KR100306964B1 - 광학활성인디아민헥사논유도체의제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 출원은 일반식(2):
[식중, R1은 저급알킬카르보닐기, 할로겐 치환 저급알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기 또는 저급알콕시카르보닐기를 나타내고, R2및 R3는 동일 또는 상이한 것으로서 아릴기 또는 알콕시 치환 아릴기를 나타낸다]의 (2S)-2,5-디아미노-1,6-디페닐-4-헥센-3-온 유도체를 천이 금속 함유 촉매 존재하에서 수소첨가함으로써 일반식(2):
[식중, R1, R2및 R3는 전술한 바와 같다]
의 (2S, 5S)-2,5-디아미노-1,6-디페닐-3-헥사논 유도체의 제조방법을 개시한다.

Description

[발명의 명칭]
광학활성인 디아미노헥사논 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 광학활성인 2,5-디아미노-1,6-디페닐-3-헥사논 유도체의 제조방법에 관한 것으로 더 상세하게는 레트로바이러스 프로테아제를 저해하고, 특히 후천성 사람의 면역 결핍 증후군(AIDS) 바이러스의 증식 및 형질의 발현에 관한 HIV 프로테아제를 저해하는, 일반식(9):
A-X-B (9)
[식중, X는 일반식(10):
(R1'는 수소원자, 저급알킬, R2'및 R3'는 각각 아릴알킬기 또는 시클로알킬알킬기이다)를 나타내고, A 및 B는 R6'-C(O)-(NH)-(CH(R5'))-(CO)- 및 R6'-C(O)- (여기서, R6'는 R7'-NH-, R7'-N(저급알킬)- {R7'는 (복소환) 알킬, R5'는 저급알킬기를 나타낸다})]로 표시되는 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 프로드럭(일본국 특개평 308574/1992호 공보)의 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
HIV 프로테아제 저해작용을 갖는 화합물의 중간체인 평면식(11):
으로 표시되는 화합물에 3곳의 부제탄소원자에 기인하는 8종류의 광학 이성체가 있다. 그중 식(12):
로 표시되는(2S, 3S, 5S)-2,5-디아미노-1,6-디페닐-3-헥사놀로부터 유도된 물질만이 항 HIV 프로테아제 활성을 나타내고, 다른 광학이성체로부터 유도된 것에는 사실상 활성이 없다. 따라서, 목적하는 항 HIV 프로테아제 활성을 나타내는 물질을 효율좋게 합성하기 위하여는 (2S, 3S, 5S)의 입체 위치를 갖는 식(12)로 표시되는 물질 또는 그의 중간체를 효율좋게 합성하는 방법을 확립하지 않으면 안된다.
화합물(12)를 합성하는 방법으로서는 예를 들면 고슈등의 보고[J. Org. Chem., 58, 1025(1993)], 캠프등의 보고(일본국 특개평 308574/1992호 공보)등이 알려져 있다.
또한 일반식(13)
으로 표시되는 광학활성인 화합물의 2중 결합과 케톤기에 4개의 수소원자를 첨가하고, 벤질보호기를 제거하면 화합물(12)가 얻어지나, 통상의 방법에서는 3위치와 5위치의 부제탄소에 의해 4종의 이성체가 생성된다. 또한 화합물(13)을 과잉의 수소화 붕소 나트륨과 산으로 처리하여 화합물(14):
를 유도하고, 이를 접촉환원하여 벤질보호기를 제거하여 화합물(12)를 제조하는 방법이 제안되어 있다. 그러나 이 방법에서는 상기 생성물의 순도 및 목적물의 수율이 낮고, 또한 고가의 시약을 다량으로 사용하거나, 또는 다량의 폐액이 생기는 등 대량 합성에 적합하지 않은 결점을 갖고 있다.
본 발명의 목적은 에이즈 치료약의 중간체로서 이용 가치가 높은 화합물(12)의 유용한 중간체인 일반식(1):
[식중, R1은 저급 알킬카르보닐기, 할로겐 치환 저급 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타내고, R2및 R3는 동일 또는 상이한 것으로서 아릴기 또는 알콕시 치환 아릴기를 나타낸다]로 표시되는 (2S, 5S)-2,5-디아미노-1,6-디페닐-3-헥사논 유도체를 입체 선택적이고 효율 좋게 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
이러한 실정에 있어서 본 발명자는 화합물(12) 또는 그의 전구체의 효율저인 입체 선택적 제조방법에 대하여 예의 연구한 결과, 화합물(13)에 직접 수소를 첨가하지 않고, 화합물(13)의 5-아미노기에 보호기를 도입한 화합물을 천이 금속 함유 촉매 존재하 수소첨가하면 상기 화합물(1) [(2S, 5S)체]가 입체 선택적이고 효율좋게 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 하기의 일반식(2)로 표시되는 (2S)-2,5-디아미노-1,6-디페닐-4-헥센-3-온 유도체
[식중, R1, R2및 R3는 전술한 바와 같다.]
를 천이 금속 함유 촉매 존재하에서 수소첨가함으로써 하기 일반식(1)
[식중, R1, R2및 R3는 전술한 바와 같다.]
로 표시되는 (2S, 5S)-2,5-디아미노-1,6-디페닐-3-헥사논 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따라서 에이즈 치료에 유용한 약제의 중간체인 (2S, 5S)-2,5-디아미노-1,6-디페닐-3-헥사논 유도체가 입체 선택적이고 효율적으로 제조될 수 있다.
본 발명의 상기 다른 목적, 잇점은 후술 및 첨부된 특허청구범위로 부터 명백해질 것이다.
본 발명의 방법은 다음 반응식에 의해 나타낸다.
[식중, R1, R2및 R3는 전술한 바와 같다.]
본 발명의 방법에서 출발물질인 일반식(2)로 표시되는 화합물은 예를 들면, 다음 반응식에 따라 일반식(16)으로 표시되는 화합물에 식(17)로 표시되는 아실화제를 반응시킴으로써 제조된다.
[식중, Q는 카르복실기 활성기를 나타내고, R1, R2및 R3는 전술한 바와 같다.]
