CN101263117B - 制备1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶或其盐酸盐的方法 - Google Patents

制备1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶或其盐酸盐的方法 Download PDF

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Abstract

将1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶或其溶剂化物在钯-氧化铝催化剂存在下催化氢化。根据需要，将所得反应产物转化成盐酸盐。这样，可以由适合工业生产的安全而容易的操作以高纯度化合物制备1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶或其盐酸盐，其作为药物是有用的。

Description

制备1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶或其盐酸盐的方法
技术领域
本发明涉及一种制备1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶或其盐酸盐的方法，其可用作药物。通过本发明的方法制备的盐酸盐，即：1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶盐酸盐(通用名：多奈哌齐盐酸盐)在例如如下疾病的治疗、预防、缓解、改善等中是有效的：例如各种的老年痴呆如阿兹海默型老年痴呆症等；例如，与脑卒中(例如脑出血或脑梗塞)、脑动脉硬化或头部外伤等有关的脑血管意外事件；以及与例如脑炎、脑麻痹等有关的注意力低下、语言障碍、意识不清、情绪变化、记忆力障碍、幻觉-妄想综合症和行为改变。
背景技术
通式(I)的1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶(下文中称作通式(I)的化合物或多奈哌齐)是公知的化合物，已知可通过通式(II)的1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基派啶(下文称作通式(II)的化合物)的催化氢化制备(例如，参见专利文献1、2和3)
[化学式I]
Figure S2006800337860D00011
[化学式2]
Figure S2006800337860D00012
专利文献1在第15页的右栏下部和第17页左栏上部公开了下面化学式表示的反应方案：
[化学式3]
Figure S2006800337860D00021
专利文献1在第16页左上部，第11-13行，公开了一种使用钯-碳、阮内镍或铑-碳通过通式(XXI)的化合物催化氢化制备通式(XXII)的化合物的方法。
另外，在专利文献1的实施例4中，在10％钯-碳存在下在常温和大气压下在四氢呋喃作为反应溶剂中的氢化反应作为反应的例子进行了描述。
专利文下2在第3-4页中公开了由下面化学式表示的反应方案：
[化学式4]
Figure S2006800337860D00022
专利文献2在第3页右栏由第3行末尾到最后一行，公开了一种通过还原通式(II)的化合物制备通式(I)的化合物的方法，并且描述了当进行催化还原时，使用，例如钯-碳、阮内镍或铑-碳得到了所需的结果。在专利文献2的实施例1中，在10％钯-碳存在下在常温和大气压下在四氢呋喃作为反应溶剂中的氢化反应作为反应的例子进行了描述。
专利文献3在第4页公开了由下面化学式表示的反应方案：
专利文献3在第6页左栏第5-19行描述了下面的内容：将通式(II’)的化合物与钌-膦络合物的混合物溶解到溶剂如二氯甲烷中，并且反应优选在高压釜中在下面的条件下进行：氢气压力4-100kg/cm2，反应温度25-75℃，反应时间24-168小时。在专利文献3的实施例1中，通式(II’)的化合物与二氯甲烷在络合物[Ru2Cl2((S)-(-)-BINAP)2N(C2H5)3]存在下在77kg/cm2的氢气压力和50℃下反应30分钟，然后在室温下反应140小时。
专利文献1：JP-A-1-79151
专利文献2：日本专利No.2578475
专利文献3：日本专利No.2965675
发明内容
本发明要解决的问题
专利文献1和2在工作实施例中公开了使用10％的钯-碳作为催化剂通过催化氢化将通式(II)的化合物转化为通式(I)的化合物。在此情况下，反应的选择性是不足的，反应产物应当通过柱色谱纯化。在专利文献3中，目的是通过不对称氢化制备通式(I)的光学活性化合物，但是因为使用均相催化剂，至少需要分离程序等用于除去催化剂。因此，此种制备方法作为工业生产方法在时间和成本上是不利的。因此，需要一种制备通式(I)的化合物或其盐的方法，其易于操作并且适合工业生产。
