WO2007043440A1 - １－ベンジル－４－［（５，６－ジメトキシ－１－インダノン）－２－イル］メチルピペリジンまたはその塩酸塩の製造法 - Google Patents

１－ベンジル－４－［（５，６－ジメトキシ－１－インダノン）－２－イル］メチルピペリジンまたはその塩酸塩の製造法 Download PDF

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    • B01J23/44—Palladium

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing 1-benzyl-4-[(5,6 dimethoxy-1-1-danone) -2-yl] methylbiperidine or a hydrochloride thereof useful as a medicine.
  • the hydrochloride prepared according to the present invention ie 1-benzyl-4-((5,6 dimethoxy-1-1-indanone) -2-yl] methylbiperidine'hydrochloride (generic name: Donevezil hydrochloride) is Reduced attention due to various senile dementias such as Alzheimer's type senile dementia, such as stroke (cerebral hemorrhage, cerebral infarction), cerebral arteriosclerosis, head trauma, etc., such as encephalitis, cerebral palsy, etc. It is effective for the treatment, prevention, remission, improvement, etc. of language disorders, decreased motivation, emotional disorders, memorization disorders, hallucinations, delusions, and behavioral abnormalities.
  • Patent Document 1 discloses a reaction formula represented by the following formula (specification, page 15, lower right column and page 17, upper left column),
  • Patent Document 2 discloses a reaction formula represented by the following formula (pages 3 and 4 of the specification):
  • Example 1 A process for producing a compound of formula (I) by reducing a compound of formula ( ⁇ ) is shown. Gives a result. ”(From the bottom right column of the third page of the specification, from the third line to the bottom line).
  • Example 1 a reaction example in which tetrahydrofuran is used as a reaction solvent and hydrogenated in the presence of 10% noradium-carbon at normal temperature and pressure is described.
  • Patent Document 3 a reaction formula represented by the following formula is disclosed (specification, page 4):
  • the compound of formula ( ⁇ ') is reacted at 50 ° C for 30 minutes and at room temperature for 140 hours.
  • Patent Document 1 JP-A-1 79151
  • Patent Document 2 Japanese Patent No. 2578475
  • Patent Document 3 Japanese Patent No. 2965675
  • Patent Document 1 and Patent Document 2 it is disclosed in Examples that the compound of the formula (IV) is converted to the compound of the formula (I) by catalytic hydrogenation using 10% noradium carbon as a catalyst. Due to insufficient reaction selectivity, the reaction products are purified by column chromatography. It was necessary to make.
  • Patent Document 3 the objective is to produce an optically active compound of formula (I) by asymmetric hydrogenation.
  • a homogeneous catalyst is used, at least a separation operation is required to remove the catalyst. This is disadvantageous in terms of time and cost as an industrial manufacturing method. Therefore, there has been a demand for a process for producing a compound of formula (I) or a salt thereof that is easy to operate and suitable for industrial production.
  • the present inventors have found a simpler method for producing a highly pure compound of formula (I) or a hydrochloride thereof.
  • reaction point (a) There is a reaction point (a), but there is a reaction point (d). If only the reaction point (a) is selectively hydrogenated, the desired compound of formula (I) is obtained. When the compound of formula (ii) is subjected to catalytic hydrogenation using a commonly used catalyst, hydrogenolysis proceeds at the same time, particularly in (b).
  • the present inventors have suppressed side reactions such as the hydrogenolysis reaction by using a palladium-alumina catalyst and selecting reaction conditions, so that the compound of the formula (I) or its hydrochloride is highly purified. And found that it can be obtained in high yield. As a result, a production method of the compound of formula (I) or its hydrochloride suitable for industrial production with higher purity was completed.
  • the present invention provides a compound of formula (I)
  • Step P2 If necessary, the obtained compound of formula (I) is isolated or converted to the hydrochloride without isolation
  • This relates to the above manufacturing method.
  • the production method of the present invention preferably includes step P1.
  • the reaction solvent for catalytic hydrogenation is preferably methanol, tetrahydrofuran, toluene, ethyl acetate or a mixture thereof.
  • the reaction temperature for catalytic hydrogenation is preferably 0 to 25 ° C.