상기 반응식에서 Q는 할로겐원자(카르복실산 할라이드) 또는 아실옥시기(산무수물)이 바람직하다. 또한 아실화 반응은 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 디메틸아닐린, 탄산나트륨 또는 아세트산 나트륨과 같은 염기 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 반응식 중, R1로 표시되는 저급 알킬카르보닐기로서는 탄소수 2∼7개의 직쇄 또는 분지 알킬카르보닐기를 들 수 있으며, 이들의 구체예로서는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 바레릴, 이소바레릴, 피바로일, 3-메틸펜타노일 및 4-메틸펜타노일기를 들 수 있다. 아릴 카르보닐기의 구체예로서는 벤조일, 나프토일, 메틸벤조일 및 디메틸벤조일기를 들 수 있다. 저급 알콕시카르보닐기의 예로서는 탄소수 2∼7개의 알콕시카르보닐기를 들 수 있으며, 이들의 구체예로서 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, t-아밀옥시카르보닐 및 n-헥실옥시카르보닐기를 들 수 있다. R2및 R3로 표시되는 아릴기의 구체예로서는 페닐기, 나프틸, 톨릴기 및 크실릴기를 들 수 있다. 알콕시-치환 아릴기의 예로서는 탄소수 1∼6개의 알콕시기가 1∼3개 치환된 아릴기를 들 수 있다.
일반식(2)로 표시되는 화합물은 이미도-엔 아미도 평형혼합물의 이미도 형태로 표시되는 일반식(18)
[식중, R1, R2및 R3는 전술한 바와 같다.]
로 표시되는 실질적으로는 일반식(2)와 균등물인 화합물의 어느 쪽이 든가 또는 양쪽의 임의의 비율의 혼합물을 포함하는 것이다.
본 발명에 따른 수소첨가반응에 있어서의 촉매는 천이 금속 함유 촉매이다. 본 발명에서 사용되는 천이 금속의 예로서는 티탄, 크롬, 망간, 철, 코발트, 닉켈, 구리, 루테늄, 로듐, 팔라듐, 레늄, 오스뮴, 이리듐 및 백금을 들 수 있으며, 이들중, 루테늄, 로듐, 팔라듐 및 이리듐이 바람직하며, 이리듐, 로듐 및 팔라듐이 특히 바람직하다.
이들 금속은 단체에서 촉매로서 활성화된 상태로 사용할 수 있으며, 구체적으로 라니 닉켈, 산화백금, 백금블랙, 팔라듐블랙, 로듐블랙을, 보다 바람직하기로는 팔라듐블랙과 로듐블랙을 들 수 있다. 또한, 각종 담체에 담지된 금속 촉매로서 사용될 수 있다. 이들 금속을 담지시키기 위한 담체로서는 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 어느 것이나 사용할 수 있으나, 담체의 종류나 품질, 촉매의 제조방법에 의해 반응의 활성, 위치 및 입체 선택성에 큰 영향을 준다.
본 발명에서 사용될 수 있는 담체로서는 구체적으로는 활성탄, 알루미나, 실리카, 실리카-알루미나, 제올라이트, 티타니아, 지르코니아, 마그네시아, 모르데나이트, 몬모리노나이트, 운모, 인산알루미늄, 4불화규소, 탄화규소, 탄산칼슘, 탄산바륨, 황산칼슘 등을 들 수 있으며, 바람직하기로는 활성탄, 알루미나, 실리카, 실리카-알루미나를, 더욱 바람직하기로는 알루미나, 실리카-알루미나를 들 수 있다. 이들 담체는 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이들 담체에 금속을 담지시켜 금속촉매를 제조하는 방법은 당업자에 의해 용이하게 할 수 있는 것이며, 또한 이들 촉매의 대부분은 메이커로부터 구입할 수 있다. 이들 담체에 대한 금속의 비율은 중량비로 0.1∼30%, 특히 1∼20%의 범위가 바람직하다.
이들 금속은 유기 금속 착체 촉매로서 용매에 녹여 사용할 수 있다.
유기 금속 착체 촉매를 사용하는 수소첨가반응은 반응조건하에서의 반응에 관여하는 전성분의 열역학적 평형에 있어서 성립하는 것이며, 실제로 이러한 활성종은 조제시 조성과 다른 경우가 있다. 예를 들면 일예로서 미리 촉매조성물을 반응기질을 가하지 않고 수소첨가하여 활성촉매의 구성 성분으로서 수소원자를 도입하여 사용하고 있는 히드리드형 촉매를 들 수 있다. 또한 많은 촉매의 실제 활성종은 환원반응 조건하에서 생성하고 있다고 할 수 있으며, 실제 촉매 활성종의 구조가 해명되어 있지 않은 경우도 많다. 유기 금속 착체 촉매에 대하여는 후술한다.
본 발명에 이용되는 촉매는 하기 제조방법에 의해 조제된 촉매를 예시할 수 있으며, 촉매 반응에서 실제 활성 반응종은 한정되는 것은 아니다.
이들 금속촉매를 담체에 담지하는 전형적인 방법으로서는 금속염 또는 유기 금속 착체 용액을 고체 담체상에 유지하는 방법을 들 수 있으며, 구체적으로는 흡착법, 세공충진법, 침지법, 증발건고법, 스프레이법등의 함침방법 ; 공침법, 침전법, 혼련법등의 침착법, 유기 금속 착체가 고체상에 유지된 촉매의 전구체를 세정 또는 건조시켜 분리할 수 있다. 이 촉매의 전구체를 활성화함으로서 담체에 담지된 금속함유 촉매가 얻어진다. 그 방법으로서는 (a) 수소분위기하 환원, (b) 수소화 붕소 나트륨등의 수소화제로 환원, (c) 포르마린 또는 포름산의 분해시에 발생한 수소에 의한 환원, (d) 불활성 개스 또는 수증기하에서 열분해하는 등의 방법을 들 수 있다.
이 조작에 의해 금속이 미소입자로 된 담체 표면에 유지된 촉매활성을 일으킨다. 촉매의 전구체는 그대로 수소화 반응에 사용할 수 있으며, 이 경우 이들 전구체는 수소화 조건하에서 활성화된다.
유기 금속 착체 촉매로서 일반식(3):
M(Ln)(Yp)(Xq) (3)
[식중, M은 전술한 바와 같은 금속을 나타내고, L은 유기인 화합물, 시클로펜타디에닐기, 펜타메틸시클로펜타디에틸기 또는 헥사메틸벤젠을 나타내고, Y는 예를 들면 에틸렌, 1,5-시클로옥타디엔, 노르보르나디엔, p-시멘, 아세토니트릴, 벤조니트릴, 아세트산, 벤젠, 피리딘, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 같은 보조 배위자를 나타내고, X는 할로겐이온, 술폰산이온, 아세테이트이온, ClO4, BF4, PF6등을 각각 나타내든가, X와 Y가 함께-디케토네이트를 형성한다. n은 1∼3을 나타내고, p 및 q는 0∼2이다]로 표시되는 단핵 착체 또는
일반식(4)
M2(L2n)(Y2p)(X2q) (4)
[식중, M, L, X, Y, n, p 및 q는 전술한 바와 같다]로 표시되는 복핵 착체를 들 수 있으며, 더욱이 여기에 과잉의 배위자나 트리에틸아민과 같은 부가물을 가한 것을 포함하며, 더욱이 이들 촉매를 환원하여 활성화한 금속 착체 촉매로서 사용할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 금속착체 [일반식(3)]으로서는 다음과 같은 것을 들 수 있다.
