KR20110011606A - 도네페질 염산염의 제조방법 - Google Patents

도네페질 염산염의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 도네페질 또는 그의 염의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 화학식 II의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸렌]피리도늄 할라이드를 이온 화합물, 용매, 촉매 및 수소원의 존재하에서 환원시켜 도네페질을 형성하고, 선택적으로 상기 도네페질을 그의 염으로 전환하는 것을 포함하는 제조방법을 제공한다.
Figure pct00016

식 중, X는 브롬 또는 염소이다.

Description

도네페질 염산염의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF DONEPEZIL HYDROCHLORIDE}
본 발명은 고순도의 도네페질 염산염의 개선된 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 적어도 하나의 수소화 촉매를 사용하여 이온 화합물 존재하에서 유기 용매 또는 수성 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸렌] 피리도늄 브로마이드로부터 수행되는 신규한 환원 단계를 사용한 도네페질 염산염의 개선된 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 도네페질 염산염의 산업적으로 적합한 제조방법에 관한 것이다.
도네페질 염산염은, 화학적으로 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸 피페리딘 염산염(화학식 I)으로 알려져 있고, 알츠하이머 질환 치료에 사용되며, 대뇌 피질의 아세틸콜린을 증가시키는데 사용된다. 5 또는 10 mg의 도네페질 염산염을 함유하는 필름 코팅정이 경구투여용으로 사용되고 있다.
Figure pct00001
도네페질 염산염은 문헌에 공지되어 있으며, 이하에서 '841 특허로 지칭되는 미국 특허 제4,895,841호에 처음 개시되었다. 상기 특허에 기술된 바와 같이, 도네페질 염산염은 5,6-디메톡시-1-인다논을 1-벤질-4-포르밀피페리딘과 리튬 디이소프로필 아미드와 같은 강염기의 존재하에서 반응시킨 다음, 테트라히드로퓨란(THF) 중에서 팔라듐 카본 촉매를 사용한 환원 단계(실시예 3 및 4)에 의해 제조된다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제된다. 그러나 이 방법은 어떤 명백한 문제점들을 갖는다. 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘의 환원을 위한 공정은 산업적으로는 실현될 수 없다. 이 방법은 수소화된 잔류물의 정제를 위한 컬럼 크로마토그래피 사용을 수반하며, 이는 산업적으로 수행될 수 없다. 또한, 이 방법은 인화성이 매우 높은 용매이고 또한 폭발성의 과산화물 증기를 형성할 수 있는 THF를 사용한다. 더욱이, 도네페질 염산염의 전체 수율은 50.8 %인 것으로 보고되고 있다. 얻어진 생성물의 순도는 상기 특허에 개시되어 있지 않다.
이하에서 '064 특허로 지칭되는 미국 특허 제5,606,064호 및 미국 특허 제6,252,081호는 도네페질의 제조방법을 기재하고 있으며, 여기에서 1-벤질-4-(5,6-디메톡시인단-1-온-2-일리덴)메틸 피리디늄 염을 환원시켜 도네페질을 생성한다. 벤질기 존재하에서 올레핀 결합과 피리디늄 고리의 환원은 상기 특허에 개시된 조건하에서 달성하기 어렵다. 또한, 상기 반응은 완료하는데 적어도 24 시간이 필요하다(실시예 6).
Figure pct00002
