JPWO2007043440A1 - 1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピペリジンまたはその塩酸塩の製造法 - Google Patents
1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピペリジンまたはその塩酸塩の製造法 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2007043440A1 JPWO2007043440A1 JP2007539903A JP2007539903A JPWO2007043440A1 JP WO2007043440 A1 JPWO2007043440 A1 JP WO2007043440A1 JP 2007539903 A JP2007539903 A JP 2007539903A JP 2007539903 A JP2007539903 A JP 2007539903A JP WO2007043440 A1 JPWO2007043440 A1 JP WO2007043440A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- hydrochloride
- compound
- benzyl
- indanone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イリデン]メチルピペリジンまたはその溶媒和物を、パラジウム−アルミナ触媒の存在下接触水素化することにより、または必要に応じて塩酸塩に変換することにより、医薬として有用な1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピペリジンまたはその塩酸塩を、より安全で、簡便な工業生産に適した操作で、高純度で製造することができる。
Description
本発明は、医薬として有用な1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピペリジンまたはその塩酸塩の製造法に関する。本発明により製造される塩酸塩、すなわち、1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピペリジン・塩酸塩(一般名:塩酸ドネペジル)は、例えばアルツハイマー型老年痴呆等の各種老人性痴呆症、例えば脳卒中(脳出血、脳梗塞)、脳動脈硬化症、頭部外傷等に伴う脳血管障害、例えば脳炎、脳性麻痺等に伴う注意力低下、言語障害、意欲低下、情緒障害、記銘障害、幻覚−妄想状態、行動異常等の治療、予防、寛解、改善等に有効である。
式(I)
の1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピペリジン(以下、式(I)の化合物またはドネベシルという)は、公知化合物であり、式(II)
の1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イリデン]メチルピペリジン(以下、式(II)の化合物という。)を接触水素化することにより製造することができることが知られている。(例えば、特許文献1、特許文献2及び特許文献3参照)。
の1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピペリジン(以下、式(I)の化合物またはドネベシルという)は、公知化合物であり、式(II)
の1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イリデン]メチルピペリジン(以下、式(II)の化合物という。)を接触水素化することにより製造することができることが知られている。(例えば、特許文献1、特許文献2及び特許文献3参照)。
特許文献1においては、次式で示される反応式が開示され(明細書第15頁右下欄及び第17頁左上欄)、
一般式(XXI)で表されている化合物をパラジウム−炭素、ラネーニッケル、ロジウム炭素を用いて接触水素化することにより、一般式(XXII)の化合物を製造する工程が開示されている(明細書第16頁左上欄第11行目から第13行目)。
さらには、特許文献1の実施例4において、テトラヒドロフランを反応溶媒として、10%パラジウム−炭素存在下、常温常圧にて水素添加する反応例が記載されている。
一般式(XXI)で表されている化合物をパラジウム−炭素、ラネーニッケル、ロジウム炭素を用いて接触水素化することにより、一般式(XXII)の化合物を製造する工程が開示されている(明細書第16頁左上欄第11行目から第13行目)。
さらには、特許文献1の実施例4において、テトラヒドロフランを反応溶媒として、10%パラジウム−炭素存在下、常温常圧にて水素添加する反応例が記載されている。
特許文献2においては、次式で示される反応式が開示され(明細書第3頁及び4頁)、
式(II)の化合物を還元して、式(I)の化合物を製造する工程が示されており、「接触還元を行う際は、例えばパラジウム−炭素、ラネーニッケル、ロジウム炭素などを触媒として用いることが好ましい結果を与える。」と記載されている(明細書第3頁右欄下から第3行目から最下行)。また、実施例1においてテトラヒドロフランを反応溶媒として、10%パラジウム−炭素存在下、常温常圧にて水素添加した反応例が記載されている。
式(II)の化合物を還元して、式(I)の化合物を製造する工程が示されており、「接触還元を行う際は、例えばパラジウム−炭素、ラネーニッケル、ロジウム炭素などを触媒として用いることが好ましい結果を与える。」と記載されている(明細書第3頁右欄下から第3行目から最下行)。また、実施例1においてテトラヒドロフランを反応溶媒として、10%パラジウム−炭素存在下、常温常圧にて水素添加した反応例が記載されている。