[M(L)(C2H4)Cl],
[M(L)(C2H4)Br],
[M(L)(C2H4)F],
[M(L)(C2H4)I],
[M(L)(C2H4)CN],
[M(L)(cod)]Cl,
[M(L)(cod)]BF4,
[M(L)(cod)]PF6,
[M(L)(cod)]ClO4,
[M(L)(acac)]·
[M(L)(피리딘)Cl], 및
[M(L)(nbd)CH3COO],
(식중, cod는 시클로옥타디엔을 나타내고, nbd는 노르보나디엔을 의미하고, acac는 아세틸아세톤을 나타낸다) 그외에 이들 금속착체에 과잉의 배위자(L)을 가하거나, 또는 시판의 착체에 금속에 대하여 1∼4 당량의 배위자를 가하여 얻어진 것을 사용할 수 있다.
유기 금속 착체의 바람직한 착체는 다음 착체 a), b) 및 c)를 들 수 있다.
a) 일반식 (3) 또는 (4)에 있어서 금속이 로듐, 레늄 또는 이리듐 이고 배위자(L)가 일반식(5):
P(R4)3(5)
[식중, R4는 저급알킬기, 페닐기 또는 톨릴기를 나타낸다]로 표시되는 단좌(unidendate)배위자, 또는 일반식(6):
(R5)2P-A-P(R5)2(6)
[식중, R5는 저급알킬기, 페닐기 또는 톨릴기를 나타내고, A는 일반식(7)
(R6)CH-(CH2)m-CH(R7) (7)
(여기서, R6및 R7은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내든가, R6와 R7이 결합하여 환을 형성하고, m은 0·8이다)
로 표시되는 2좌(bidendate) 배위자의 유기인 화합물인 유기금속착체.
착체 a)중, 특히 바람직한 구체예로서는 다음 화합물을 들 수 있다.
RuCl2(PPh3)3,
[Rh(cod)Ph2P-(CH2)2-PPh2]ClO4,
[Rh(cod)Ph2P-(CH2)4-PPh2]ClO4,
[Rh(cod)(Cy)2P-(CH2)2-P(Cy)2]ClO4, 및
[Ru2Cl2(Ph2P-(CH2)4-PPh2)2](NEt3)
(식중, Ph는 페닐기를 나타내고, Cy는 시클로헥실기를 나타내고, NEt3는 트리에틸아민을 나타낸다)
b) 일반식(4)에서 금속이 로듐, 루테늄 또는 이리듐이고, 배위자(L)가 일반식(19):
[식중, R11은 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐기를 나타내고, R10은 메틸기이고, R8및 R9은 각각 수소원자, 할로겐원자 또는 저급알킬기를 나타내든가, R9와 R10이 환을 형성하여도 좋다]
로 표시되는 비대칭 광학활성 유기인 화합물 또는 식(20) 또는 식(21) :
[이하, 식(20)은 “CHIRAPHOS”라 약칭하고, 식(21)은 “DIOP”라 약칭한다]
로 표시되는 비대칭 광학 활성 유기인 화합물인 화합물인 유기금속착체.
여기서 식 (19)의 광학활성 유기인 화합물로서는 다음 식(22):
[식중, R12는 치환기를 가져도 좋은 페닐기를 나타내고, R12가 페닐기인 경우는 “BINAP”라 약칭하고, p-톨릴기의 경우는 “TolBINAP”라 약칭한다]로 표시되는 화합물이 특히 바람직하다.
유기금속인 착체 b)의 6개중 특히 바람직한 것을 구체적으로 예시하면
[Rh(cod)(S)-CHIRAPHOS]ClO4,
[Rh(cod)(R)-TolBINAP]ClO4,
[Ru2Cl4(R)-BINAP)2](NEt)3,
[Ru2Cl4(S)-BINAP)2](NEt)3,
[Ru(OAc)2(S)-TolBINAP)], 및
[RuI(p-cymene)(R)-TolBINAP]I
(식중, CHIRAPOS, BINAP 및 TolBINAP는 전술한 바와 같다)를 들 수 있다.
배위자로서 이러한 광학활성 유기인 화합물을 사용하면, 광학활성 유기인 화합물 배위자에 의해 생성물의 입체 선택성이 향상된다. 구체예로서는 [Rh(cod)2(2S, 3S)-비스(디페닐포스피노)부탄]ClO4를 사용하는 경우(실시예 7-4)는 (2S, 5S)/(2S, 5R)이 87/13인 것에 대하여 [Rh(cod)2(2R, 3R)-비스(디페닐포스피노)부탄]ClO4인 경우(실시예 7-5)는 (2S, 5S)/(2S, 5R)이 36/69로 입체 선택성이 역전하는 예를 들 수 있다.
C) 일반식(3) 또는 (4)에 있어서, 금속이 로듐, 루테늄 또는 이리듐이고 배위자(L)이 식(23), (24) 또는 (25) :
(식 (23)은 “Cp”, 식(24는 “Cp*”, 식(25)는 “C6Me6”라 약칭한다)
로 표시되는 불포화 탄화수소인 유기금속착체.
착체 C) 중, 특히 바람직한 착체의 구체예로서는 다음 화합물을 들 수 있다.
[RhCl2Cp*]2,
[RuCl2Cp*]2,
[RuCl2(C6Me6)]2,
[IrCl2Cp*]2,
[Rh(cod)Cp],
[Rh(cod)(C6Me6)]BF4및
[IrI2Cp*]2
(식중, Cp, Cp*, C6Me6는 전술한 바와 같다)
본 반응은 더욱 상세히는 기질에 대하여 금속과 중량비로 1/5내지 1/20,000, 바람직하기로는 1/20 내지 1/2,000의 담체에 지지된 금속촉매, 또는 몰비로 1/10내지 1/20,000 바람직하기로는 1/200 내지 1/2,000의 유기금속 착체 촉매 존재하에 수소기류 분위기중 또는 수소공급원의 존재하에 수소첨가함으로써 수행된다. 본 반응의 조건중, 반응온도 통상 -20℃내지 250℃, 특히 -20℃내지 100℃의 범위가 바람직하다. 또한 여기서 채용되는 반응온도는 원료물질이나 생성물의 열안정성 및 반응선택성에 관계하고, 상식적으로는 반응온도는 낮은 편이 바람직하나, 반응속도를 높이기 위하여는 반응온도를 높게 하는 것이 바람직하다.
