氨基保护基团并且*R2为酰化氨基；(xii)具有式X的化合物：
Figure BDA0002992346270000352
其中R1为仲氨基保护基团并且R2为受保护的氨基；(xiii)具有式XI的化合物：
Figure BDA0002992346270000353
其中R1为仲氨基保护基团并且R2为受保护的氨基；(xiv)具有式XII的化合物：
Figure BDA0002992346270000354
其中R1为仲氨基保护基团，R2为受保护的氨基并且LG2为离去基团；和(xv)具有式XIII的化合物：
Figure BDA0002992346270000361
其中R1为仲氨基保护基团并且R2为受保护的氨基；或其盐。
在另一个实施例中，A是Cl。
在本发明的另一个实施例中，R1是叔丁氧基羰基。
实例
下列实例用于举例说明本发明，而不限制本文另外定义的范围。使用的缩略语：Ac(乙酸酯)；AcOH(乙酸)；Ac2O(乙酸酐)；Boc(叔丁氧基羰基)；Boc2O(二碳酸二叔丁酯)；盐水(在室温下饱和的氯化钠溶液)；n-Bu4NBr(四-(正丁基)溴化铵)；n-BuLi(正丁基锂)；calcd(计算的)；DCM(二氯甲烷)；DIBAL-H(二异丁基氢化铝)；DIPEA(二(异丙基)乙胺)；DMAc(二甲基乙酰胺)；DMSO(二甲基亚砜)；DMSO-d6(全氘代二甲基亚砜)；eq或equiv.(当量)；Et(乙基)；EtOAc(乙酸乙酯)；HRMS(高分辨率质谱法)；hrs.(小时)；IPA(异丙基胺)；IT(内部温度(反应混合物的))；LOQ(定量限)；MCC(微晶纤维素)；Me(甲基)；MeOH(甲醇)；MTBE(甲基叔丁基醚)；NMR(核磁共振)；iPrOH(异丙醇)；iPr2NH(二异丙胺)；Rt或RT(室温(约20℃至25℃))；TBAB(四(正丁基)溴化铵)；Tf-OH(三氟甲磺酸)；THF(四氢呋喃)；TsCl(甲苯磺酰氯)；三氟甲磺酸(三氟甲烷磺酸)；和Xantphos(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽)。
实验程序：以下反应概述方案中概述了三个基本程序(对应于实例1＝路线B；实例2＝路线C；和实例3＝路线D)：
实例1
Figure BDA0002992346270000371
在氮气氛下向500mL三颈圆底烧瓶A中装入二异丙胺(9.44g，93.3mmol，1.2eq)和THF(200mL)。将溶液冷却至IT＝-20℃，在30min内滴加在己烷中的2.4M n-BuLi(38.9mL，1.2eq)。将反应在-20℃下搅拌30min，然后冷却至-70℃。在30min内滴加4-乙基哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯(济南达玉化工有限公司，济南，中国)(20.0g，77.7mmol，1.0eq)在THF(20mL)中的溶液，同时保持IT＝-70℃至-60℃。将反应在-70℃下搅拌30min，并得到淡黄色溶液。
在氮气氛下，向500mL的三颈圆底烧瓶B中装入L-丙交酯(13.4g，93.3mmol，1.2eq)和THF(120mL)。将溶液冷却至IT＝-70℃。在30min内，通过套管将烧瓶A中的溶液缓慢转移至烧瓶B中，同时保持IT＝-70℃至-60℃。将反应在-70℃搅拌30min。在30min内将反应溶液通过套管转移至含有3％HCl(300mL)的烧瓶C中，同时保持IT＝0℃至5℃。将混合物用EtOAc(400mL×2)萃取，并用20wt％盐水(200mL)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至干以得到淡黄色油状物的B3(36.0g，71wt％，81％测定产率)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.42(q,J＝6.8Hz,1H),4.36-4.27(m,1H),4.27-4.16(m,2H),3.71-3.49(m,2H),3.39-3.24(m,2H),2.81(br d,J＝5.0Hz,1H),2.24-1.81(m,4H),1.44(s,15H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤b
Figure BDA0002992346270000381
向250mL圆底烧瓶中加入：上述黄色油状物(15.0g，71wt％，26.5mmol)、盐酸羟胺(9.3g，132.6mmol，5.0eq)、乙酸钠(10.9g，132.6mmol，5.0eq)和甲醇(150mL)。将混合物在20℃-25℃下搅拌24hrs。通过MCC过滤得到的悬浮液，并用MeOH(20mL×2)洗涤滤饼。将滤液浓缩至约60mL，然后在15min内滴加水(60mL)，沉淀出白色固体。将悬浮液搅拌过夜并过滤。将滤饼用MeOH(5mL)和水(25mL)的混合物洗涤，并在真空下干燥，得到为白色固体的B4(4.9g，59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.45(s,1H),5.33(q,J＝6.6Hz,1H),3.73-3.58(m,2H),3.56-3.43(m,1H),3.43-3.35(m,1H),1.87-1.65(m,4H),1.52(d,J＝6.7Hz,3H),1.41(s,9H)。
步骤c
Figure BDA0002992346270000382
在氮气氛下，向具有叶轮搅拌器的1L反应器中加入雷尼-Ni(5g)和MeOH(250mL)，然后加入(S)-4-(羟基亚氨基)-3-甲基-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯B4(25.0g，83.80mmol)。用氮气吹扫反应器三次并且然后用氢气吹扫三次。将混合物在20巴的氢气压力下在IT＝80℃下搅拌16hrs。将反应混合物通过微晶纤维素过滤，并将滤饼用MeOH(10ml)洗涤。将滤液浓缩至干，得到白色固体(23.0g)。将EtOAc(220mL)加入到固体中，将得到的悬浮液加热至回流(JT＝100℃)，并分批加入正庚烷(550mL)。将所得的澄清溶液在2hrs内冷却至室温，并静置过夜，得到为无色结晶产物的B5(16.7g，顺式/反式>99/1，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.75-4.64(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.68-3.58(m,1H),3.48-3.33(m,3H),1.92-1.61(m,4H),1.46(s,9H),1.40(d,J＝6.5Hz,3H)。
步骤d
Figure BDA0002992346270000391