特許文献3においては、次式で示される反応式が開示され(明細書第4頁)、
式(II’)で表される化合物とルテニウム−ホスフィン錯体の混合物を例えば塩化メチレン等の溶媒に溶解し、オートクレーブ中にて水素圧4から100kg/cm2、反応温度25から75℃、反応時間は24から168時間で好ましく行われると記載されている(明細書第6頁左側第5行目から第19行目)。また、実施例1において、錯体[Ru2Cl2((S)−(−)−BINAP)2N(C2H5)3]存在下、塩化メチレン中、77kg/cm2の水素圧、50℃で30分、室温で140時間、式(II’)の化合物を反応している。
特開平1−79151号公報
特許第2578475号公報
特許第2965675号公報
式(II’)で表される化合物とルテニウム−ホスフィン錯体の混合物を例えば塩化メチレン等の溶媒に溶解し、オートクレーブ中にて水素圧4から100kg/cm2、反応温度25から75℃、反応時間は24から168時間で好ましく行われると記載されている(明細書第6頁左側第5行目から第19行目)。また、実施例1において、錯体[Ru2Cl2((S)−(−)−BINAP)2N(C2H5)3]存在下、塩化メチレン中、77kg/cm2の水素圧、50℃で30分、室温で140時間、式(II’)の化合物を反応している。
特許文献1及び特許文献2において、式(II)の化合物が10%パラジウム炭素を触媒とした接触水素化により式(I)の化合物に変換されることが実施例に開示されている。反応の選択性が不十分なため、反応生成物はカラムクロマトグラフィーによって精製する必要があった。また、特許文献3においては、目的が不斉水素化により光学活性の式(I)の化合物を製造することにあるものの、均一系の触媒を用いるため触媒の除去に少なくとも分離操作などが必要になり、工業的製造法としては時間とコスト面において不利となる。したがって、操作が簡便で工業生産に適した式(I)の化合物またはその塩の製造方法が求められていた。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、式(II)の化合物またはその溶媒和物を、パラジウム−アルミナ触媒の存在下接触水素化することにより、高純度の式(I)の化合物またはその塩酸塩のより簡便な製造方法を見出した。
一般に接触水素化において、多くの官能基を有する化合物は他の副反応に注意する必要がある。式(II)の化合物においては、
(a)ないし(d)の反応点があり、(a)の反応点だけを選択的に水素化させれば目的とする式(I)の化合物が得られる。式(II)の化合物を一般によく用いられる触媒による接触水素化に供すると、特に(b)において加水素分解が同時に進行し、式(III)
で表される副生成物(脱ベンジル体)が生成するため、収率が低下する問題点があり、また、カラムクロマトグラフィーや再結晶等の公知の精製手段が必要とされている。これ以外にも触媒や反応条件を選ぶ際には、(c)においてはカルボニルの還元、(d)においてはベンゼン環の水素化にも気をつけなければならない。
(a)ないし(d)の反応点があり、(a)の反応点だけを選択的に水素化させれば目的とする式(I)の化合物が得られる。式(II)の化合物を一般によく用いられる触媒による接触水素化に供すると、特に(b)において加水素分解が同時に進行し、式(III)
で表される副生成物(脱ベンジル体)が生成するため、収率が低下する問題点があり、また、カラムクロマトグラフィーや再結晶等の公知の精製手段が必要とされている。これ以外にも触媒や反応条件を選ぶ際には、(c)においてはカルボニルの還元、(d)においてはベンゼン環の水素化にも気をつけなければならない。
本発明者らは、これらの加水素分解反応等の副反応が、パラジウム−アルミナ触媒を用い、反応条件を選ぶことにより抑えられ、式(I)の化合物またはその塩酸塩が高純度、高収率で得られることを見出した。かくして、式(I)の化合物またはその塩酸塩の、より高純度で簡便な工業生産に適する製造方法が完成した。
本発明は、式(I)
の1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピペリジン)またはその塩酸塩の製造法であって、
工程P1:式(II)
の1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イリデン]メチルピペリジンまたはその溶媒和物を、パラジウム−アルミナ触媒の存在下接触水素化して式(I)の化合物へ変換する;
工程P2:必要に応じて、得られた式(I)の化合物を単離し、または単離することなく、塩酸塩に変換する
ことを含む、上記製造法に関する。
の1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピペリジン)またはその塩酸塩の製造法であって、
工程P1:式(II)
の1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イリデン]メチルピペリジンまたはその溶媒和物を、パラジウム−アルミナ触媒の存在下接触水素化して式(I)の化合物へ変換する;
工程P2:必要に応じて、得られた式(I)の化合物を単離し、または単離することなく、塩酸塩に変換する
ことを含む、上記製造法に関する。
本発明の製造法においては、工程P1を含むことが好ましい。
本発明の製造法においては、接触水素化の反応溶媒が、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン若しくは酢酸エチルまたはこれらの混合物であるのが好ましい。
本発明の製造法においては、接触水素化の反応温度が、0ないし25℃であるのが好ましい。