본 반응을 수소기류중에서 접촉 수소첨가 반응을 수행하는 경우의 수소압력은 바람직하기로는 1기압 내지 200기압, 더 바람직하기로는 1기압 내지 100기압의 범위이다. 수소는 반응에 불활성인 다른 개스로 희석하여 사용할 수 있다. 희석제로서 사용할 수 있는 개스로서는 메탄, 질소, 알곤, 헬륨, 이산화탄소 등이며, 이들은 단독 또는 혼합한 상태로 사용된다. 한편, 본 반응을 금속촉매의 존재하에서 수소 이동반응을 사용하여 수소첨가반응을 수행하는 경우의 수소 공급원으로서는 알코올류, 포름산 및 그의 염류, 히드라진, 하이드라이드 시약 및 저급 알케닐 화합물을, 구체적으로 이소프로판올, 포름산, 포름산암모늄, 수소화붕소나트륨, 시클로헥센, 시클로헥사디엔 및 시클로옥타디엔을 들 수 있다. 본 반응은 용매중에서 수행되나, 수소공급원이 액체인 경우에는 수소공급원을 반응 용매로서 겸용할 수 있다.
본 반응에 사용할 수 있는 용매로서는 특히 기질을 녹일 수 있는 것이 바람직하다. 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 어느 것이나 사용할 수 있다. 구체적으로는 물; 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 벤젠, 톨루엔, 크실렌등의 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디이소프로필에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르등이 에테르류; 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 에틸프로피오네이트등의 에스테르류; 아세톤, 디이소프로필케톤, 메틸이소프로필케톤, 메틸에틸케톤, 아세틸아세톤등의 케톤류; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올등의 알코올류; 아세토니트릴등의 니트릴류; 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄등의 할로겐화 알킬류; 트리에틸아민, 디이소부틸아민등의 아민류; 아세트산, 포름산등의 유기산류 중에서 선택할 수 있다. 더욱 바람직하기로는 금속을 그대로 활성화하여 사용하는 경우 및 담체에 지지하여 사용하는 경우에는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알코올류; 에틸아세테이트와 같은 에스테르류; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류; 및 아세톤, 메틸에틸케톤, 디이소프로필케톤, 메틸이소부틸케톤과 같은 케톤류이며, 특히 바람직하기로는 에틸아세테이트 및 아세톤이다. 유기금속착체를 촉매로 사용하는 경우에는, 바람직하기로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란 및 에테르이다. 또 수소공급원 존재하 반응을 행하는 경우에는 이소프로판올이 바람직하다.
용매의 종류에 따라 반응의 활성, 위치 및 입체 선택성에 큰 영향을 주기 때문에 특히 사용되는 금속촉매와 용매를 조합은 유의할 필요가 있다. 또 상기 용매는 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 또한 경우에 따라서는 용매에 산, 염기, 또는 촉매의 활성을 강화한다든지, 반응의 선택에 영향을 주는 물질을 이들 촉매에 첨가할 수 있다. 이러한 물질의 예로는 소량의 메르캅탄 및 은염을 들 수 있다.
이하 참고예 및 실시예를 들어 본 발명을 상세히 설명하나, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
또 이하의 물성치의 측정은 아래 조건에서 수행하였다.
융점 :
야나기모토 세이사쿠쇼(柳本製作所)제 핫스테이지 형 융점계를 사용하고, 측정치는 보정하지 않았다.
HPLC :
광학순도의 측정은 다음 조건에서 수행하였다.
컬럼 : COSMOSIL 5SL, 4.6 ×250mm ;
이동상 : 헥산/THF = 80/20 - 95/5 ;
유속 : 1.0㎖/min ;
검출 : UV, 254nm.
[참고예 1]
(2S,3S,5S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-아세틸아미노-1,6-디페닐-3-헥사놀의 합성 :
(2S,5S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-아세틸아미노-1,6-디페닐-3-헥사논(3.0g, 5.944mmol)을 메탄올(15㎖)에 용해했다. 빙냉하 온도가 10℃를 넘지않도록 수소붕소나트륨(1.80g, 23.78mmol)을 천천히 가하여 반응시키고, 다시 실온에서 5시간 교반했다. 이 혼합물에 빙냉하 10%염산(10㎖)를 가했다. 발포가 끝난후, 에틸아세테이트(50㎖)를 가하고, 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류하여 얻어진 조 생성물을 에틸아세테이트(1.5㎖)와 n-헥산(6㎖)의 혼합물로 재결정하여 무색 결정의 표제 화합물(2.70g, 86.1%)가 얻어졌다.
융점 : 84∼86℃
[]D 24+9.91(C=1.00, CHCl3)
IR(KBr, cm-1)ν:3500, 3390, 3275, 1655.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:
1.05-1.15(1H, m), 1.48-1.56(1H, m), 1.90(3H, s),
2.50-2.67(2H, m), 3.01-3.10(1H, m), 3.38(2H, d, J=13.4Hz),
3.52-3.60(1H, m), 3.88(2H, d, J=13.4Hz), 3.99-4.01(1H, m),
4.54(1H, s), 5.98(1H, d, J=6.7Hz), 6.95-7.35(20H, m).
[참고예 2]
(2S,3S,5S)-2-아미노-5-아세틸아미노-1,6-디페닐-3-헥사놀의 합성
(2S,3S,5S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-아세틸아미노-1,6-디페닐-3-헥사놀 100g을 500㎖의 메탄올중에 용해한 용액에 5g의 5% 팔라듐 탄소(N.E. Chemcat 제품)를 가하고, 반응액을 10기압의 수소분위기하 30℃에서 30시간 교반했다.
반응액을 셀라이드 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압하 농축하여 64.48g(100%)의 표제화합물을 얻었다.
1.53-1.59(1H, m), 1.72-1.76(1H, m), 1.92(3H, s),
2.46(1H, dd, H=8.4Hz, 12.6Hz), 2.77-2.87(1H, m),
2.96(1H, dd, J=5.6Hz, 13.5Hz), 2.91-3.48(1H, m),
4.21-4.23(1H, m), 5.89(1H, d, J=7.0Hz), 7.13-7.29(10H, m).
EI-MS(m/z) 326.
[비교예 3]
(2S,3S,5S)-2,5-디아미노-1,6-디페닐-3-헥사놀 2염산염의 합성
64.84g의 (2S, 3S, 5S)-2-아미노-5-아세틸아미노-1,6-디페닐-3-헥사놀을 325㎖의 3N 염산에 가하고, 6시간 환류한다. 반응액을 빙수로 냉각하고, 3N 수산화나트륨으로 중화하고, 유리한 유분을 n-부탄올로 추출했다. 유기용매층을 감압하 농축건고하여 66.62g의 점성오일을 얻었다. 얻어진 오일을 이소프로판올 600㎖에 용해하고, 농염산 100㎖를 가한 후, 1시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 냉각하고 냉장고에 넣어 생성한 침전을 여과하여 50.28g의 표제화합물(71.1%, 순도 99.1%)의 무색분말을 얻었다. 모액을 농축하고 냉각하고, 침전시켜 28g(11.81%)의 제 2차 침전물을 얻었다.