在氮气氛下，向500mL三颈圆底烧瓶中装入(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯B5(6.0g，21.1mmol)和THF(200mL)。将该溶液冷却至IT＝-78℃，在30min内滴加1.0M DIBAL(42.2mL，42.2mmol，2.0eq)。将反应在-78℃搅拌30min。小心地加入饱和的Na,K-酒石酸盐水溶液(150mL)以淬灭反应，同时保持IT＝-78℃至-60℃。将混合物在20℃-25℃下剧烈搅拌，直到获得两个澄清相(约1.5hrs)，并用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用20wt％盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到为粘稠油状物的B6(6.1g，64wt％，65％测定产率)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.06(s,1H),4.39-4.29(m,1H),3.68-3.57(m,2H),3.35-3.24(m,2H),3.18(d,J＝4.4Hz,1H),1.98-1.85(m,1H),1.75-1.54(m,3H),1.46(s,9H),1.35(d,J＝6.6Hz,3H)。
步骤e
Figure BDA0002992346270000401
向100mL圆底烧瓶中加入6.0g上述粘稠油状物和乙腈(150mL)。将烧瓶在冰水浴中冷却，随后加入三乙基甲硅烷(7.4g，63.3mmol)、三氟甲磺酸(9.5g，63.3mmol)。然后将反应在90℃油浴中搅拌1hr。然后将反应冷却至20℃-25℃，倒入分液漏斗中，并用正庚烷(100mL×2)洗涤。将乙腈层分离并浓缩至干，得到无色油状物，将其稀释在EtOAc(150mL)中。在搅拌下滴加6N HCl/异丙醇(30mL)，沉淀出白色固体。加入MTBE(150mL)，并将白色悬浮液搅拌2hrs并过滤。将滤饼用EtOAc(50mL×2)洗涤，得到白色固体，将其溶解在MeOH(6.0mL)中，在搅拌下滴加EtOAc(18mL)。将得到的白色悬浮液过滤并用EtOAc(10mL×2)洗涤，得到为白色固体的B7(2.5g，81wt％，39％，经两步)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.37(br s,1H),9.25(br s,1H),8.42(br s,3H),4.26-4.17(m,1H),3.72(ABq,J＝9.1Hz,2H),3.50-3.41(m,1H),3.28-3.18(m,1H),3.18-3.09(m,1H),2.99-2.74(m,2H),2.07-1.63(m,4H),1.22(d,J＝6.5Hz,3H)。
步骤f
Figure BDA0002992346270000402
向10mL的史兰克(Schlenk)管中加入3-((2-氨基-3-氯吡啶基-4-基)硫代)-6-氯吡嗪-2-胺Y7a(0.1g，0.347mmol)、(3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺二盐酸盐B7(0.1g，0.416mmol，1.2eq)、DMAc(0.6mL)和36wt％的aq.K2CO3(0.66g，1.735mmol，5.0eq)。将混合物在100℃油浴中搅拌16hrs并冷却至20℃-25℃。加入20wt％的盐水(10mL)，并将混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的萃取物用20wt％盐水(10mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至干，得到为黄色固体的B8(121mg，83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.64(d,J＝6.2Hz,1H),7.62(s,1H),6.26(s,2H),6.13(s,2H),5.74(d,J＝5.3Hz,1H),4.12-4.02(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.67(d,J＝8.4Hz,1H),3.49(d,J＝8.4Hz,1H),3.33(s,2H),2.91(d,J＝5.1Hz,1H),1.78-1.68(m,1H),1.67-1.57(m,1H),1.56-1.41(m,2H),1.08(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例2
路线C
Figure BDA0002992346270000411
步骤a：
Figure BDA0002992346270000412
在氮气氛下向1L三颈圆底烧瓶A中装入二异丙胺(10.2g，100.8mmol)和THF(200mL)。将该溶液冷却至IT＝-20℃，在30min内滴加2.5M n-BuLi的己烷溶液(37.3mL，93.3mmol)。将反应在-20℃下搅拌30min，然后冷却至-70℃。在30min内滴加4-乙基哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯(20.0g，77.7mmol)在THF(30mL)中的溶液，同时保持IT＝-70℃至-60℃。将反应在-70℃下搅拌1h并得到淡黄色溶液。在30min内滴加L-丙交酯(13.4g，93.3mmol，1.2eq)在THF(50mL)中的溶液，同时保持IT＝-70℃至-60℃。将反应在-70℃下搅拌1h。
在氮气氛下向500mL三颈圆底烧瓶B中装入二异丙胺(9.2g，90.9mmol)和THF(180mL)。将该溶液冷却至IT＝-20℃，在30min内滴加2.5M n-BuLi的己烷溶液(33.6mL，84.0mmol)。将反应在-20℃下搅拌30min，然后冷却至-70℃。在30min内滴加4-乙基哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯(18.0g，70.0mmol)在THF(27mL)中的溶液，同时保持IT＝-70℃至-60℃。将反应在-70℃下搅拌1h。
在30min内通过套管将烧瓶B中的溶液缓慢转移至烧瓶A中，同时保持IT＝-70℃至-60℃。将反应在-70℃下搅拌1h。然后在1h内将反应逐渐温热至-10℃，并在-10℃下搅拌30min。在30min内将反应溶液通过套管转移至含有3％HCl(500mL)的烧瓶C中，同时保持IT＝0℃至5℃。将混合物用EtOAc(300mL×2)萃取，并用20wt％盐水(200mL)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至干，得到无色油状物，其静置过夜后逐渐固化。将固体从正庚烷/EtOAc中重结晶，得到为白色固体的C3(24.0g，57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.83(q,J＝7.0Hz,1H),3.78-3.62(m,4H),1.90-1.72(m,4H),1.53(d,J＝7.1Hz,3H),1.47(s,9H)。
步骤b
Figure BDA0002992346270000421