  • the hydrogen pressure during the catalytic hydrogenation is preferably 0.1 to 2 MPa.
  • the compound of formula (I) or a hydrochloride thereof is obtained by catalytic hydrogenation of a compound of formula ( ⁇ ) or a solvate thereof in the presence of a palladium-alumina catalyst, and further forming a hydrochloride if necessary. Thus, it can be manufactured.
  • the compound of the formula ( ⁇ ) is known and can be produced, for example, by the method described in Patent Document 1, Patent Document 2, or JP-A-11 1 71861.
  • the solvate means a solvent in which the solvent used for crystallization is incorporated in the crystal lattice at a certain ratio when the compound of the formula ( ⁇ ) is produced. Products, ethanol hydrates, toluene solvates, etc., and can be used as they are as long as they do not inhibit the catalytic hydrogenation reaction. Similarly, the solvent used for crystallization of the compound of formula ( ⁇ ) or filtration As long as the solvent used for washing at this time does not inhibit the catalytic hydrogenation reaction, it can be used in the reaction as it is without performing a drying operation.
  • the noradium-alumina catalyst is not particularly limited, and examples thereof include alumina powder holding 1 to 10% by weight of palladium. 570-2), 5% by weight palladium alumina (20, 571-0) and 10% by weight palladium alumina (44, 008-6) are commercially available and can be used as they are.
  • the amount of the palladium-alumina catalyst used is preferably 1 to 20% by weight of the palladium-alumina catalyst with respect to the compound of formula (IV) as the raw material.
  • the reaction solvent used does not inhibit the reaction, and is not particularly limited as long as it is used.
  • methanol, tetrahydrofuran, toluene, ethyl acetate or a mixture thereof is preferably used.
  • the pressure of hydrogen during the catalytic hydrogenation is not particularly limited.
  • 0.1 to 2 MPa is preferable, and more preferably 0.1 to IMPa is used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and is, for example, 0 to 25 ° C, preferably 0 to 15 ° C, more preferably 2 to 10 ° C.
  • the reaction is usually completed in 30 minutes to 10 hours, preferably 50 minutes to 5 hours.
  • hydrochloride is carried out by an ordinary operation method for forming a hydrochloride salt from a solution in which the compound of formula (I) is dissolved in a solvent, for example, by blowing hydrogen chloride hydrogen gas or using hydrogen chloride as a solvent in advance. It can be carried out by adding a dissolved solution or by adding hydrochloric acid.
  • the solution of the compound of formula (I) is a solution obtained by filtering the catalytic hydrogenation reaction solution to remove the catalyst, or a solution obtained by partially concentrating the solution from which the catalyst has been removed is used.
  • a solution obtained by removing the catalyst is concentrated and then used in a solution dissolved in a different solvent, or isolated by crystallization and then dissolved in a solvent.
  • the solvent used for the formation of hydrochloride is not particularly limited as long as it does not inhibit hydrochloric acid chlorination or crystallization of hydrochloride, and preferably ethanol, tetrahydrofuran or ethyl acetate is used.
  • V can be taken out by extracting.
  • the production method of the present invention is characterized in that, when a compound of formula (I) is produced by catalytic hydrogenation of a compound of formula ( ⁇ ), a by-product of formula ( ⁇ ) is produced as a by-product of hydrogenolysis.
  • UV absorption photometer detection wavelength: 27 lnm
  • the compound of the formula (I) or a hydrochloride thereof can be industrially produced more easily and with high purity.
  • the compound of the formula (I) or its hydrochloride can be industrially produced more easily and with high purity.