解决问题的方式
本发明人进行了认真研究以解决上述问题，结果发现了一种简单的高产率制备通式(I)的化合物或其盐酸盐的方法，是在钯-氧化铝催化剂存在下通过通式(II)的化合物或其溶剂化物的催化氢化进行的。
通常，在催化氢化中，应当注意在具有许多官能团的化合物的情况下的副反应。通式(II)的化合物具有反应位点(a)-(d)，
[化学式6]
并且通过仅在反应位点(a)选择氢化可以得到所需的通式(I)的化合物。当使用常用的催化剂使通式(II)的化合物经历催化氢化时，特别在反应位点(b)同时发生氢解反应产生通式(III)表示的副产物(脱苄基化的产物)：
[化学式7]
Figure S2006800337860D00042
因此，存在的问题是产率降低和需要考虑众所周知的纯化方法问题如柱色谱或重结晶。另外，当选择催化剂和反应条件时，还应当注意反应位点(c)的羰基的还原和反应位点(d)的苯环的氢化。
本发明人发现可以通过使用钯-氧化铝催化剂和选择反应条件防止副反应如氢解反应，从而使得可以以高纯度和产率获得通式(I)的化合物或其盐。因此，完成了适合更容易地以更高的产率工业化制备通式(I)的化合物或其盐酸盐的方法。
本发明涉及一种用于制备通式(I)的1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基-哌啶或其盐酸盐的方法：
[化学式8]
Figure S2006800337860D00051
该方法包括：
步骤P1：通过在钯-氧化铝催化剂存在下催化氢化，将通式(II)的1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基-哌啶或其溶剂化物转化为通式(I)的化合物；
[化学式9]
Figure S2006800337860D00052
和
步骤P2：如果必要的话，在分离该化合物之后或在不分离该化合物的条件下，将所得的通式(I)的化合物转化为其盐酸盐。
本发明的制备方法优选包括步骤(P1)。
在本发明的制备方法中，催化氢化中使用的反应溶剂优选为甲醇、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、或它们的混合物。
在本发明的制备方法中，催化氢化的反应温度优选为0-25℃。
在本发明的制备方法中，催化氢化的氢气压力优选为0.1-2MPa。
下面对本发明用于制备通式(I)的化合物或其盐酸盐的方法进行详细描述。
通式(I)的化合物或其盐酸盐可以通过使通式(II)的化合物或其溶剂化物在钯-氧化铝催化剂存在下经历催化氢化，并且如果必要的话，形成盐酸盐而制备。
通式(II)的化合物是公知的，并且可以，例如通过专利文献1、2或JP-A-11-171861中描述的方法制备。
术语“溶剂化物”是指在通式(II)的化合物的制备中通过以一定的比例将用于结晶的溶剂引入到该化合物的晶格中形成的化合物。该溶剂化物包括，例如，水合物、与甲醇的溶剂化物、与乙醇的溶剂化物、以及与甲苯的溶剂化物。所述溶剂化物可以原样用于催化氢化，只要它不抑制反应即可。类似地，通式(II)的化合物可以无需特别的干燥程序原样使用，只要用于使化合物结晶的溶剂或在用于该化合物制备的过滤中用于洗涤的溶剂不抑制催化氢化反应即可。
对于钯-氧化铝催化剂没有特别限制，其实例有其上负载有1-10wt％钯的氧化铝粉末。例如，1wt％钯-氧化铝(20，570-2)、5wt％钯-氧化铝(20，571-0)和10wt％钯-氧化铝(44，008-6)可由Aldrich购得，并且它们可以原样使用。
至于使用得钯-氧化铝催化剂的量，该钯-氧化铝催化剂基于通式(II)的化合物，即原料的重量，优选以1-20wt％使用。
对于使用的反应溶剂没有特别的限制，只要它不抑制反应即可。例如，优选使用甲醇、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、或它们的混合物作为反应溶剂。
对于催化氢化的氢气压力没有特别限制，优选为，例如，0.1-2MPa，更优选为0.1-1MPa。
尽管对于反应温度没有特别限制，反应在，例如，0-25℃，优选为0-15℃，更优选为2-10℃下进行。反应通常在30分钟-10小时内完成，优选50分钟-5小时。
可以通过常规的盐酸盐形成方法，如将氯化氢气体鼓泡到反应溶液中，加入预先将氯化氢溶解在溶剂中制备的溶液，或者加入盐酸，由通式(I)的化合物在溶剂中的溶液形成盐酸盐。作为通式(I)的化合物的溶液，原样使用通过过滤催化氢化的反应溶液除去催化剂得到的溶液，或者使用通过浓缩一部分不含催化剂的溶液制备的高浓度溶液，或者使用通过浓缩不含催化剂的溶液、然后将该浓缩物溶解到不同溶剂中制备的溶液。或者，通过结晶等分离通式(I)的化合物并将该分离的化合物溶解到溶剂中获得通式(I)化合物的溶液。