本発明の製造法においては、接触水素化の際の水素の圧力が0.1ないし2MPaであるのが好ましい。
本発明の製造法においては、接触水素化の反応溶媒が、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン若しくは酢酸エチルまたはこれらの混合物であるのが好ましい。
本発明の製造法においては、接触水素化の反応温度が、0ないし25℃であるのが好ましい。
本発明の製造法においては、接触水素化の際の水素の圧力が0.1ないし2MPaであるのが好ましい。
次に、本発明の式(I)の化合物またはその塩酸塩の製造法を詳細に説明する。
式(I)の化合物またはその塩酸塩は、式(II)の化合物またはその溶媒和物を、パラジウム−アルミナ触媒の存在下接触水素化し、さらに必要に応じて塩酸塩の形成を行うことによって製造することができる。
式(II)の化合物は公知であり、例えば特許文献1、特許文献2または特開平11−171861号公報に記載の方法で製造することができる。
式(I)の化合物またはその塩酸塩は、式(II)の化合物またはその溶媒和物を、パラジウム−アルミナ触媒の存在下接触水素化し、さらに必要に応じて塩酸塩の形成を行うことによって製造することができる。
式(II)の化合物は公知であり、例えば特許文献1、特許文献2または特開平11−171861号公報に記載の方法で製造することができる。
溶媒和物とは、式(II)の化合物を製造する際、晶出に用いた溶媒が結晶格子中に一定の割合で組み込まれたものを意味し、例えば水和物、メタノール和物、エタノール和物、トルエン和物等が挙げられ、接触水素化反応を阻害しない限り、そのまま反応に用いることができる。同様に、式(II)の化合物の晶出に用いた溶媒、または濾過の際に洗浄に用いた溶媒が、接触水素化反応を阻害しない限り、特に乾燥操作を行わずにそのまま反応に用いることができる。
パラジウム−アルミナ触媒とは特に制限はなく、例えば、重量比で1ないし10%のパラジウムを保持したアルミナ粉末が挙げられ、例えばアルドリッチ社(Aldrich)から、重量比1%パラジウム−アルミナ(20,570−2)、重量比5%パラジウム−アルミナ(20,571−0)及び重量比10%パラジウム−アルミナ(44,008−6)が市販されており、それらをそのまま使用することができる。
パラジウム−アルミナ触媒の使用量は、原料である式(II)の化合物に対して、重量比で1ないし20%のパラジウム−アルミナ触媒が好ましく用いられる。
パラジウム−アルミナ触媒の使用量は、原料である式(II)の化合物に対して、重量比で1ないし20%のパラジウム−アルミナ触媒が好ましく用いられる。
使用される反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、テトラヒドロフラン、トルエン若しくは酢酸エチルまたはこれらの混合物が好ましく用いられる。
接触水素化の際の水素の圧力は特に制限はなく、例えば、0.1ないし2MPaが好ましく、さらに好ましくは0.1から1MPaが用いられる。
反応温度は、特に制限はないが例えば、0ないし25℃、好ましくは0ないし15℃、さらに好ましくは2から10℃で行われる。反応は、通常、30分ないし10時間、好ましくは50分から5時間で完結する。
塩酸塩の形成は、式(I)の化合物が溶媒に溶解した溶液から、通常の塩酸塩を形成する操作方法、例えば塩化水素ガスを吹き込むか、あらかじめ塩化水素を溶媒に溶解させた溶液を加えるか、または塩酸を加えるなどして行うことができる。式(I)の化合物の溶液は、接触水素化の反応液を濾過して触媒を除いた溶液をそのまま用いるか、触媒を除いた溶液を一部濃縮して高濃度化した溶液を用いるか、触媒を除いた溶液を一旦濃縮して異なる溶媒に溶解した溶液を用いるか、または結晶化等により単離した後、溶媒に溶解することにより得られる。
塩酸塩の形成に用いられる溶媒は、塩酸塩化または塩酸塩の結晶化を阻害しないものであれば特に制限はなく、好ましくはエタノール、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルが用いられる。
また、一旦形成した塩酸塩をフリーの式(I)の化合物に戻すこともできる。水とエタノールの混合溶媒に塩酸塩を溶解し、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等の塩基またはその水溶液を用いてpH8ないし14、好ましくはpH9ないし12とし、析出した式(I)の化合物を濾取するか、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン等の有機溶媒を用いて抽出することによって取り出すことができる。
塩酸塩の形成に用いられる溶媒は、塩酸塩化または塩酸塩の結晶化を阻害しないものであれば特に制限はなく、好ましくはエタノール、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルが用いられる。
また、一旦形成した塩酸塩をフリーの式(I)の化合物に戻すこともできる。水とエタノールの混合溶媒に塩酸塩を溶解し、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等の塩基またはその水溶液を用いてpH8ないし14、好ましくはpH9ないし12とし、析出した式(I)の化合物を濾取するか、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン等の有機溶媒を用いて抽出することによって取り出すことができる。
本発明の製造法の特徴は、式(II)の化合物を接触水素化により式(I)の化合物を製造する際に、加水素分解の副反応により副生する式(III)の化合物(脱ベンジル体)の生成が抑えられることである。