向500mL圆底烧瓶中加入(S)-3-甲基-1,4-二氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯C3(26.5g，93.5mmol，1.0eq)、盐酸羟胺(7.8g，112.2mmol，1.2eq)、乙酸钠(9.2g，112.2mmol，1.2eq)和甲醇(200mL)。将混合物在20℃-25℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，并将所得固体在EtOAc(300mL)中稀释，并用水(200mL)和20wt％盐水(200mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到为白色固体的C4(27.9g，99％，部分外消旋)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.45(s,1H),5.33(q,J＝6.6Hz,1H),3.73-3.58(m,2H),3.56-3.43(m,1H),3.43-3.35(m,1H),1.87-1.65(m,4H),1.52(d,J＝6.7Hz,3H),1.41(s,9H)。
步骤c
Figure BDA0002992346270000431
随后在氮气氛下向500mL圆底烧瓶中加入4-(羟基亚氨基)-3-甲基-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯C4(27.9g，93.5mol)、甲苯(150mL)、乙酸酐(29.1g，280.6mmol)、乙酸(16.8g，280.6mmol)和铁(10.4g，187.0mmol)。将混合物在70℃油浴中剧烈搅拌4hrs，并冷却至室温。将悬浮液通过微晶纤维素过滤以除去固体残余物，然后将其用EtOAc(150mL×2)洗涤。将合并的滤液在冰水浴中冷却，并用5wt％NaHCO3(300mL)和20wt％盐水(300mL)洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发至干燥。将残余物通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/正庚烷＝1/1至3/1，v/v)纯化，并通过从EtOAc/正庚烷中重结晶进一步纯化，得到为白色针状晶体的C5(16.7g，55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.43(s,1H),4.10-3.78(m,2H),3.55-3.38(m,2H),2.10(s,3H),1.94(s,3H),1.76-1.58(m,4H),1.45(s,9H)。
步骤d
Figure BDA0002992346270000441
在氮气氛下向小瓶中加入[Rh(NBD)2]BF4(2.0mg，0.005mmol)、配体L*(来自约翰逊·马捷(Johnson Matthey&Brandenberger AG)公司，苏黎世，瑞士)(3.3mg，0.005mmol)和DCM(1mL)。将所得溶液搅拌30分钟，然后除去溶剂，得到黄色固体。在氮气氛下向小瓶中加入4-乙酰氨基-3-甲基-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-8-甲酸叔丁酯C5(86mg，0.27mmol)和2,2,2-三氟乙醇(TFE)(2.7mL)。将小瓶放入氢化反应器中。用氮气吹扫反应器三次并且然后用氢气吹扫三次。将混合物在30巴的氢气压力下在IT＝50℃下搅拌16hrs。将反应冷却至20℃-25℃，通过短的硅胶垫过滤并浓缩至干，得到为白色固体的C6(86mg，100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.33(br d,J＝10.3Hz,1H),4.94-4.84(m,1H),4.71-4.56(m,1H),3.78-3.65(m,2H),3.22-3.02(m,1H),2.87-2.69(m,1H),1.89(s,3H),1.64-1.50(m,4H),1.40(s,9H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H)。
步骤e
Figure BDA0002992346270000442
在氮气氛下，向10mL史兰克烧瓶中加入(3S,4S)-4-乙酰氨基-3-甲基-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯C6(300mg，0.919mmol)和THF(3.0mL)。将烧瓶在冰水浴中冷却。滴加在THF中的2.0M LiBH4(0.7mL)，并将反应在20℃-25℃下搅拌4hrs。将反应在冰水浴中冷却，并通过滴加5wt％NaHCO3(1.0mL)来淬灭。分离混合物，并将水层用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的萃取物用20wt％盐水(20mL)洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发至干燥。将残余物通过柱色谱法(硅胶，EtOAc/正庚烷＝1/1至1/3，v/v)纯化，得到为无色粘稠油状物的C7(258mg，85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.48(brd,J＝10.1Hz,1H),5.23(br s,1H),5.15(br s,1H),4.09-4.04(m,1H),3.92-3.82(m,1H),3.75(d,J＝10.1Hz,1H),3.56(d,J＝5.1Hz,1H),3.54-3.44(m,4H),1.98(s,3H),1.68-1.57(m,2H),1.52-1.46(m,2H),1.44(s,9H),1.00(d,J＝6.2Hz,3H)。
Figure BDA0002992346270000451
在氮气氛下向25mL史兰克管中加入NaOH(94mg，2.35mmol)和水(5.0mL)。将管在冰水浴中冷却，并滴加4-((1S,2S)-1-乙酰氨基-2-羟丙基)-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯C7(650mg，1.97mmol)和TsCl(450mg，2.36mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液。然后将混合物在20℃-25℃下搅拌16hrs。添加n-Bu4NBr(65mg，0.202mmol)随后添加在水中(2.0mL)的NaOH(94mg，2.35mmol)。然后将混合物在20℃-25℃下搅拌16hrs。将有机层分离，用20wt％盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发至干，得到为白色固体的C9(500mg，81％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.82(br d,J＝10.0Hz,1H),4.18-4.06(m,2H),3.65-3.56(m,1H),3.55(ABq,J＝8.7Hz,2H),3.32-3.11(m,3H),1.89(s,3H),1.57-1.40(m,4H),1.38(s,9H),1.01(d,J＝6.1Hz,3H)。
步骤f
Figure BDA0002992346270000452