융점 : 248℃ 이상 (분해)
1H-NMR(400MHz, D2O)δ:
1.85-1.95(2H, m), 2.85-2.98(2H, m), 3.04-3.10(2H, m),
3.49-3.51(1H, m), 3.73-3.77(1H, m), 3.84-3.86(1H, m),
7.28-7.44(10H, m).
[]D 24-28.24(C=1.03, H2O).
[참고예 4]
(2S, 3S, 5S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-아미노-1,6-디페닐-3-헥사놀의 합성
10.86g의 (2S, 3S, 5S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5(아세틸아미노-1,6-디페닐-3-헥사놀을 40㎖의 4N 염산에 가하고, 6시간 환류하고, 실온까지 냉각했다. 얻어진 반응액에 30㎖의 n-부탄올을 가하고, 10％ 수산화나트륨을 적하하여 중화했다. n-부탄올의 유기층을 분액하고, 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 건고할때까지 농축하여 무색수지상의 표제 화합물 9.29g(100％)을 얻었다. 이 화합물은 고속 액체 크로마토그래피 분석(HPLC)에서 단일성분이며, 특별한 정제없이 다음 반응에 사용했다.
[참고예 5]
(2S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-아세틸아미노-1,6-디페닐-4-헥센-3-온의 합성.
(2S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-아미노-1,6-디페닐-4-헥센-3-온(100.0g, 214.1 mmol)을 톨루엔(500㎖)에 용해하고, 여기에 질소기류하 피리딘(10㎖, 124.3 mmol)을 가했다. 빙냉하, 온도가 10℃를 넘지 않도록 아세틸클로라이드(25.7g, 321.1 mmol)을 서서히 가하여 반응시키고, 다시 50℃에서 시간 그리고 25℃에서 16시간 교반했다. 이 혼합물을 소량의 10％ 탄산나트륨 수용액으로 2회, 식염수로 세정하고, 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 조악한 생성물을 메탄올(1000㎖)로 재결정하여 담황색 결정으로서 표제 화합물(97.5g, 89.4％)를 얻었다.
융점 : 95∼96℃
[]D 24-210.0°(C=1.17, CHCl3)
IR(KBr,cm-1)ν: 1705, 1650.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:
2.15(3H, s), 2.91(1H, dd, J=4.3Hz, 13.7Hz),
3.15(1H, dd, J=8.8Hz, 13.7Hz), 3.44(1H, dd, J=4.3Hz, 8.8Hz),
3.57(2H, d, J=13.7Hz), 3.65(2H, d, J=13.7Hz),
4.08(1H, d, J=17.1Hz), 4.32(1H, d, J=17.1Hz),
7.02-7.50(20H, m), 12.25(1H, s).
실시예 1에서 실시예 14까지는 (2S, 5S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-아세틸아미노-1,6-디페닐-3-헥사논의 합성이다.
[실시예 1]
참고예 5에서 합성한 (2S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-아세틸아미노-1,6-디페닐 -4-헥센-3-온(10.0g, 20mmol), 3% Pd-알루미나 0.5g, 아세톤 40㎖를 오토클레이브에 가하고, 5℃까지 냉각하고, 수소압 5기압에서 4-14℃에서 29.5시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 패드를 통하여 여과하여 촉매를 제거하고, 감압하여 용매를 증류하여 표제 화합물 9.55g(수율 96%)를 얻었다. HPLC에 의해 (2S, 5S)/(2S, 5R)은 93.4/6.6 이었다. 다시 에틸아세테이트 20㎖, 헵탄 60㎖로 재결정하여 표제 화합물 6.96g(수율 69.3%) 얻었다. HPLC로부터 (2S, 5S)/(2S, 5R)은 99.0/1.0 이었다.
융점 : 90∼91℃
[]D 24-83.4°(C=1.086, CHCl3)
IR(KBr,cm-1)ν: 3350, 1720, 1650.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:
1.63(3H, s), 2.38(1H, dd, J=5.0&17.3Hz),
2.77(2H, d, J=6.0Hz), 2.79(1H, d, J=6.0&17.3Hz),
2.91(2H, dd, J=4.1&13.3Hz), 3.12(1H, dd, J=9.4&13.3Hz),
3.53(1H, d, J=4.1&9.4Hz), 3.57(2H, d, J=13.8Hz),
3.78(2H, d, J=13.8Hz), 4.2-4.4(1H, m), 5.45(1H, d, J=8.9Hz),
7.0-7.4(20H, m).
[실시예 2]
참고예 5에서 합성한 (2S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-아세틸아미노-1,6-디페닐 -4-헥센-3-온(0.5g, 1mmol), 3% Pd-알루미나 15mg, 아세톤 50㎖를 오토클레이브에 넣고, 수소압 50 atm, 50℃에서 14.5시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 감압하여 용매를 증류하여 실시예 1에서 얻은 것과 동일한 화합물 0.48g(수율 96%)을 얻었다. 반응액의 HPLC에 의해 (2S, 5S)/(2S, 5R)은 90.0/10.0 이었다.
[실시예 3]
참고예 5에서 합성한 (2S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-아세틸아미노-1,6-디페닐 -4-헥센-3-온(0.5g, 1mmol)을 실시예 2와 동일한 방법으로 용매(5㎖), 촉매, 촉매량, 수소압, 반응 온도 및 반응시간을 바꿔 반응을 수행했다. 그 결과를 표 1에 나타냈다.
[실시예 4]
참고예 5에서 합성한 (2S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-아세틸아미노-1,6-디페닐 -4-헥센-3-온(1.5g, 3mmol), 5% Rh-알루미나 50mg, 및 에틸아세테이트 20㎖를 오토클레이브에 넣고, 수소압 50 atm, 실온에서 2일간 교반했다. 반응액을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 감압하에 용매를 증류하여 실시예 2에서 얻은 것과 동일한 화합물 1.25g(수율 83%)을 얻었다. 반응액의 HPLC에 의해 (2S,5S)/(2S,5R)은 74.4/25.6 이었다.
[실시예 5]
참고예 5에서 합성한 (2S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-아세틸아미노-1,6-디페닐 -4-헥센-3-온(0.5g, 1mmol)을 5mg의 5% Rh-Al2O3(알루미나)를 촉매로서 실시예 2와 동일한 방법으로 용매, 용매량, 수소압, 반응 온도 및 반응시간을 바꿔 반응을 수행했다. 그 결과를 표 2에 나타냈다.