本発明の代表例である実施例1から6について反応液中の式(I)の化合物の純度と、式(III)の化合物の含量を、以下に示す条件のHPLC分析にて測定し、特許文献1及び特許文献2で使用されているパラジウム−炭素を用いた参考例1及び2と比較した。その結果を表1に示す。
本発明の代表例である実施例1から6について反応液中の式(I)の化合物の純度と、式(III)の化合物の含量を、以下に示す条件のHPLC分析にて測定し、特許文献1及び特許文献2で使用されているパラジウム−炭素を用いた参考例1及び2と比較した。その結果を表1に示す。
HPLC条件
検出器:紫外線吸光光度計(検出波長:271nm)
カラム:Inertsil ODS−2,4.6mmφ×150mm
移動相:アセトニトリル:水:過塩素酸(70%):1−デカンスルホン酸ナトリウム=350ml:650ml:1ml:2.5g
流量:1.4ml/min
カラム温度:35℃
試料:塩酸ドネペジル10mg/移動相25ml
注入量:20μl
*反応液の場合は、適度に希釈注入する(例:約500倍希釈、10μl注入)。
検出器:紫外線吸光光度計(検出波長:271nm)
カラム:Inertsil ODS−2,4.6mmφ×150mm
移動相:アセトニトリル:水:過塩素酸(70%):1−デカンスルホン酸ナトリウム=350ml:650ml:1ml:2.5g
流量:1.4ml/min
カラム温度:35℃
試料:塩酸ドネペジル10mg/移動相25ml
注入量:20μl
*反応液の場合は、適度に希釈注入する(例:約500倍希釈、10μl注入)。
表1の結果から明らかなように、本発明によれば、より高純度の式(I)の化合物またはその塩酸塩を製造することができる。すなわち特許文献1または特許文献2で必要とされたカラムクロマトグラフィー等の精製操作を省略することが可能となり、より簡便かつ高収率で製造することができる。
本発明によれば、式(I)の化合物またはその塩酸塩をより簡便に、高純度で工業的に製造することができる。
以下に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例1
1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イリデン]メチルピペリジン20gと5%パラジウム−アルミナ2gをテトラヒドロフラン200mlに加えた。攪拌下、圧力0.4から0.8MPa、温度3−4℃にて5時間水素添加した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール160mLを加え溶液にした後、攪拌下、濃塩酸6.0gを加え、塩酸塩化を行った。結晶化した塩酸塩を濾別し、乾燥して塩酸ドネペジル19.8gを得た。
HPLC純度:反応液/99.0% 塩酸塩/99.9%
1H−NMRの値は、実施例3のそれと一致した。
実施例1
1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イリデン]メチルピペリジン20gと5%パラジウム−アルミナ2gをテトラヒドロフラン200mlに加えた。攪拌下、圧力0.4から0.8MPa、温度3−4℃にて5時間水素添加した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール160mLを加え溶液にした後、攪拌下、濃塩酸6.0gを加え、塩酸塩化を行った。結晶化した塩酸塩を濾別し、乾燥して塩酸ドネペジル19.8gを得た。
HPLC純度:反応液/99.0% 塩酸塩/99.9%
1H−NMRの値は、実施例3のそれと一致した。
実施例2
1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イリデン]メチルピペリジン20gと5%パラジウム−アルミナ2gをテトラヒドロフラン200mLに加えた。攪拌下、圧力0.5から0.8MPa、温度4−5℃にて3時間水素添加した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール160mLを加え溶液にした後、攪拌下、濃塩酸6.0gを加え、塩酸塩化を行った。結晶化した塩酸塩を濾別し、乾燥して式(I)の化合物の塩酸塩である塩酸ドネペジル20.6gを得た。
HPLC純度:反応液/99.4% 塩酸塩/99.9%
1H−NMRの値は、実施例3のそれと一致した。
1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イリデン]メチルピペリジン20gと5%パラジウム−アルミナ2gをテトラヒドロフラン200mLに加えた。攪拌下、圧力0.5から0.8MPa、温度4−5℃にて3時間水素添加した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール160mLを加え溶液にした後、攪拌下、濃塩酸6.0gを加え、塩酸塩化を行った。結晶化した塩酸塩を濾別し、乾燥して式(I)の化合物の塩酸塩である塩酸ドネペジル20.6gを得た。
HPLC純度:反応液/99.4% 塩酸塩/99.9%
1H−NMRの値は、実施例3のそれと一致した。
実施例3
1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イリデン]メチルピペリジン91.3gと5%パラジウム−アルミナ9gをテトラヒドロフラン913mLに加えた。攪拌下、圧力0.4から1.0MPa、温度3−6℃にて4時間水素添加した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール730mLを加え溶液にした後、攪拌下、濃塩酸27.5gを加え、塩酸塩化を行った。結晶化した塩酸塩を濾別し、乾燥して塩酸ドネペジル95.1gを得た。