向10mL密封管中加入(3S,4S)-4-乙酰氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯C9(25mg，0.077mmol)和6N aq.HCl(1.0mL)。将反应在110℃油浴中搅拌16hrs。然后将反应冷却至20℃-25℃并浓缩至干，得到为白色固体的C10(17.0mg，90％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.37(br s,1H),9.25(br s,1H),8.42(br s,3H),4.26-4.17(m,1H),3.72(ABq,J＝9.1Hz,2H),3.50-3.41(m,1H),3.28-3.18(m,1H),3.18-3.09(m,1H),2.99-2.74(m,2H),2.07-1.63(m,4H),1.22(d,J＝6.5Hz,3H)。
步骤g
Figure BDA0002992346270000461
向10mL史兰克管中加入3-((2-氨基-3-氯吡啶基-4-基)硫代)-6-氯吡嗪-2-胺Y10a(0.1g，0.347mmol)、(3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺二盐酸盐C10(0.1g，0.416mmol，1.2eq)、DMAc(0.6mL)和36wt％aq.K2CO3(0.66g，1.735mmol，5.0eq)。将混合物在100℃油浴中搅拌16hrs并冷却至20℃-25℃。加入20wt％的盐水(10mL)，并将混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的萃取物用20wt％盐水(10mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至干，得到为黄色固体的C11(121mg，83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.64(d,J＝6.2Hz,1H),7.62(s,1H),6.26(s,2H),6.13(s,2H),5.74(d,J＝5.3Hz,1H),4.12-4.02(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.67(d,J＝8.4Hz,1H),3.49(d,J＝8.4Hz,1H),3.33(s,2H),2.91(d,J＝5.1Hz,1H),1.78-1.68(m,1H),1.67-1.57(m,1H),1.56-1.41(m,2H),1.08(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例3
路线D
Figure BDA0002992346270000471
步骤a：
Figure BDA0002992346270000472
在氮气氛下向500mL三颈圆底烧瓶A中装入二异丙胺(9.44g，93.3mmol，1.2eq)和THF(200mL)。将溶液冷却至IT＝-20℃，在30min内滴加在己烷中的2.4M n-BuLi(38.9mL，1.2eq)。将反应在-20℃下搅拌30min，然后冷却至-70℃。在30min内滴加4-乙基哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯(D1)(20.0g，77.7mmol，1.0eq)在THF(20mL)中的溶液，同时保持IT＝-70℃至-60℃。将反应在-70℃下搅拌30min，并得到淡黄色溶液。
在氮气氛下，向500mL的三颈圆底烧瓶B中装入L-丙交酯(13.4g，93.3mmol，1.2eq)和THF(120mL)。将溶液冷却至IT＝-70℃。在30min内，通过套管将烧瓶A中的溶液缓慢转移至烧瓶B中，同时保持IT＝-70℃至-60℃。将反应在-70℃搅拌30min。在30min内将反应溶液通过套管转移至含有3％HCl(300mL)的烧瓶C中，同时保持IT＝0℃至5℃。将混合物用EtOAc(400mL×2)萃取，并用20wt％盐水(200mL)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至干，得到为淡黄色油状物的D3(36.0g，71wt％，81％测定产率)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.42(q,J＝6.8Hz,1H),4.36-4.27(m,1H),4.27-4.16(m,2H),3.71-3.49(m,2H),3.39-3.24(m,2H),2.81(br d,J＝5.0Hz,1H),2.24-1.81(m,4H),1.44(s,15H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤b
Figure BDA0002992346270000481
向250mL圆底烧瓶中加入上述黄色油状物(15.0g，71wt％，26.5mmol)、盐酸羟胺(9.3g，132.6mmol，5.0eq)、乙酸钠(10.9g，132.6mmol，5.0eq)和甲醇(150mL)。将混合物在20℃-25℃下搅拌24hrs。通过MCC过滤得到的悬浮液，并用MeOH(20mL×2)洗涤滤饼。将滤液浓缩至约60mL，然后在15min内滴加水(60mL)，沉淀出白色固体。将悬浮液搅拌过夜并过滤。滤饼用MeOH(5mL)和水(25mL)的混合物洗涤，并真空干燥，得到为白色固体的D4(4.9g，59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.45(s,1H),5.33(q,J＝6.6Hz,1H),3.73-3.58(m,2H),3.56-3.43(m,1H),3.43-3.35(m,1H),1.87-1.65(m,4H),1.52(d,J＝6.7Hz,3H),1.41(s,9H)。
步骤c
Figure BDA0002992346270000482
在氮气氛下，向具有叶轮搅拌器的1L反应器中加入雷尼-Ni(5g)和MeOH(250mL)，然后加入(S)-4-(羟基亚氨基)-3-甲基-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯D4(25.0g，83.80mmol)。用氮气吹扫反应器三次并且然后用氢气吹扫三次。将混合物在20巴的氢气压力下在IT＝80℃下搅拌16hrs。将反应混合物通过微晶纤维素过滤，并将滤饼用MeOH(10ml)洗涤。将滤液浓缩至干，得到白色固体(23.0g)。将EtOAc(220mL)加入到固体中，将得到的悬浮液加热至回流(IT＝100℃)，并分批加入正庚烷(550mL)。将所得的澄清溶液在2hrs内冷却至室温，静置过夜，得到为无色晶体的D5(16.7g，顺式/反式>99/1，70％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.75-4.64(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.68-3.58(m,1H),3.48-3.33(m,3H),1.92-1.61(m,4H),1.46(s,9H),1.40(d,J＝6.5Hz,3H)。
步骤d
Figure BDA0002992346270000491