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Abstract

　１－ベンジル－４－［（５，６－ジメトキシ－１－インダノン）－２－イリデン］メチルピペリジンまたはその溶媒和物を、パラジウム－アルミナ触媒の存在下接触水素化することにより、または必要に応じて塩酸塩に変換することにより、医薬として有用な１－ベンジル－４－［（５，６－ジメトキシ－１－インダノン）－２－イル］メチルピペリジンまたはその塩酸塩を、より安全で、簡便な工業生産に適した操作で、高純度で製造することができる。

Description

明 細 書
1 -ベンジル一 4— [ ( 5， 6—ジメトキシ一 1—インダノン）一 2—ィル]メチ ルビペリジンまたはその塩酸塩の製造法
技術分野
[0001] 本発明は、医薬として有用な 1—ベンジル一 4— [ (5, 6 ジメトキシ一 1—インダノ ン）—2—ィル]メチルビペリジンまたはその塩酸塩の製造法に関する。本発明により 製造される塩酸塩、すなわち、 1—ベンジル一 4— [ (5, 6 ジメトキシ一 1—インダノ ン）—2—ィル]メチルビペリジン'塩酸塩（一般名：塩酸ドネべジル）は、例えばァルツ ハイマー型老年痴呆等の各種老人性痴呆症、例えば脳卒中 (脳出血、脳梗塞）、脳 動脈硬化症、頭部外傷等に伴う脳血管障害、例えば脳炎、脳性麻痺等に伴う注意 力低下、言語障害、意欲低下、情緒障害、記銘障害、幻覚 妄想状態、行動異常 等の治療、予防、寛解、改善等に有効である。
背景技術
[0002] 式（I)
[化 1]
Figure imgf000002_0001
の 1—ベンジル一 4— [ (5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン） 2—ィル]メチルビベリジ ン（以下、式 (I)の化合物またはドネべシルという）は、公知化合物であり、式 (II)
Figure imgf000003_0001
の 1 ベンジル 4— [ ( 5 , 6 ジメトキシ 1 インダノン） - 2 - リジン (以下、式 (Π)の化合物という。）を接触水素化することにより製造することがで きることが知られている。（例えば、特許文献 1、特許文献 2及び特許文献 3参照)。 特許文献 1においては、次式で示される反応式が開示され（明細書第 15頁右下欄 及び第 17頁左上欄)、
[化 3]
J，二 CH-B1-
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000003_0003
一般式 (XXI)で表されている化合物をパラジウム—炭素、ラネーニッケル、ロジウム 炭素を用いて接触水素化することにより、一般式 (XXII)の化合物を製造する工程が 開示されて!、る（明細書第 16頁左上欄第 11行目から第 13行目）。
さらには、特許文献 1の実施例 4において、テトラヒドロフランを反応溶媒として、 10 %パラジウム—炭素存在下、常温常圧にて水素添加する反応例が記載されている。 特許文献 2においては、次式で示される反応式が開示され（明細書第 3頁及び 4頁 )、
[化 4]
Figure imgf000004_0001
式 (Π)の化合物を還元して、式 (I)の化合物を製造する工程が示されており、「接触 還元を行う際は、例えばパラジウム—炭素、ラネーニッケル、ロジウム炭素などを触媒 として用いることが好ま 、結果を与える。」と記載されて 、る（明細書第 3頁右欄下か ら第 3行目から最下行)。また、実施例 1においてテトラヒドロフランを反応溶媒として、 10%ノラジウム—炭素存在下、常温常圧にて水素添加した反応例が記載されてい る。
特許文献 3においては、次式で示される反応式が開示され（明細書第 4頁）、
[化 5]
Figure imgf000005_0001
H 2
ルテニウム一ホスフィン錯体
Figure imgf000005_0002
式 (Π' )で表される化合物とルテニウム—ホスフィン錯体の混合物を例えば塩化メチ レン等の溶媒に溶解し、オートクレープ中にて水素圧 4から 100kgZcm2、反応温度 25から 75°C、反応時間は 24から 168時間で好ましく行われると記載されている（明 細書第 6頁左側第 5行目から第 19行目）。また、実施例 1において、錯体 [Ru C1 ( (
2 2
S) （一） -BINAP) N (C H ) ]存在下、塩化メチレン中、 77kgZcm2の水素圧、
2 2 5 3
50°Cで 30分、室温で 140時間、式 (Π' )の化合物を反応している。