HPLC純度:反応液/99.2% 塩酸塩/99.8%
1H−NMRの値は、以下のとおりであった。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.35−1.60(3H,m),1.75−2.12(4H,m),2.68−2.77(2H,m),3.04(2H,br.s),3.27−3.35(1H,m),3.49(2H,br.s),3.84(3H,s),3.94(3H,s),4.32(2H,s),7.05(1H,s),7.13(1H,s),7.47−7.55(5H,m)
1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イリデン]メチルピペリジン91.3gと5%パラジウム−アルミナ9gをテトラヒドロフラン913mLに加えた。攪拌下、圧力0.4から1.0MPa、温度3−6℃にて4時間水素添加した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール730mLを加え溶液にした後、攪拌下、濃塩酸27.5gを加え、塩酸塩化を行った。結晶化した塩酸塩を濾別し、乾燥して塩酸ドネペジル95.1gを得た。
HPLC純度:反応液/99.2% 塩酸塩/99.8%
1H−NMRの値は、以下のとおりであった。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.35−1.60(3H,m),1.75−2.12(4H,m),2.68−2.77(2H,m),3.04(2H,br.s),3.27−3.35(1H,m),3.49(2H,br.s),3.84(3H,s),3.94(3H,s),4.32(2H,s),7.05(1H,s),7.13(1H,s),7.47−7.55(5H,m)
実施例4
1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イリデン]メチルピペリジン50gと5%パラジウム−アルミナ5gをテトラヒドロフラン500mLに加えた。攪拌下、圧力0.5から1.0MPa、温度14−20℃にて50分水素添加した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液の溶媒の一部を濃縮留去した。濃縮留去後の反応液に、攪拌下、濃塩酸15gを加え、塩酸塩化を行った。結晶化した塩酸塩を濾別し、乾燥して式(I)の化合物の塩酸塩である塩酸ドネペジル52.6gを得た。
HPLC純度:反応液/99.3% 塩酸塩/99.5%
1H−NMRの値は、実施例3のそれと一致した。
1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イリデン]メチルピペリジン50gと5%パラジウム−アルミナ5gをテトラヒドロフラン500mLに加えた。攪拌下、圧力0.5から1.0MPa、温度14−20℃にて50分水素添加した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液の溶媒の一部を濃縮留去した。濃縮留去後の反応液に、攪拌下、濃塩酸15gを加え、塩酸塩化を行った。結晶化した塩酸塩を濾別し、乾燥して式(I)の化合物の塩酸塩である塩酸ドネペジル52.6gを得た。
HPLC純度:反応液/99.3% 塩酸塩/99.5%
1H−NMRの値は、実施例3のそれと一致した。
実施例5
1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イリデン]メチルピペリジン50gと5%パラジウム−アルミナ5gをトルエン500mLに加えた。攪拌下、圧力0.2から0.5MPa、温度9−12℃にて3時間水素添加した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール400mLを加え溶液にした後、攪拌下、濃塩酸15gを加え、塩酸塩化を行った。結晶化した塩酸塩を濾別し、乾燥して塩酸ドネペジル48.8gを得た。
HPLC純度:反応液/98.4% 塩酸塩/99.4%
1H−NMRの値は、実施例3のそれと一致した。
1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イリデン]メチルピペリジン50gと5%パラジウム−アルミナ5gをトルエン500mLに加えた。攪拌下、圧力0.2から0.5MPa、温度9−12℃にて3時間水素添加した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール400mLを加え溶液にした後、攪拌下、濃塩酸15gを加え、塩酸塩化を行った。結晶化した塩酸塩を濾別し、乾燥して塩酸ドネペジル48.8gを得た。
HPLC純度:反応液/98.4% 塩酸塩/99.4%
1H−NMRの値は、実施例3のそれと一致した。
実施例6
1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イリデン]メチルピペリジン50gと5%パラジウム−アルミナ5gをトルエン500mLに加えた。攪拌下、圧力0.4から0.8MPa、温度10から11℃にて2時間20分水素添加した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール400mLを加え溶液にした後、攪拌下、濃塩酸15gを加え、塩酸塩化を行った。結晶化した塩酸塩を濾別し、乾燥して塩酸ドネペジル45.2gを得た。
HPLC純度:反応液/98.4% 塩酸塩/99.2%
1H−NMRの値は、実施例3のそれと一致した。