向10mL史兰克管中加入(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯D5(100mg，0.352mmol)和DCM(5.0mL)。将管在冰水浴中冷却。滴加二异丙胺(182mg，1.41mmol)，然后加入Boc2O(230mg，1.05mmol)。然后将反应在20℃-25℃下搅拌44hrs。将有机层分离，用20wt％盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发至干，得到为无色油状物的D6(95mg，70％)，其在静置时逐渐固化。HRMS m/z针对C19H33N2O6[M+H]+计算值是385.2333，实测值是385.2334。
步骤e
Figure BDA0002992346270000492
在氮气氛下，向10mL史兰克烧瓶中加入(3S,4S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基-1-氧代-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯D6(126mg，0.335mmol)和THF(3.0mL)。将烧瓶在冰水浴中冷却。滴加在THF(0.25mL)中的2.0M LiBH4，并将反应在20℃-25℃下搅拌16hrs。将反应在冰水浴中冷却，并通过滴加5wt％NaHCO3(1.0mL)来淬灭。分离混合物，并将水层用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的萃取物用20wt％盐水(20mL)洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发至干，得到为无色粘稠油状物的D7(91mg，70％)。HRMS m/z针对C19H37N2O6[M+H]+计算值是389.2646，实测值是389.2628。
步骤f
Figure BDA0002992346270000501
在氮气氛下向25mL的史兰克管中加入NaOH(14mg，0.34mmol)和水(2.0mL)。将管在冰水浴中冷却并滴加4-((1S,2S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟丙基)-4-(羟甲基)哌啶-1甲酸叔丁酯D7(110mg，0.283mmol)和TsCl(65mg，0.34mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液。然后将混合物在20℃-25℃下搅拌16hrs。添加n-Bu4NBr(9.1mg，0.028mmol)随后添加在水中(1.0mL)的NaOH(14mg，0.34mmol)。然后将混合物在20℃-25℃下搅拌16hrs。将有机层分离，用20wt％盐水(2mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发至干，得到为无色油状物的D9(45mg，43％)。HRMS m/z针对C19H35N2O5[M+H]+计算值是371.2540，实测值是371.2533。
步骤g
Figure BDA0002992346270000502
向10mL史兰克管中加入(3S,4S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯D9(100mg，0.27mmol)、6N HCl/异丙醇(1.0mL)和甲醇(3.0mL)。将反应在20℃-25℃下搅拌16hrs，浓缩至干，得到为白色固体的D10(59mg，90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.37(br s,1H),9.25(br s,1H),8.42(br s,3H),4.26-4.17(m,1H),3.72(ABq,J＝9.1Hz,2H),3.50-3.41(m,1H),3.28-3.18(m,1H),3.18-3.09(m,1H),2.99-2.74(m,2H),2.07-1.63(m,4H),1.22(d,J＝6.5Hz,3H)。
步骤h
Figure BDA0002992346270000511
向10mL史兰克管中加入3-((2-氨基-3-氯吡啶基-4-基)硫代)-6-氯吡嗪-2-胺Y10a(0.1g，0.347mmol)、(3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺二盐酸盐D10(0.1g，0.416mmol，1.2eq)、DMAc(0.6mL)和36wt％aq.K2CO3(0.66g，1.735mmol，5.0eq)。将混合物在100℃油浴中搅拌16hrs并冷却至20℃-25℃。加入20wt％的盐水(10mL)，并将混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的萃取物用20wt％盐水(10mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至干，得到为黄色固体的D11(121mg，83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.64(d,J＝6.2Hz,1H),7.62(s,1H),6.26(s,2H),6.13(s,2H),5.74(d,J＝5.3Hz,1H),4.12-4.02(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.67(d,J＝8.4Hz,1H),3.49(d,J＝8.4Hz,1H),3.33(s,2H),2.91(d,J＝5.1Hz,1H),1.78-1.68(m,1H),1.67-1.57(m,1H),1.56-1.41(m,2H),1.08(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例4
(3-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-氯吡嗪-2-胺)
如下获得化合物Y7a＝上述Y10a(3-((2-氨基-3-氯吡啶基-4-基)硫代)-6-氯吡嗪-2-胺)：
Figure BDA0002992346270000521
步骤a
Figure BDA0002992346270000522
将2,3,5-三氯吡嗪(70.50g，384.36mmol，1equiv)和氨溶液(25％wt，364.00g，400mL，2.68mol，6.14equiv)加入1L密封的反应器中。将混合物加热至80℃并搅拌24h，反应完成。将反应混合物冷却至30℃并过滤，得到棕色滤饼。将棕色滤饼溶解在丙酮(50mL)中，并过滤。向滤液中加入石油醚(300mL)。将悬浮液搅拌4h，并过滤以得到粗产物。将粗产物在石油醚和丙酮的混合溶剂(10/1，200mL)中浆化并过滤，得到为浅黄色固体的产物Y7d(51.00g，307.91mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.63(s,1H)。这种(也是通用的)方法的优点是不需要柱色谱法获得Y7d。
步骤b
Figure BDA0002992346270000523
向200mL圆底烧瓶中加入Na2S(10.816g，44wt％，含有结晶水，60.978mmol)和甲苯(100mL)。将混合物加热至回流，并用Dean-Stark分水器除去水(蒸馏出约5-6mL水)。冷却后，将混合物浓缩至干。