[실시예 6]
50㎖의 삼구 플라스크에 [Rh(cod)2]ClO48.4mg(0.01mmol), 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 8.0mg(0.01mmol)을 넣었다. 질소치환한 후, 메탄올 5㎖를 가하고 1시간 교반하여 촉매 용액을 조제했다. 100㎖의 스텐레스 스틸제 오토클레이브에 참고예 5에서 합성한 (2S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-아세틸아미노-1,6-디페닐-4-헥센-3-온 (0.5g, 1mmol)을 칭량하여 넣고, 오토클레이브를 질소치환한 후, 촉매 용액을 실린지로 가했다. 수소압 100 atm, 반응온도 20℃에서 20시간 반응시켰다. 반응액을 HPLC를 사용하여 측정한 바, 실시예 1에서 얻은 것과 동일한 화합물로의 변환율은 23.3%, (2S,5S)/(2S,5R)은 68/32이었다.
[실시예 7]
실시예 6과 동일한 방법으로 0.5g의 (2S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-아세틸아미노-1,6-디페닐-4-헥센-3-온을 5㎖의 메탄올중 [Rh(cod)2]ClO4를 사용하고, 배위자, 기질과 촉매의 분자량비(S/C), 수소압 및 반응 온도를 바꿔 반응을 수행했다. 그 결과를 표 3에 나타냈다.
TolBINAP는 2,2-비스[디(p-톨릴)포스피노]-1,1-비나프틸을 나타낸다.
[실시예 8]
50㎖의 삼구 플라스크에 RuCl2(PPh3)319.2mg(0.02mmol)과 참고예 5에서 합성한 (2S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-아세틸아미노-1,6-디페닐-4-헥센-3-온(0.5mg, 1mmol)을 칭량하여 넣고, 질소치환한 후, 메탄올 5㎖를 가하고 1시간 교반하여 촉매 용액을 조제했다. 100㎖의 스텐레스 스틸제 오토클레이브를 질소치환한 후, 상기에서 조제한 촉매 용액을 실린지로 가했다. 수소압 50 atm, 반응온도 20℃에서 20시간 반응시켰다. 반응액을 HPLC를 사용하여 측정한 바, 실시예 1에서 얻은 것과 동일한 화합물로의 변환율은 39.2%, (2S,5S)/(2S,5R)은 70/30이었다. 여기서 PPh3는 트리페닐포스핀을 나타낸다.
[실시예 9]
실시예 8에 준한 방법으로 0.5g의 (2S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-아세틸아미노-1,6-디페닐-4-헥센-3-온을 5㎖의 메탄올중 각종 유기 착체를 사용하여 반응시켰다. 그 결과를 표 4에 나타냈다.
Ac는 아세틸기를 의미한다.
1,4-DIPHOS 는 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄을 나타낸다.
NEt3는 트리에틸아민을 의미한다.
[실시예 10]
100㎖의 스텐레스 스틸제 오토클레이브를 질소치환하고, [Cp*RhCl2]216.5mg (0.0267mmol),과 트리에틸아민 0.1㎖, 이소프로필알코올 10㎖를 가하고, 수소압 50 atm, 실온에서 20시간 교반했다. 여기에 참고예 5에서 합성한 (2S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-아세틸아미노-1,6-디페닐-4-헥센-3-온(0.5mg, 1mmol)을 넣고, 수소압 50 atm, 실온에서 18시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 HPLC를 사용하여 측정한 바, 실시예 1에서 얻은 것과 동일한 화합물을 전환율 54%, 선택성 52%, (2,5S)/(2S,5R)은 83.4/16.6로 얻었다. 여기서 Cp*는 펜타메틸시클로펜타디엔기를 나타낸다.
[실시예 11]
실시예 10에 준한 방법으로 (2S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-아세틸아미노-1,6-디페닐-4-헥센-3-온(0.5mg, 1mmol)을 10㎖의 이소프로판올중에서 유기 금속착체 촉매, 트리에틸아민의 양, 반응온도 및 반응시간을 바꾸어 반응시켰다. 그 결과를 표 5에 나타냈다.
[실시예 12]
[(C6Me6)RuCl2]233mg(0.0495mmol)에 이소프로필알코올 10㎖, 1M 탄산나트륨 수용액 10㎖를 가하고 80℃에서 30분간 반응시킨 후, 용액을 감압하 증류시켰다. 생성 잔류물을 클로로포름으로 추출하고, 추출층을 감압하 농축건고하여 촉매를 활성화했다. 질소기류중 100㎖의 오토클레이브에 상기 방법으로 활성화된 촉매와 참고예 5에서 합성한 화합 0.5g(1mmol), 이소프로필알코올 10㎖를 가하고 수소압 50atm, 실온에서 17시간 반응시키고, 반응액을 HPLC를 사용하여 측정한 바, 실시예 1에서 얻은 것과 동일한 화합물을 전환율 3.6%, (2S, 5S)/(2S, 5R)이 87.4/12.6으로 얻었다.
[실시예 13]
질소기류하, 100㎖의 오토클레이브에 참고예 5에서 합성한 화합물 0.5g(1mmol), [IrCp*Cl2]23.9mg (0.00495mmol), 트리에틸아민 0.02㎖, 이소프로필알코올 5㎖를 가하고, 수소압 50atm, 70℃에서 20시간 반응시켰다. 반응액을 HPLC를 사용하여 측정한 바, 실시예 1에서 얻은것과 동일한 화합물을 전환률 28.8%, 선택성 80%, (2S, 5S)/(2S, 5R)이 91.9/8.1로 얻었다.
[실시예 14]
실시예 13과 같은 방법으로 0.5g의 (2S)-2-(N,N-디벤질아미노-5-아세틸아미노-1,6-디페닐-4-헥센-3-온을 10㎖의 각종 용매중에서 유기금속 착체 촉매, 트리에틸아민의 양, 용매량, 수소압, 반응온도 및 반응시간을 바꿔 실험했다. 그 결과를 표 6에 나타냈다.
[실시예 15]
(2S, 5S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-1,6-디페닐-3-헥사논의 합성
(2S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-tert-부톡시카르보닐아미노-1,6-디페닐-4-헥센-3-온(0.56g, 1mmol), 3% Pd-알루미나 25mg, 아세톤 5㎖를 오토클레이브에 넣고, 수소압 10atm을 걸은 후, 50℃에서 9시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 패드를 통하여 여과하여 촉매를 제거하고, 감압하에서 용매를 증류하여 표제 화합물 0.47g(수율 83%)을 얻었다.1H-NMR로부터 (2S, 5S)체로서의 순도는 95%이상이었다.