对于用于形成盐酸盐的溶剂没有特别限制，只要它不抑制向盐酸盐的转化或盐酸盐的结晶即可。作为溶剂，优选使用乙醇、四氢呋喃或乙酸乙酯。
也可以将形成的盐酸盐如下转化为通式的游离化合物。将该盐酸盐溶解于水与乙醇的混合溶剂中，并用碱(例如，氢氧化钠或碳酸钠)或其水溶液将所得溶液调节到pH 8-14，优选为pH 9-12，通过过滤或用有机溶剂如乙酸乙酯、四氢呋喃或甲苯萃取收集如此析出的通式(I)的化合物。
本发明的制备方法特征在于在通过通式(II)的化合物催化氢化制备通式(I)的化合物的过程中，副反应(通过氢解反应作为副产物制得的通式(III)的化合物(脱苄基化的产物)的产生)受到抑制。
在作为本发明的典型实施例的实施例1-6中，通式(I)的化合物的纯度和反应溶液中通式(III)的化合物的含量在下面的条件下通过HPLC分析进行测量，并与使用和专利文献1和2所用的相同的钯-碳在参考实施例1和2中测量的那些进行比较。所得结果示于表1中。
HPLC条件：
检测器：紫外吸光计(检测波长：271nm)
柱：Inertsil ODS-2，4.6mmΦ×150mm
流动相：乙睛∶水∶高氯酸(70％)∶1-癸烷磺酸钠＝350ml∶650ml∶1ml∶2.5g
流动速率：1.4ml/分钟
柱温：35℃
样品：多奈哌齐盐酸盐10mg/流动相25ml
注射体积：20μl
在适当稀释后注射反应溶液(例如，大约500倍稀释，以10μl的体积注射)。
表1
 试验样品   化合物(I)含量(％)   化合物(III)含量(％)
 实施例1   99.0   0.7
 实施例2   99.4   0.4
 实施例3   99.2   0.8
 实施例4   99.3   0.7
 实施例5   98.4   1.5
 实施例6   98.4   0.9
 参考实施例1   62.5(原料34.8) 2.6
参考实施例2   72.9(原料25.3) 1.8
由表1所示的结果清楚地可见，本发明使得能够以更高的纯度制备通式(I)的化合物或其盐酸盐。就是说，本发明允许省略专利文献1或专利文献2中所要求的纯化程序(例如柱色谱)并因此使得能够更容易地以更高的产率制备通式(I)的化合物。
发明效果
根据本发明，通式(I)的化合物或其盐酸盐可以更容易地以更高的产率工业化生产。
实施本发明的最佳实施方案
本发明将参考下面的实施例进行详细说明，这些实施例并不应构成对本发明范围的限制。
实施例1
向200ml四氢呋喃中加入20g 1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基-哌啶和2g 5％的钯-氧化铝。氢化反应在搅拌下在0.4-0.8MPa压力和3-4℃温度下进行5小时。
氢化完成后，将反应溶液除去催化剂，然后浓缩。在向浓缩残余物中加入160mL乙醇以得到溶液后，在搅拌下向其中加入6.0g浓盐酸以将其转化为盐酸盐。通过过滤收集结晶的盐酸盐并干燥，得到19.8g多奈哌齐盐酸盐。
HPLC纯度：反应溶液/99.0％，盐酸盐/99.9％。
1H-NMR值与实施例3的那些相同。
实施例2
向200mL四氢呋喃中加入20g 1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基-哌啶和2g 5％的钯-氧化铝。氢化反应在搅拌下在0.5-0.8MPa压力和4-5℃温度下进行3小时。
氢化完成后，将反应溶液除去催化剂，然后浓缩。在向浓缩残余物中加入160mL乙醇以得到溶液后，在搅拌下向其中加入6.0g浓盐酸以将其转化为盐酸盐。通过过滤收集结晶的盐酸盐并干燥，得到20.6g多奈哌齐盐酸盐，即通式(I)化合物的盐酸盐。
HPLC纯度：反应溶液/99.4％，盐酸盐/99.9％。
1H-NMR值与实施例3的那些相同。
实施例3
向913mL四氢呋喃中加入91.3g 1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基-哌啶和9g 5％的钯-氧化铝。氢化反应在搅拌下在0.4-1.0MPa压力和3-6℃温度下进行4小时。
氢化完成后，将反应溶液除去催化剂，然后浓缩。在向浓缩残余物中加入730mL乙醇以得到溶液后，在搅拌下向其中加入27.5g浓盐酸以将其转化为盐酸盐。通过过滤收集结晶的盐酸盐并干燥，得到95.1g多奈哌齐盐酸盐。
HPLC纯度：反应溶液/99.2％，盐酸盐/99.8％。
由1H-NMR得到的值如下：
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.35-1.60(3H，m)，1.75-2.12(4H，m)，2.68-2.77(2H，m)，3.04(2H，br.s)，3.27-3.35(1H，m)，3.49(2H，br.s)，3.84(3H，s)，3.94(3H，s)，4.32(2H，s)，7.05(1H，s)，7.13(1H，s)，7.47-7.55(5H，m)