向上述圆底烧瓶中加入Y7d(5.000g，30.489mmol)和2-甲基丁-2-醇(50mL)，将反应加热至回流并搅拌36h。冷却至25℃后，将混合物过滤。将滤液的溶剂用正庚烷(5V*3次，基于Y7d)交换，并最终浓缩至1V残余物。在25℃下将THF(25mL)加入到残余物中并搅拌。将悬浮液过滤并用THF/正庚烷(5mL/5mL)洗涤，得到棕色固体(6.200g)。
向另一个200mL圆底烧瓶中加入上述棕色固体(6.200g)、10％盐水(25mL)、Me-THF(30mL)和n-Bu4NBr(9.829g，30.489mmol)。将混合物在室温搅拌0.5h，并分离各相。将有机相用20％盐水(25mL)洗涤，并用异丙醇交换溶剂(5V*3次，基于Y7d)，得到Y7c的异丙醇溶液(27.000g，HPLC面积纯度为99.2％，58.08％测定产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.88(s,1H),2.97–2.92(m,14H),1.38–1.31(m,14H),1.13-1.04(m,14H),0.73–0.69(t,21H)。使用n-Bu4NBr(或其他相应的叔烷基氨基卤化物)的优势是更容易进行后处理和纯化。
步骤c
Figure BDA0002992346270000531
向25mL圆底烧瓶中加入Y7c(4.7g，23.27wt％，IPA溶液，2.723mmol，1.0equiv)、Y7b(1.052g，4.085mmol，1.5equiv)、1,10-菲咯啉(0.05g，0.272mmol)和水(8mL)。将混合物用氮气吹扫三次，并在氮气氛下加入CuI(0.026g，0.136mmol)。将混合物加热至65℃并搅拌3h并完成反应。将反应冷却至室温并过滤，并将滤饼用水(4mL*3)洗涤。将滤饼在MTBE(6mL)中浆化30min并过滤。将滤饼用MTBE(6mL)洗涤并干燥，得到Y7a＝Z17a，其为实例2的步骤g)和实例3的步骤h)中提到的具有式Y10a的化合物(565mg，72％产率)。可以使用铜代替钯催化来引发反应，以使Y7b与Y7c偶联。
实例5
(3-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-氯吡嗪-2-胺)
具有式Z17a的化合物＝Y10a可替代地根据以下反应方案制备：
Figure BDA0002992346270000541
向三颈圆瓶烧瓶中加入Y7d(200mg，1.22mmol，1equiv)，二噁烷(4mL)。将该溶液抽真空并用氮气吹扫三次。在氮气氛下加入Xantphos(14mg，0.024mmol，0.02equiv)、PdCl2(dppf)(8.9mg，0.012mmol，0.1equiv)和DIPEA(0.32g，2.44mmol，2.0equiv)。将溶液加热至85℃过夜。将反应冷却并蒸发。将残余物通过柱色谱法(洗脱剂/乙酸乙酯/庚烷＝1/1)纯化，得到Z17d(259mg，0.99mmol，81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.83(s,1H),4.88(bs,2H),3.73(s,3H),3.47(t,J＝9.2Hz,2H),2.79(t,J＝9.2Hz,2H)。
Figure BDA0002992346270000542
在室温下向Z17d(8.0kg，测定95％，30.68mol)在THF(70L)中的溶液中加入EtONa(由776g Na和13.6L EtOH制备)，并将混合物在环境温度下搅拌1小时。然后通过旋转蒸发将混合物浓缩成湿的黄色固体，并将残余物悬浮在DCM(40L)中。将混合物在N2下搅拌16h。将固体通过真空过滤收集，并将滤饼用DCM(约15L)洗涤，直到滤液为无色(PSC-2)。然后将固体真空干燥，得到Z17c(6.93kg，qNMR 72％，产率88％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ＝7.37(s,1H)。
Figure BDA0002992346270000551
向Z17c(6.95kg，测定72％，27.23mol)在1,4-二噁烷(72L)中的混合物中加入Xantphos(233g，411mmol，0.015eq)、Pd2(dba)3(186g，206mmol，0.0075eq)、Z17b(7.13kg，28.02mol)和DIPEA(7.02kg，54.46mol)。将系统抽真空并用氮气吹扫三次。将混合物在N2下在65℃搅拌16h。将混合物冷却至室温，并加入水(50L)，过滤。将滤饼用EA(25L)洗涤。将滤液用EA(4x 20L)萃取。将有机相真空浓缩，得到粗产物，将其与滤饼合并。然后将DCM(60L)加入粗产物中，并在25℃-30℃下搅拌18h，并且然后过滤。将滤饼用CH2Cl2(30L)浆化4hrs并过滤。将滤饼在CH2Cl2(30L)中浆化16hrs并过滤。然后将滤饼真空干燥，得到为浅黄色固体的Z17a(9.1kg，84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.89(s,1H),7.7(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(bs,2H),6.40(bs,2H),5.97(d,J＝7.6Hz,1H)
实例6
(3-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-氯吡嗪-2-胺)
具有式Z17a的化合物＝Y10a可替代地根据以下反应方案制备：
Figure BDA0002992346270000552
详细地，化合物Z17a的合成如下进行：
步骤a
Figure BDA0002992346270000561
在氮气氛下，在-78℃下将n-BuLi(2.5M，7.6L)滴加到3-氯-2-氟吡啶(2kg)在THF(15L)中的溶液中。然后将所得混合物搅拌1h。然后滴加I2(4.82kg)在THF(6L)中的溶液。添加之后，将反应混合物搅拌30分钟，并且然后用饱和Na2SO3(10L)淬灭并且加温到20℃-25℃。分离各相。将水相将用EA(2x10L)萃取。将合并的有机相用饱和Na2SO3(2x8L)、盐水(8L)洗涤，并经Na2SO4干燥。将有机相真空浓缩。将残余物在MeOH(4L)中浆化，过滤并干燥，得到3-氯-2-氟-4-碘吡啶1c(2.2kg，产率68％)。
步骤b
Figure BDA0002992346270000562
在80℃下，向化合物1c(8kg)在DMSO(48L)中的溶液中通入NH3(气体)过夜。TLC显示反应完成。将反应混合物冷却至RT。将反应混合物加入水(140L)中。将固体收集并用水(25L)洗涤，干燥，得到Z17b(6.91kg，产率87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.61(d,J＝6.8Hz,1H),7.14(s,J＝6.8Hz,1H),5.09(bs,2H)。
步骤c
Figure BDA0002992346270000563