IR(neat, cm-1)ν: 3415, 1715.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:
1.32(9H, s), 2.36-2.41(1H, m), 2.72(1H, dd, J=6.7&16.7Hz),
2.93(1H, dd, J=5.0&13.4Hz), 3.06(1H, dd, J=8.4&13.2Hz),
3.57(2H, d, J=13.3Hz), 3.72(2H, d, J=13.5Hz), 3.99-4.03(1H, m),
7.01-7.29(20H, m).
[참고예 6]
(2S,5S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-피바로일아미노-1,6-디페닐-4-헥센-3-온의 합성
(2S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-아미노-1,6-디페닐-4-헥센-3-온(5.8g, 9mmol)을 톨루엔 100㎖에 녹였다. 생성 용액에 피리딘 5㎖ 및 피바로일 클로라이드 5㎖를 빙냉하에 천천히 가했다. 반응액을 70℃에서 5시간 반응시키고 빙수로 냉각시켰다. 5㎖의 물을 반응액에 가하고, 1시간 동안 방치했다. 그런 다음 반응 혼합물을 50㎖의 물과 황산수소칼륨 희석 수용액 50㎖와 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축시켰다. 잔사를 n-헥산-에틸아세테이트(10:1)을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4.49g(76.9%)의 표제 화합물을 무색 침상결정으로서 얻었다.
융점 : 118.0∼118.2℃
IR(KBr, cm-1)ν: 3030, 2980, 1705, 1640, 1590, 1460, 1210, 750, 700.
1H-NMR(CDCl3, δppm) :
1.28(9H, s), 2.89(1H, dd, J=5&14Hz), 3.15(1H, dd, J=9&14Hz),
3.41(1H, dd, J=5&9Hz), 3.59(4H, ABq), 4.22(2H, ABq),
5.40(1H, d, J<1Hz), 7.0-7.5(20H, m), 12.52(1H, br, s).
[실시예 16]
(2S, 5S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-피바로일아미노-1,6-디페닐-3-헥사논의 합성
(2S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-피바로일아미노-1,6-디페닐-4-헥센-3-온 0.5g의 아세톤용액(5㎖)에 25mg의 3% Pd-알루미나를 가하고, 반응액을 10atm의 수소압하에서 50℃에서 24시간 교반했다. 반응액을 HPLC로 표제화합물의 전환률은 97%, (2S, 5S)/(2S, 5R)은 94.2/5.8이었다. 반응혼합물을 여과하고, 여액을 감압하 농축하여 잔사를 얻었다. 이를 n-헥산으로 재결정하여 표제 화합물 352mg(70.1%)의 무색침상결정을 얻었다.
(2S,5S)/(2S,5R) = 98.2/1.8
융점 : 122∼123℃
IR(KBr, cm-1)ν: 3450, 1705, 1670, 1510, 1500, 750, 700.
1H-NMR(CDCl3, δppm) :
0.94(9H, s), 2.34(1H, dd, J=5&18Hz), 2.7-3.0(4H, m),
3.11(1H, dd, J=9&13Hz), 3.54(1H, dd, J=4&9Hz),
3.68(4H, ABq), 4.27(1H, m), 6.01(1H, d, J=9Hz).
7.0-7.5(20H, m).
[참고예 7]
(2S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-에톡시카르보닐아미노-1,6-디페닐-4-헥센-3-온의 합성
(2S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-아미노-1,6-디페닐-4-헥센-3-온 5g의 톨루엔(100㎖)용액을 빙냉하고, 5㎖의 피리딘과 5㎖의 에틸클로로포르메이트를 서서히 가하고, 반응액을 70℃에서 12시간 교반한후 빙냉했다. 5㎖의 물을 반응액에 가하고, 1시간동안 동일온도에서 유지하고, 50㎖의 물과 황산수소칼륨 희석용액 50㎖와 물로 세정하고, 황산나트륨에서 건조하고, 감압하에서 농축했다. 잔사를 n-헥산-에탈아세테이트(10:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 유출액으로부터 1.65g(28.5%)의 표제화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
융점 : 91∼93℃
IR(KBr, cm-1)ν: 3030, 1745, 1650, 1595, 1495, 1195, 705.
1H-NMR(CDCl3, δppm) :
1.28(3H, 5, J=7Hz), 2.89(1H, dd, J=4&14Hz),
3.13(1H, dd, J=9 & 14Hz), 3.42(1H, dd, J=4&9Hz),
3.60(4H, ABq), 4.14(2H, ABq), 5.34(1H, t, J<1Hz),
7.0-7.5(20H, m), 11.87(1H, br, s).
[실시예 17]
(2S, 5S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-에톡시카르보닐아미노-1,6-디페닐-3-헥사논의 합성
0.5g의 (2S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-에톡시카르보닐아미노-1,6-디페닐-4-헥센-3-온 5㎖ 용액에 25mg의 3% Pd-알루미나를 가하고, 반응액을 수소압 10atm, 50℃에서 24시간 교반한다. 얻어진 반응액을 HPLC로 분석하여 전환률은 99%이상으로 (2S, 5S)/(2S, 5R)은 92.0/8.0이었다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하여 이론량의 표제화합물을 점성유로 얻었다.
IR(KBr, cm-1)ν: 3450, 3030, 1720, 1695, 1535, 1215, 750, 700.
1H-NMR(CDCl3, δppm) :
1.14(3H, t, J=7Hz), 2.32(1H, dd, J=6&18Hz), 2.65-2.85(3H, m),
2.91(1H, dd, J=4&13Hz), 3.13(1H, dd, J=9&13Hz),
3.52(1H, dd, J=4&9Hz), 3.67(4H, ABq), 3.99(2H, q, J=7Hz),
Ca. 4.0(1H, m), 7.0-7.5(20H, m).
[참고예 8]
(2S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-트리플루오로아세틸아미노-1,6-디페닐-4-헥센-3-온의 합성
참고예 7과 같이 5㎖의 에틸클로로포르메이트를 대신에 트리플루오로아세트산 무수물을 사용하여 반응시켜 표제화합물 3.30g(83.6%)을 황색오일로서 얻었다.
IR(KBr, cm-1)ν: 3030, 1745, 1660, 1620, 1620, 1605, 1500, 1230, 700.
1H-NMR(CDCl3, δppm) :
2.91(1H, dd, J=4&14Hz), 3.17(1H, dd, J=9&14Hz),
3.42(1H, dd, J=4&14Hz), 3.59(4H, ABq), 4.17(2H, ABq),
5.63(1H, t, J<1Hz), 7.0-7.5(20H, m),
[실시예 18]
(2S, 5S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-트리플루오로아세틸아미노-1,6-디페닐-3-헥사논의 합성
참고예 8에서 얻은 (2S)-2-(N,N-디벤조일아미노)-5-트리플루오로아세틸아미노-1,6-디페닐-4-헥센-3-온을 사용하여 실시예 17과 동일한 방법으로 반응시키고, 반응액을 HPLC의 분석에서 변환률은 99%이상이고, (2S, 5S)/(2S, 5R)은 90.1/9.9이었다. 여액을 농축하여 유리상의 표제화합물을 정량적인 수율로 얻었다.