1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イリデン]メチルピペリジン50gと5%パラジウム−アルミナ5gをトルエン500mLに加えた。攪拌下、圧力0.4から0.8MPa、温度10から11℃にて2時間20分水素添加した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール400mLを加え溶液にした後、攪拌下、濃塩酸15gを加え、塩酸塩化を行った。結晶化した塩酸塩を濾別し、乾燥して塩酸ドネペジル45.2gを得た。
HPLC純度:反応液/98.4% 塩酸塩/99.2%
1H−NMRの値は、実施例3のそれと一致した。
参考例1
1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イリデン]メチルピペリジン1gと10%パラジウム−炭素0.2gをテトラヒドロフラン8mLに加えた。攪拌下、0から2℃、常圧にて1.5時間水素添加した。
反応液のHPLC純度:目的物/62.5% 原料/34.8% 脱ベンジル体/2.6%
1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イリデン]メチルピペリジン1gと10%パラジウム−炭素0.2gをテトラヒドロフラン8mLに加えた。攪拌下、0から2℃、常圧にて1.5時間水素添加した。
反応液のHPLC純度:目的物/62.5% 原料/34.8% 脱ベンジル体/2.6%
参考例2
1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イリデン]メチルピペリジン20gと10%パラジウム−炭素2gをトルエン200mLに加えた。攪拌下、0−1℃、0.8から1.0MPaにて5時間水素添加した。
反応液のHPLC純度:目的物/72.9% 原料/25.3% 脱ベンジル体/1.8%
1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イリデン]メチルピペリジン20gと10%パラジウム−炭素2gをトルエン200mLに加えた。攪拌下、0−1℃、0.8から1.0MPaにて5時間水素添加した。
反応液のHPLC純度:目的物/72.9% 原料/25.3% 脱ベンジル体/1.8%
本発明によれば、式(I)の化合物またはその塩酸塩(塩酸ドネペジル)をより簡便に、高純度に工業的に製造することができる。
Claims (5)
- 工程P2を含む、請求項1に記載された式(I)の化合物の塩酸塩の製造法。
- 接触水素化の反応溶媒が、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、若しくは酢酸エステルまたはこれらの混合物である請求項1または2記載の製造法。
- 接触水素化の反応温度が、0℃ないし25℃である請求項1ないし3のいずれか1項に記載の製造法。
- 接触水素化の際の水素の圧力が、0.1−2MPaである請求項1ないし4のいずれか1項に記載の製造法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005299526 | 2005-10-14 | ||
JP2005299526 | 2005-10-14 | ||
US73084405P | 2005-10-28 | 2005-10-28 | |
US60/730,844 | 2005-10-28 | ||
PCT/JP2006/319981 WO2007043440A1 (ja) | 2005-10-14 | 2006-10-05 | 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンまたはその塩酸塩の製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2007043440A1 true JPWO2007043440A1 (ja) | 2009-04-16 |
Family
ID=39962948
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007539903A Ceased JPWO2007043440A1 (ja) | 2005-10-14 | 2006-10-05 | 1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピペリジンまたはその塩酸塩の製造法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPWO2007043440A1 (ja) |
CN (1) | CN101263117B (ja) |
DE (1) | DE602006018503D1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101693195B (zh) * | 2009-10-23 | 2012-07-11 | 沧州那瑞化学科技有限公司 | 以Al2O3为载体的催化剂在盐酸多奈哌齐关键中间体加氢反应中的应用 |
CN102757381A (zh) * | 2011-04-25 | 2012-10-31 | 信东生技股份有限公司 | 制备多奈派齐的方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6479151A (en) * | 1987-06-22 | 1989-03-24 | Eisai Co Ltd | Cyclic amine derivative |
JPH07258180A (ja) * | 1994-03-17 | 1995-10-09 | Takasago Internatl Corp | 光学活性なジアミノヘキサノン誘導体の製造方法 |
-
2006