将2-氨基-6-氯-吡嗪1a(1kg，7.69mol)在DCM(15L)中的溶液加热至回流，在1h内向其中分批加入NBS(417g)。将反应冷却至室温。将反应混合物用水(3L)和盐水(3L)洗涤。蒸发有机相，并通过柱色谱法纯化残余物，得到产物Z17f(3-溴-6-氯吡嗪-2-胺)(180g，11％产率)。
步骤d
Figure BDA0002992346270000571
在室温和氮气下，向3-溴-6-氯吡嗪-2-胺Z17f(6.0kg，28.78mol)在1,4-二噁烷(40L)中的溶液中加入Pd(OAc)2(64.56g，287.6mmol)、Xantphos(333g，575.6mmol)和DIPEA(7.44kg，57.56mol)。用氮气吹扫另外30分钟后，加入3-巯基丙酸甲酯(3.81kg，31.70mol)，使橙色混合物变深。将混合物加热至90℃。HPLC显示起始材料完全转化。使混合物冷却至约室温，然后用EtOAc(40L)稀释。在搅拌下老化30min后，过滤整个混合物并用EtOAc洗涤固体(3x 15L)。将合并的橙色滤液浓缩至干，并将固体残余物悬浮在DCM(45L)中。将混合物加热至35℃-40℃并搅拌1h直至所有固体溶解。然后滴加正庚烷(45L)。完成添加后，将混合物冷却至15℃-20℃，同时搅拌1h。通过真空过滤收集固体，并用冷的1:1DCM/庚烷(25L)，然后庚烷(25L)(PSC-2)洗涤固体。将固体干燥整个周末，得到Z17d(5.32kg，产率75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.83(s,1H),4.88(bs,2H),3.73(s,3H),3.47(t,J＝9.2Hz,2H),2.79(t,J＝9.2Hz,2H)。
步骤e
Figure BDA0002992346270000572
在室温下向Z17d(8.0kg，测定95％，30.68mol)在THF(70L)中的溶液中加入EtONa(由776g Na和13.6L EtOH制备)，并将混合物在环境温度下搅拌1小时。然后通过旋转蒸发将混合物浓缩成湿的黄色固体，并将残余物悬浮在DCM(40L)中。将混合物在N2下搅拌16h。将固体通过真空过滤收集，并将滤饼用DCM(约15L)洗涤，直到滤液为无色(PSC-2)。然后将固体真空干燥，得到Z17c(6.93kg，qNMR72％，产率88％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ＝7.37(s,1H)。
步骤f
Figure BDA0002992346270000581
向Z17c(6.95kg，测定72％，27.23mol)在1,4-二噁烷(72L)中的混合物中加入Xantphos(233g，411mmol，0.015eq)、Pd2(dba)3(186g，206mmol，0.0075eq)、Z17b(7.13kg，28.02mol)和DIPEA(7.02kg，54.46mol)。将系统抽真空并用氮气吹扫三次。将混合物在N2下在65℃搅拌16h。将混合物冷却至室温并加入水(50L)，过滤。将饼状物用EA(25L)洗涤。将滤液用EA(4x 20L)萃取。将有机相真空浓缩，得到粗产物，将其与滤饼合并。然后将DCM(60L)加入粗产物中，并在25℃-30℃下搅拌18h，并且然后过滤。将滤饼用CH2Cl2(30L)浆化4hrs并过滤。将滤饼在CH2Cl2(30L)中浆化16hrs并过滤。然后将滤饼真空干燥，得到为浅黄色固体的Z17a(3-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-氯吡嗪-2-胺；9.1kg,84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.89(s,1H),7.7(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(bs,2H),6.40(bs,2H),5.97(d,J＝7.6Hz,1H)。

Claims (14)

1.一种制造具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、酸共晶体、水合物或其他溶剂化物的方法，所述方法包括：根据以下反应方案，使具有式II的化合物与具有式III的化合物反应：
Figure FDA0002992346260000011
其中LG为离去基团，A为质子酸的阴离子，并且n、m和p独立地是1、2或3，使得所述具有式II的盐是电中性的。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，(i)通过使具有式IV的化合物脱保护或(ii)通过将具有式IV的化合物还原获得具有式II的化合物，
Figure FDA0002992346260000012
其中在情况(i)中，R1为仲氨基保护基团且R2为受保护的氨基且R3为氢，或在情况(ii)中，R1为仲氨基保护基团，R2为氨基且R3为羟基，并且如果需要的话使所得的具有式IVa的化合物：
Figure FDA0002992346260000013
与具有式HnA的酸反应以得到所述具有式II的化合物。
3.根据权利要求1或2所述的制造具有式II的化合物的方法，所述方法包括使具有式V的化合物，
Figure FDA0002992346260000021
其中R1为仲氨基保护基团，并且R4为羧基(-COOH)保护基团，在强碱存在下与具有下式的L丙交酯反应
Figure FDA0002992346260000022
以得到具有式VI的化合物，
Figure FDA0002992346260000023
其中R1为仲氨基保护基团并且R5为未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的芳基；或者可替代地得到具有式VI*的化合物：
Figure FDA0002992346260000024
其中R1为仲氨基保护基团。
4.根据权利要求2-3所述的方法，所述方法进一步包括：用羟胺或其盐环化具有式VI的化合物
Figure FDA0002992346260000031
其中R1是仲氨基保护基团并且R5为未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的芳基；或可替代地，包括环化具有式VI*的化合物
Figure FDA0002992346260000032
其中R1为仲氨基保护基团，以得到具有式VII的化合物：
Figure FDA0002992346260000033
其中R1为仲氨基保护基团。
5.如权利要求2-4所述的方法，所述方法进一步包括或者(a-i)氢化具有式VII的化合物:
Figure FDA0002992346260000034
其中R1为仲氨基保护基团，以得到具有式VIII的氨基化合物：
Figure FDA0002992346260000041
其中R1为仲氨基保护基团；或者(a-ii)在还原条件下酰化所述具有式VII的化合物以得到具有式VIII*的化合物，
Figure FDA0002992346260000042
其中R1为仲氨基保护基团并且*R2为酰化氨基。
6.根据权利要求2-5所述的方法，所述方法进一步包括：将具有式VII的化合物
Figure FDA0002992346260000043
其中R1为仲氨基保护基团，所述化合物是如权利要求2所述的具有式IV的化合物，其中R1为仲氨基保护基团并且R2为氨基并且R3为羟基；还原为具有式IX的化合物，