IR(KBr, cm-1)ν: 3450, 3030, 1720, 1705, 1500, 1180, 750, 700.
1H-NMR(CDCl3, δppm) :
0.8-0.9(1H, m), 1.2-1.3(1H, m), 2.22(1H, dd, J=5Hz, 18Hz),
2.85(2H, d, J=7Hz), 2.9-3.0(2H, m), 3.14(1H, dd, J=10Hz, 13Hz),
3.50(1H, dd, J=4Hz, 10Hz), 3.70(4H, ABq), 4.28(1H, m),
7.0-7.5(20H, m).
[참고예 9]
(2S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-벤조일아미노-1,6-디페닐-4-헥센-3-온의 합성
참고예 7과 같이 5㎖의 에틸클로로포르메이트를 대신에 5㎖의 벤조일 클로라이드를 사용하여 반응시켜 얻어진 반응액을 n-헥산-에틸아세테이트(7:1)를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 유출액으로부터 3.3g(54.4%)의 표제화합물을 얻었다.
에틸아세테이트-n-헥산으로 재결정하여 2.74g(45.2%)의 황색 판상결정을 얻었다.
융점 : 131∼133℃
IR(KBr, cm-1)ν: 3030, 1695, 1640, 1605, 1590, 1480, 1250, 700.
1H-NMR(CDCl3, δppm) :
2.93(1H, dd, J=5&14Hz), 3.38(1H, dd, J=9&14Hz),
3.47(1H, dd, J=5&9Hz), 3.62(4H, ABq), 4.38(2H, ABq),
5.49(1H, t, J<1Hz), 7.0-7.5(23H, m), 8.02(2H, d, J=7Hz0),
13.27(1H, br, s).
[실시예 19]
(2S, 5S)-2-(N,N-디벤질아미노)-5-벤조일아미노-1,6-디페닐-3-헥사논의 합성
참고예 9에서 얻어진 (2S)-2-(N,N-벤질일아미노)-5-벤조일아미노-1,6-디페닐-4-헥센-3-온을 사용하여 실시예 17과 동일한 방법으로 반응시키고, 반응액을 HPLC의 분석하여 변환률은 99%이상이고, (2S, 5S)/(2S, 5R)은 89.9/10.1이었다. 여과액을 감압하에서 이론양의 표제화합물을 점성유로서 얻었다.
IR(KBr, cm-1)ν: 3030, 1710, 1650, 1510, 1495, 1295, 750, 700.
1H-NMR(CDCl3, δppm) :
2.43(1H, dd, J=5&18Hz), 2.9-3.0(4H, m),
3.13(1H, dd, J=5&14Hz), 3.5-3.6(1H, m), 3.69(4H, ABq),
4.4-4.6(1H, m), 7.1-7.6(25H, m).

Claims (7)

  1. 일반식(2):
    [식중, R1은 탄소수 2∼7의 알킬카르보닐기, 할로겐 치환 탄소수 2∼7의 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기 또는 2∼7의 알콕시카르보닐기를 나타내고, R2및 R3는 동일 또는 상이한 것으로서 아릴기 또는 알콕시 치환 아릴기를 나타낸다]의 (2S)-2,5-디아미노-1,6-디페닐-4-헥센-3-온 유도체를 천이 금속 함유 촉매 존재하에서 수소첨가함으로써 일반식(1):
    [식중, R1, R2및 R3는 전술한 바와 같다]의 (2S, 5S)-2,5-디아미노-1,6-디페닐-3-헥사논 유도체의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서, 천이금속 함유촉매의 금속이 루테늄, 로듐, 팔라듐, 또는 이리듐인 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 천이금속 함유 촉매가 라니 닉켈, 산화백금, 백금흑(platinum black), 팔라듐 블랙 및 로듐 블랙으로 이루어진 군에서 선택된 금속촉매인 것이 특징인 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 천이금속 함유 촉매가 천이금속을 활성탄, 알루미나, 실리카 및 실리카-알루미나로 구성된 군에서 선택된 적어도 1종의 고체 담체에 지지된 것이 특징인 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 천이금속 함유 촉매가 일반식(3):
    M(Ln)(Yp)(Xq) (3)
    [식중, M은 루테튬, 로듐, 팔라듐 또는 이리듐을 나타내고, L은 유기인 화합물, 시클로펜타디에닐기, 펜타메틸시클로펜타디닐기 또는 헥사메틸벤젠을 나타내고, Y는 시클로옥타디엔, 노르보르나디엔, p-시멘, 아세토니트릴, 에틸렌, 피리딘, 아세트산, 또는 벤젠을 나타내고, X는 할로겐이온, 술폰산이온, 아세트산 이온, 니트릴 이온, ClO4, BF4또는 PF6을 각각 나타내든가, X와 Y가 함께-디케토네이트를 형성한다. n은 1∼3을 나타내고, p 및 q는 0∼2이다]로 표시되는 단핵 착체 또는
    일반식(4)
    M2(L2n)(Y2p)(X2q) (4)
    [식중, M, L, X, Y, n, p 및 q는 전술한 바와 같다]로 표시되는 복핵 착체인 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 배위자(L)가 일반식(5):
    P(R4)3(5)
    [식중, R4는 탄소수 1∼6의 알킬기, 페닐기 또는 톨릴기를 나타낸다]로 표시되는 유기인 화합물, 또는 일반식(6):
    (R5)2P-A-P(R5)2(6)
    [식중, R5는 탄소수 1∼6의 알킬기, 페닐기 또는 톨릴기를 나타내고, A는 일반식(7)
    (R6)CH-(CH2)m-CH(R7) (7)
    (여기서, R6및 R7은 각각 수소원자 또는 탄소수 1∼6의 알킬기를 나타내든가, R6와 R7이 결합하여 환을 형성하고, m은 0∼8이다)로 표시되는 유기인 화합물 또는 일반식(8):
    [식중, R10은 메틸기이고, R8및 R9은 각각 수소원자, 할로겐원자 또는 탄소수 1∼6의 알킬기를 나타내든가, R9와 R10이 환을 형성하여도 좋다]로 표시되는 유기인 화합물인 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 유기 인 화합물이 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄, 2,3-비스(디페닐포스피노)부탄, 2,2'-비스(디페닐- 또는 디톨릴포스피노)-1,1'-디나프릴 또는 트리페닐포스핀인 방법.
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