- 2006-10-05 JP JP2007539903A patent/JPWO2007043440A1/ja not_active Ceased
- 2006-10-05 CN CN2006800337860A patent/CN101263117B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-05 DE DE602006018503T patent/DE602006018503D1/de active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6479151A (en) * | 1987-06-22 | 1989-03-24 | Eisai Co Ltd | Cyclic amine derivative |
JPH07258180A (ja) * | 1994-03-17 | 1995-10-09 | Takasago Internatl Corp | 光学活性なジアミノヘキサノン誘導体の製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE602006018503D1 (de) | 2011-01-05 |
CN101263117A (zh) | 2008-09-10 |
CN101263117B (zh) | 2012-05-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1939178B1 (en) | Process for producing 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1indanon)-2-yl]methylpiperidine or hydrochloride thereof | |
EA012911B1 (ru) | Способ получения высокочистого полиморфа (i) донепезила гидрохлорида | |
JP4696062B2 (ja) | 1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピペリジンおよびその塩酸塩の製造法 | |
JP5696035B2 (ja) | アルガトロバン一水和物の多形体及びその合成方法 | |
JP4240146B2 (ja) | 4(3h)−キナゾリノン誘導体の製造方法 | |
JP2965675B2 (ja) | (―)―1―ベンジル―4―〔(5,6―ジメトキシ―1―インダノン)―2―イル〕メチルピペリジンの製造方法 | |
KR20110011606A (ko) | 도네페질 염산염의 제조방법 | |
JP6770005B2 (ja) | 1−メチルピロリジン−3−オールの製造方法 | |
JPWO2007043440A1 (ja) | 1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル]メチルピペリジンまたはその塩酸塩の製造法 | |
EP1954676B1 (en) | Process for making donepezil | |
EP2507212B1 (en) | Process for preparing methyl phenidate hydrochloride | |
JP5001151B2 (ja) | 1−ベンジル−4−[(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イリデン]メチルピペリジンの製造法 | |
EP2370408A2 (en) | A process for the preparation of donepezil hydrochloride | |
WO2005076749A2 (en) | A novel process for the preparation of 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon-2-yl)methyl]piperidine | |
WO2010090198A1 (ja) | 1-(4-ピペリジニル)ベンゾイミダゾロン誘導体の製造方法 | |
JP7140347B2 (ja) | 4-(ピペリジン-4-イル)モルホリンの製造方法 | |
US20100105916A1 (en) | Processes for Preparing Donepezil | |
JPH10279552A (ja) | 7−(n−置換アミノ)−2−フェニルヘプタン酸 エステル誘導体及び該誘導体の製造方法 | |
JP2008169204A (ja) | (1r,2r)−2−アミノ−1−シクロペンタノールの製造方法 | |
JPH10231286A (ja) | 光学活性2−フェニル−2−(2’−ピペリジニル) 酢酸エステル誘導体の製造方法 | |
JP2008260723A (ja) | シス−4−アルキルシクロヘキシルアミンの製造方法 | |
JPS647986B2 (ja) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090416 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120413 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120821 |
|
A045 | Written measure of dismissal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20121221 |