特許文献 1 :特開平 1 79151号公報
特許文献 2：特許第 2578475号公報
特許文献 3：特許第 2965675号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
特許文献 1及び特許文献 2において、式 (Π)の化合物が 10%ノラジウム炭素を触 媒とした接触水素化により式 (I)の化合物に変換されることが実施例に開示されてい る。反応の選択性が不十分なため、反応生成物はカラムクロマトグラフィーによって精 製する必要があった。また、特許文献 3においては、目的が不斉水素化により光学活 性の式 (I)の化合物を製造することにあるものの、均一系の触媒を用いるため触媒の 除去に少なくとも分離操作などが必要になり、工業的製造法としては時間とコスト面 において不利となる。したがって、操作が簡便で工業生産に適した式 (I)の化合物ま たはその塩の製造方法が求められていた。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、式 (II)の化合物ま たはその溶媒和物を、ノラジウム—アルミナ触媒の存在下接触水素化することにより
、高純度の式 (I)の化合物またはその塩酸塩のより簡便な製造方法を見出した。
[0008] 一般に接触水素化において、多くの官能基を有する化合物は他の副反応に注意 する必要がある。式 (Π)の化合物においては、
[化 6]
Figure imgf000006_0001
(a)な 、し (d)の反応点があり、 (a)の反応点だけを選択的に水素化させれば目的と する式 (I)の化合物が得られる。式 (Π)の化合物を一般によく用いられる触媒による 接触水素化に供すると、特に (b)において加水素分解が同時に進行し、式 (III) [化 7]
Figure imgf000007_0001
で表される副生成物 (脱べンジル体)が生成するため、収率が低下する問題点があり 、また、カラムクロマトグラフィーや再結晶等の公知の精製手段が必要とされている。 これ以外にも触媒や反応条件を選ぶ際には、（C)においてはカルボニルの還元、（d
)においてはベンゼン環の水素化にも気をつけなければならない。
[0009] 本発明者らは、これらの加水素分解反応等の副反応が、パラジウム—アルミナ触媒 を用い、反応条件を選ぶことにより抑えられ、式 (I)の化合物またはその塩酸塩が高 純度、高収率で得られることを見出した。力べして、式 (I)の化合物またはその塩酸塩 の、より高純度で簡便な工業生産に適する製造方法が完成した。
[0010] 本発明は、式 (I)
[化 8]
Figure imgf000007_0002
の 1—ベンジル一 4— [ (5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン） 2—ィル」メチルビベリジ ン)またはその塩酸塩の製造法であって、
工程 P1 :式 (II)
[化 9]
Figure imgf000008_0001
の 1—ベンジル一 4— [ (5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン） 2—イリデン]メチルピぺ リジンまたはその溶媒和物を、パラジウム アルミナ触媒の存在下接触水素化して式 (I)の化合物へ変換する；
工程 P2 :必要に応じて、得られた式 (I)の化合物を単離し、または単離することなく 、塩酸塩に変換する
ことを含む、上記製造法に関する。
[0011] 本発明の製造法においては、工程 P1を含むことが好ましい。
本発明の製造法においては、接触水素化の反応溶媒が、メタノール、テトラヒドロフ ラン、トルエン若しくは酢酸ェチルまたはこれらの混合物であるのが好ましい。
本発明の製造法においては、接触水素化の反応温度が、 0ないし 25°Cであるのが 好ましい。
本発明の製造法においては、接触水素化の際の水素の圧力が 0. 1ないし 2MPa であるのが好ましい。
[0012] 次に、本発明の式 (I)の化合物またはその塩酸塩の製造法を詳細に説明する。
式 (I)の化合物またはその塩酸塩は、式 (Π)の化合物またはその溶媒和物を、パラ ジゥム—アルミナ触媒の存在下接触水素化し、さらに必要に応じて塩酸塩の形成を 行うこと〖こよって製造することができる。
式 (Π)の化合物は公知であり、例えば特許文献 1、特許文献 2または特開平 11 1 71861号公報に記載の方法で製造することができる。