Figure FDA0002992346260000051
其中R1为仲氨基保护基团，所述化合物为具有式IV的化合物，其中R1为仲氨基保护基团，R2为氨基，并且R3为羟基；
然后使用根据权利要求2所述的还原步骤(ii)，使用三烷基硅烷还原属于式IX的具有对应式IV的化合物，以得到如权利要求1所定义的具有式II的化合物或具有式V的化合物：
Figure FDA0002992346260000052
然后通过用具有式HnA的酸处理，其中A为酸阴离子并且n为整数，转化为所述具有式II的化合物。
7.根据权利要求2-5所述的方法，所述方法进一步包括：使具有式VIII的氨基化合物，
Figure FDA0002992346260000053
其中R1为仲氨基保护基团；与氨基保护基团反应以得到具有式X的化合物，
Figure FDA0002992346260000061
其中R1为仲氨基保护基团并且R2为受保护的氨基。
8.根据权利要求7所述的方法，所述方法进一步包括：将具有式X的化合物，
Figure FDA0002992346260000062
其中R1为仲氨基保护基团并且R2为受保护的氨基，还原为具有式XI的化合物：
Figure FDA0002992346260000063
其中R1为仲氨基保护基团并且R2为受保护的氨基；使所述具有式XI的化合物在羟甲基的羟基处与具有式LG*-X的离去基团形成剂反应，其中LG*是能够与其键合的羟基形成离去基团LG2的亲电子基团且X为卤素，以得到具有式XII的化合物，
Figure FDA0002992346260000071
其中R1为仲氨基保护基团，R2为受保护的氨基并且LG2为离去基团；然后，将所述具有式XII的化合物在碱性条件下环化以得到具有式XIII的化合物：
Figure FDA0002992346260000072
其中R1为仲氨基保护基团并且R2为受保护的氨基；其中如权利要求2所述的用于具有式XIII的化合物的具有式IV的化合物的脱保护步骤(i)使用酸HnA进行。
9.如权利要求2-5所述的方法，所述方法进一步包括在手性氢化催化剂的存在下氢化具有式VIII*的化合物，
Figure FDA0002992346260000073
其中R1为仲氨基保护基团并且*R2为酰化氨基；以得到具有式X*的化合物：
Figure FDA0002992346260000081
其中R1为仲氨基保护基团并且*R2为酰化氨基，将所述具有式X*的化合物，还原为具有式XI*的化合物：
Figure FDA0002992346260000082
其中R1为仲氨基保护基团，并且*R2为酰化氨基；使所述具有式XI*的化合物在羟甲基的羟基处与具有式LG*-X的离去基团形成剂反应，其中LG*是能够与其键合的羟基形成离去基团LG2的亲电子基团且X为卤素，以得到具有式XII*的化合物：
Figure FDA0002992346260000083
其中R1为仲氨基保护基团，R2为受保护的氨基并且LG2为离去基团；然后，将所述具有式XII*的化合物在碱性条件下环化以得到具有式XIII*的化合物
Figure FDA0002992346260000091
其中R1为仲氨基保护基团并且*R2为酰化氨基；其中，在权利要求2中对于具有式XIII*的化合物的具有对应式IV的化合物的脱保护/脱酰化步骤(i)使用酸HnA进行。
10.一种具有式III的化合物的制造方法，
Figure FDA0002992346260000092
其中LG是离去基团，所述方法包括首先获得具有式XIX的化合物：
Figure FDA0002992346260000093
其中LG为氯且Hal为氯：用氨处理具有式XXVI的化合物，
Figure FDA0002992346260000094
以得到具有式XIX的化合物；然后使所述具有式XIX的化合物与具有式Mt2S的碱金属硫化物反应，其中Mt是碱金属，并且然后与具有式(alk)4NZ的季铵卤化物反应，其中每个alk彼此独立为烷基，并且Z为卤素，以得到具有式XXVII的化合物，
Figure FDA0002992346260000095
其中每个alk独立地是烷基，然后将所述具有式XXVII的化合物与具有式XXIII的化合物反应：
Figure FDA0002992346260000101
以得到所述具有式III的化合物。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述Mt碱金属是钠。
12.一种化合物，其选自由以下组成的组：
(i)具有式II的盐化合物：
Figure FDA0002992346260000102
其中A为质子酸的阴离子，并且n、m和p选自1、2和3，使得具有式II的盐为电中性的；
(ii)具有式VI的化合物：
Figure FDA0002992346260000103
其中R1为仲氨基保护基团并且R5为未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的芳基；
(iii)具有式VI*的化合物：
Figure FDA0002992346260000104
其中R1为仲氨基保护基团
(iv)具有式VII的化合物：
Figure FDA0002992346260000111
其中R1为仲氨基保护基团；
(v)具有式VIII的化合物：
Figure FDA0002992346260000112
其中R1为仲氨基保护基团；
(vi)具有式IX的化合物：
Figure FDA0002992346260000113
其中R1为仲氨基保护基团；
(vii)具有式VIII*的化合物，
Figure FDA0002992346260000114
其中R1为仲氨基保护基团并且*R2为酰化氨基；
(viii)具有式X*的化合物：
Figure FDA0002992346260000121
其中R1为仲氨基保护基团并且*R2为酰化氨基；
(ix)具有式XI*的化合物：
Figure FDA0002992346260000122
其中R1为仲氨基保护基团并且*R2为酰化氨基；
(x)具有式XII*的化合物：
Figure FDA0002992346260000123
其中R1为仲氨基保护基团，*R2为酰化氨基，并且LG2为离去基团；
(xi)具有式XIII*的化合物：
Figure FDA0002992346260000124
其中R1为仲氨基保护基团并且*R2为酰化氨基；
(xii)具有式X的化合物：
Figure FDA0002992346260000131
其中R1为仲氨基保护基团并且R2为受保护的氨基；
(xiii)具有式XI的化合物：
Figure FDA0002992346260000132
其中R1为仲氨基保护基团并且R2为受保护的氨基；
(xiv)具有式XII的化合物：
Figure FDA0002992346260000133
其中R1为仲氨基保护基团，R2为受保护的氨基并且LG2为离去基团；和
(xv)具有式XIII的化合物
Figure FDA0002992346260000134
其中R1为仲氨基保护基团并且R2为受保护的氨基；
或其盐。
13.如权利要求12所述的化合物，其中A为Cl。
14.如权利要求12所述的化合物，其中R1为叔丁氧基羰基。
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