实施例4
向500mL四氢呋喃中加入50g 1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基-哌啶和5g 5％钯-氧化铝。氢化反应在搅拌下在0.5-1.0MPa压力和14-20℃温度下进行50分钟。
氢化完成后，除去催化剂，然后通过蒸馏和浓缩除去反应溶液中的部分溶剂。在搅拌下向通过蒸馏浓缩除去溶剂后的残余反应溶液中加入15g浓盐酸以将其转化成盐酸盐。通过过滤收集结晶的盐酸盐并干燥，得到52.6g多奈哌齐盐酸盐，即通式(I)化合物的盐酸盐。
HPLC纯度：反应溶液/99.3％，盐酸盐/99.5％。
1H-NMR值与实施例3的那些相同。
实施例5
向500mL甲苯中加入50g 1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基-哌啶和5g 5％的钯-氧化铝。氢化反应在搅拌下在0.2-0.5MPa压力下和9-12℃温度下进行3小时。
氢化完成后，将反应溶液除去催化剂，然后浓缩。在向浓缩残余物中加入400mL乙醇以得到溶液后，在搅拌下向其中加入15g浓盐酸以将其转化为盐酸盐。通过过滤收集结晶的盐酸盐并干燥，得到48.8g多奈哌齐盐酸盐。
HPLC纯度：反应溶液/98.4％，盐酸盐/99.4％。
1H-NMR值与实施例3的那些相同。
实施例6
向500ml甲苯中加入50g 1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基-哌啶和5g 5％的钯-氧化铝。氢化反应在搅拌下在0.4-0.8MPa压力和10-11℃温度下进行2小时20分钟。
氢化完成之后，将反应溶液除去催化剂，然后浓缩。在向浓缩残余物中加入400mL乙醇以得到溶液后，在搅拌下向其中加入15g浓盐酸以将其转化为盐酸盐。通过过滤收集结晶的盐酸盐并干燥，得到45.2g多奈哌齐盐酸盐。
HPLC纯度：反应溶液/98.4％，盐酸盐/99.2％。1H-NMR值与实施例3的那些相同。
参考实施例1
向8mL四氢呋喃中加入1g 1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基-哌啶和0.2g 10％的钯-碳。氢化反应在搅拌下在0-2℃和大气压下进行1.5小时。
反应溶液的HPLC纯度：所需的化合物/62.5％，原料/34.8％，脱苄基化产物/2.6％。
参考实施例2
向200mL甲苯中加入20g 1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基-哌啶和2g 10％的钯-碳。氢化反应在搅拌下在0-l℃和0.8-1.0MPa下进行5小时。
反应溶液的HPLC纯度：所需的化合物/72.9％，原料/25.3％，脱苄基化产物/1.8％。
工业应用性：
根据本发明，通式(I)的化合物或其盐酸盐(多奈哌齐盐酸盐)可以更容易地以更高的产率工业制备。

Claims (7)

1.一种用于制备通式(I)的1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基-哌啶)或其盐酸盐的方法，
Figure FSB00000401349600011
该方法包括：
步骤P1：通过在钯-氧化铝催化剂存在下催化氢化，将通式(II)的1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基-哌啶或其溶剂化物转化成通式(I)的化合物；
Figure FSB00000401349600012
和
步骤P2：如果必要的话，在分离该化合物之后或者在不分离该化合物的条件下将所得通式(I)的化合物转化为它的盐酸盐。
2.根据权利要求1的用于制备通式(I)化合物的盐酸盐的方法，该方法包括步骤(P2)。
3.根据权利要求1的制备方法，其中催化氢化中使用的反应溶剂是甲醇、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、或它们的混合物。
4.根据权利要求2的制备方法，其中催化氢化中使用的反应溶剂是甲醇、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、或它们的混合物。
5.根据权利要求1-4中任一项的制备方法，其中催化氢化的反应物温度为0-25℃。
6.根据权利要求1-4中任一项的制备方法，其中催化氢化中的氢气压力为0.1-2MPa。
7.根据权利要求5的制备方法，其中催化氢化中的氢气压力为0.1-2MPa。
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