[0013] 溶媒和物とは、式 (Π)の化合物を製造する際、晶出に用いた溶媒が結晶格子中に 一定の割合で組み込まれたものを意味し、例えば水和物、メタノール和物、エタノー ル和物、トルエン和物等が挙げられ、接触水素化反応を阻害しない限り、そのまま反 応に用いることができる。同様に、式 (Π)の化合物の晶出に用いた溶媒、または濾過 の際に洗浄に用いた溶媒が、接触水素化反応を阻害しない限り、特に乾燥操作を行 わずにそのまま反応に用いることができる。
[0014] ノラジウム—アルミナ触媒とは特に制限はなぐ例えば、重量比で 1ないし 10%の パラジウムを保持したアルミナ粉末が挙げられ、例えばアルドリッチ社 (Aldrich)から 、重量比 1%パラジウム アルミナ（20, 570— 2)、重量比 5%パラジウム アルミナ (20, 571— 0)及び重量比 10%パラジウム アルミナ（44, 008— 6)が市販されて おり、それらをそのまま使用することができる。
パラジウム アルミナ触媒の使用量は、原料である式 (Π)の化合物に対して、重量 比で 1な 、し 20%のパラジウム アルミナ触媒が好ましく用 、られる。
[0015] 使用される反応溶媒は、反応を阻害しな!、ものであれば特に制限はなぐ例えばメ タノール、テトラヒドロフラン、トルエン若しくは酢酸ェチルまたはこれらの混合物が好 ましく用いられる。
[0016] 接触水素化の際の水素の圧力は特に制限はなぐ例えば、 0. 1ないし 2MPaが好 ましぐさらに好ましくは 0. 1から IMPaが用いられる。
[0017] 反応温度は、特に制限はないが例えば、 0ないし 25°C、好ましくは 0ないし 15°C、さ らに好ましくは 2から 10°Cで行われる。反応は、通常、 30分ないし 10時間、好ましく は 50分から 5時間で完結する。
[0018] 塩酸塩の形成は、式 (I)の化合物が溶媒に溶解した溶液から、通常の塩酸塩を形 成する操作方法、例えば塩ィ匕水素ガスを吹き込むか、あらかじめ塩化水素を溶媒に 溶解させた溶液を加えるか、または塩酸をカ卩えるなどして行うことができる。式 (I)の 化合物の溶液は、接触水素化の反応液を濾過して触媒を除 ヽた溶液をそのまま用 いるか、触媒を除いた溶液を一部濃縮して高濃度化した溶液を用いるか、触媒を除 いた溶液を一旦濃縮して異なる溶媒に溶解した溶液を用いるか、または結晶化等に より単離した後、溶媒に溶解することにより得られる。
塩酸塩の形成に用いられる溶媒は、塩酸塩化または塩酸塩の結晶化を阻害しない ものであれば特に制限はなぐ好ましくはエタノール、テトラヒドロフランまたは酢酸ェ チルが用いられる。
また、ー且形成した塩酸塩をフリーの式 (I)の化合物に戻すこともできる。水とエタノ ールの混合溶媒に塩酸塩を溶解し、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等の塩基また はその水溶液を用いて PH8ないし 14、好ましくは pH9ないし 12とし、析出した式 (I) の化合物を濾取するか、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、トルエン等の有機溶媒を用
Vヽて抽出することによって取り出すことができる。
[0019] 本発明の製造法の特徴は、式 (Π)の化合物を接触水素化により式 (I)の化合物を 製造する際に、加水素分解の副反応により副生する式 (ΠΙ)の化合物 (脱ベンジル体
)の生成が抑えられることである。
本発明の代表例である実施例 1から 6について反応液中の式 (I)の化合物の純度と
、式 (III)の化合物の含量を、以下に示す条件の HPLC分析にて測定し、特許文献 1 及び特許文献 2で使用されているパラジウム—炭素を用いた参考例 1及び 2と比較し た。その結果を表 1に示す。
[0020] HPLC条件
検出器:紫外線吸光光度計 (検出波長： 27 lnm)
カラム： Inertsil ODS— 2, 4. 6mm X 150mm
移動相：ァセトニトリル：水：過塩素酸 (70%)： 1—デカンスルホン酸ナトリウム = 350m 1: 650ml : 1ml : 2. 5g
流量： 1. 4ml/ mm
カラム温度： 35°C
試料：塩酸ドネぺジル lOmgZ移動相 25ml
注入量： 20 1
*反応液の場合は、適度に希釈注入する（例:約 500倍希釈、 10 1注入)。
[0021] [表 1] 被検試料 化合物（I)含量 (%) 化合物（III)含量 (%) 実施例 1 99. 0 0. 7
実施例 2 99. 4 0. 4
実施例 3 99. 2 0. 8
実施例 4 99. 3 0. 7
実施例 5 98. 4 1. 5
実施例 6 98. 4 0. 9
62. 5
参考例 1 2. 6
(原料化合物 34. 8)
72. 9
参考例 2 1. 8
(原料化合物 25. 3)
[0022] 表 1の結果から明らかなように、本発明によれば、より高純度の式 (I)の化合物また はその塩酸塩を製造することができる。すなわち特許文献 1または特許文献 2で必要 とされたカラムクロマトグラフィー等の精製操作を省略することが可能となり、より簡便 かつ高収率で製造することができる。
発明の効果
[0023] 本発明によれば、式 (I)の化合物またはその塩酸塩をより簡便に、高純度で工業的 に製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0024] 以下に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に 限定されるものではない。
実施例 1
1—ベンジル一 4— [ (5, 6—ジメトキシ一 1—インダノン） 2—イリデン]メチルピぺ リジン 20gと 5%パラジウム一アルミナ 2gをテトラヒドロフラン 200mlにカ卩えた。攪拌下 、圧力 0. 4力ら 0. 8MPa、温度 3—4°Cにて 5時間水素添カ卩した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール 1 60mLを加え溶液にした後、攪拌下、濃塩酸 6. Ogを加え、塩酸塩化を行った。結晶 化した塩酸塩を濾別し、乾燥して塩酸ドネぺジル 19. 8gを得た。
HPLC純度:反応液 Z99. 0% 塩酸塩 Z99. 9%
— NMRの値は、実施例 3のそれと一致した。 [0025] 実施例 2
1—ベンジル一 4— [ (5, 6—ジメトキシ一 1—インダノン） 2—イリデン]メチルピぺ リジン 20gと 5%パラジウム一アルミナ 2gをテトラヒドロフラン 200mLにカ卩えた。攪拌 下、圧力 0. 5力ら 0. 8MPa、温度 4 5°Cにて 3時間水素添カ卩した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール 1 60mLを加え溶液にした後、攪拌下、濃塩酸 6. Ogを加え、塩酸塩化を行った。結晶 化した塩酸塩を濾別し、乾燥して式 (I)の化合物の塩酸塩である塩酸ドネぺジル 20. 6gを得た。
HPLC純度:反応液 Z99. 4% 塩酸塩 Z99. 9%
— NMRの値は、実施例 3のそれと一致した。
[0026] 実施例 3
1—ベンジル一 4— [ (5, 6—ジメトキシ一 1—インダノン） 2—イリデン]メチルピぺ リジン 91. 3gと 5%パラジウム一アルミナ 9gをテトラヒドロフラン 913mLに加えた。攪 拌下、圧力 0. 4から 1. 0MPa、温度 3— 6°Cにて 4時間水素添カ卩した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール 7 30mLを加え溶液にした後、攪拌下、濃塩酸 27. 5gを加え、塩酸塩化を行った。結 晶化した塩酸塩を濾別し、乾燥して塩酸ドネぺジル 95. lgを得た。
HPLC純度:反応液 Z99. 2% 塩酸塩 Z99. 8%
1H—NMRの値は、以下のとおりであった。
'H-NMR (400MHz, CD OD) δ (ppm) : 1. 35— 1. 60 (3H, m) , 1. 75— 2. 1
3
2 (4H, m) , 2. 68- 2. 77 (2H, m) , 3. 04 (2H, br. s) , 3. 27— 3. 35 (1H, m) , 3. 49 (2H, br. s) , 3. 84 (3H, s) , 3. 94 (3H, s) , 4. 32 (2H, s) , 7. 05 (1H, s) , 7. 13 (1H, s) , 7. 47- 7. 55 (5H, m)
[0027] 実施例 4
1—ベンジル一 4— [ (5, 6—ジメトキシ一 1—インダノン） 2—イリデン]メチルピぺ リジン 50gと 5%パラジウム一アルミナ 5gをテトラヒドロフラン 500mLにカ卩えた。攪拌 下、圧力 0. 5力ら 1. 0MPa、温度 14 20oCにて 50分水素添カロした。
水素添加終了後、触媒を除去して力 反応液の溶媒の一部を濃縮留去した。濃縮 留去後の反応液に、攪拌下、濃塩酸 15gを加え、塩酸塩化を行った。結晶化した塩 酸塩を濾別し、乾燥して式 (I)の化合物の塩酸塩である塩酸ドネぺジル 52. 6gを得 た。
HPLC純度:反応液 Z99. 3% 塩酸塩 Z99. 5%
— NMRの値は、実施例 3のそれと一致した。
[0028] 実施例 5
1—ベンジル一 4— [ (5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン） 2—イリデン]メチルピぺ リジン 50gと 5%パラジウム—アルミナ 5gをトルエン 500mLに加えた。攪拌下、圧力 0 . 2力ら 0. 5MPa、温度 9— 12°Cにて 3時間水素添カ卩した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール 4 OOmLを加え溶液にした後、攪拌下、濃塩酸 15gを加え、塩酸塩化を行った。結晶 化した塩酸塩を濾別し、乾燥して塩酸ドネぺジル 48. 8gを得た。
HPLC純度:反応液 Z98. 4% 塩酸塩 Z99. 4%
— NMRの値は、実施例 3のそれと一致した。
[0029] 実施例 6
1—ベンジル一 4— [ (5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン） 2—イリデン]メチルピぺ リジン 50gと 5%パラジウム—アルミナ 5gをトルエン 500mLに加えた。攪拌下、圧力 0 . 4力ら 0. 8MPa、温度 10力ら 110Cにて 2時 f¾20分水素添カロした。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール 4 OOmLを加え溶液にした後、攪拌下、濃塩酸 15gを加え、塩酸塩化を行った。結晶 化した塩酸塩を濾別し、乾燥して塩酸ドネぺジル 45. 2gを得た。
HPLC純度:反応液 Z98. 4% 塩酸塩 Z99. 2%
— NMRの値は、実施例 3のそれと一致した。
[0030] 参考例 1
1—ベンジル一 4— [ (5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン） 2—イリデン]メチルピぺ リジン lgと 10%パラジウム一炭素 0. 2gをテトラヒドロフラン 8mLに加えた。攪拌下、 0 力も 2°C、常圧にて 1. 5時間水素添加した。
反応液の HPLC純度：目的物 Z62. 5% 原料 Z34. 8% 脱ベンジル体 Z2. 6% [0031] 参考例 2
1—ベンジル一 4— [ (5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン） 2—イリデン]メチルピぺ リジン 20gと 10%パラジウム—炭素 2gをトルエン 200mLに加えた。攪拌下、 0— 1°C 、 0. 8力ら 1. OMPaにて 5時 水素添カロした。
反応液の HPLC純度：目的物 Z72. 9% 原料 Z25. 3% 脱ベンジル体 Zl. 8% 産業上の利用可能性
[0032] 本発明によれば、式 (I)の化合物またはその塩酸塩 (塩酸ドネべジル)をより簡便に 、高純度に工業的に製造することができる。

Claims

請求の範囲 [1] 式 (I)
[化 1]
Figure imgf000015_0001
の 1—ベンジル一 4— [ (5, 6 ジメトキシ- インダノン） 2—ィル]メチルビベリジ ンまたはその塩酸塩の製造法であって、
工程 P1 :式 (II)
[化 2]
Figure imgf000015_0002
の 1 ベンジル 4— [ ( 5 , 6 ジメトキシ 1 インダノン） - 2 - リジンまたはその溶媒和物を、パラジウム アルミナ触媒の存在下接触水素化して式 (I)の化合物へ変換する；
工程 P2 :必要に応じて、得られた式 (I)の化合物を単離し、または単離することなく 、塩酸塩に変換する、
ことを含む、上記製造法。
[2] 工程 P2を含む、請求項 1に記載された式 (I)の化合物の塩酸塩の製造法。
[3] 接触水素化の反応溶媒が、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、若しくは酢酸ェ ステルまたはこれらの混合物である請求項 1または 2記載の製造法。
[4] 接触水素化の反応温度が、 0°Cな 、し 25°Cである請求項 1な 、し 3の!、ずれか 1項 に記載の製造法。
接触水素化の際の水素の圧力力 0. 1 2MPaである請求項 1ないし 4のいずれ か 1項に記載の製造法。
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