상기 방법의 주요 단점은 상기 반응이 메탄올과 이산화백금 존재하에서 수행된다는 것이다. 고가의 촉매를 사용하는 것은 산업적으로 실행가능하지 않다. 또한 상기 공정을 재연하면, 화학식 III의 부분적으로 수소화된 불순물과 같은 원하지 않는 부산물이 5% 정도로 생성된다:
Figure pct00003
상기 불순물은 최종 결정화에서 분리하기 곤란하며, 따라서 컬럼 크로마토그래피/반복 정제에 의한 정제를 필요로 하므로 낮은 수율을 야기하며, 따라서 상기 제조방법을 산업적 규모로 실행할 수 없도록 한다. 이들 불순물은 또한 최종 생성물의 전체 수율에 영향을 미친다. 더욱이, 얻어진 생성물의 순도는 상기 특허에 개시되어 있지 않다.
미국 특허 제6,649,765호 및 미국 특허출원공개 제20040158070A호는 귀금속 산화물 촉매(백금 산화물)를 사용하여 아세트산 및 메탄올과 같은 용매 혼합물 중에서 10 내지 45 psi 크기 압력에서 5,6-디메톡시-2-(피리딘-4-일)메틸렌-인단-1-온을 환원시킨 다음, 벤질화하여 도네페질 염산염을 얻는 것을 기술하고 있다. 이 방법은 그 공정이 고가일 뿐만 아니라, 산업적으로 실행가능하지 않다. 또한, 얻어진 생성물의 순도가 상기 특허에 개시되어 있지 않다.
Figure pct00004
PCT 공개 제WO2004082685호는 상기 용매들 중 하나로서 메탄올을 사용하여 5,6-디메톡시-2-(피리딘-4-일)메틸렌-인단-1-온에서 출발하여 중간체 5,6-디메톡시-2-(4-피리딜)메틸-인단-1-온의 제조를 경유한 후, 벤질화하는 2-단계 환원을 포함한 도네페질의 제조방법을 기술하고 있다.
Figure pct00005
상기 제조방법 또한 시간 소모적이며 다단계를 포함하므로 수행하기 어렵다.
미국 특허출원공개 제2007/0135644A1호는 10 % Pd/C 촉매를 사용하여 순수(demi-water) 중에서 70 내지 95 ℃에서 10 bar에서 8 시간 동안 5,6-디메톡시-2-[1-(4-피리디닐)메틸리덴]-1-인다논 토실레이트를 환원시켜 도네페질 염산염을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 상기 혼합물은 1-부탄올로 3회 추출하여 잔류물을 얻고, 이를 메틸-tert-부틸 에테르로 정제하여 5,6-디메톡시-2-(4-피페리디닐메틸)-1-인다논을 얻은 다음, 톨루엔 중에서 8시간 동안 145 ℃에서 벤질 클로라이드와 축합시켜 도네페질을 수득하고, 추가적으로 도네페질 염산염으로 전환한다.
Figure pct00006
상기 제조방법은 10 bar의 고압과 70 내지 95 ℃의 온도에서의 환원을 포함하며, 이는 불순물을 유발한다. 또한, 상기 벤질화 반응은 8시간 동안 145 ℃의 고온이 요구된다. 반응 마무리 공정이 매우 길며, 따라서 전체 공정을 산업적으로 불리하게 한다.
PCT 공개 제WO2008/010235호는 도네페질 염산염의 제조방법을 개시하고 있으며, 여기에서 금속 보로하이드라이드를 사용하여 촉매량의 코발트 염 존재하에서 용매로서 다량의 THF 용매 중에서 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘을 환원시켜 도네페질 염산염을 생성한다. 상기 방법은 값비싼 코발트 촉매의 사용으로 인하여 산업적으로 실행가능하지 않다.
도네페질을 제조하기 위한 종래기술의 방법들은 다단계의 환원 단계, 및/또는 중간체의 크로마토그래피적 분리, 부산물 형성, 낮은 수율과 같은 단점들을 가지고 있다. 이러한 특성들은 도네페질 염산염의 대량 생산을 방해한다.
그러므로, 산업적으로 실현가능하고, 비용면에서 효율적이며, 환경 친화적인, 화학식 (I)의 도네페질 염산염을 고순도로 제조하는 방법을 개발할 필요가 있다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 도네페질 염산염을 제조하기 위한 개선된 환원 방법을 제공하는 것이며, 상기 방법은 안전하고, 산업적으로 실현가능하며, 시간면에서 효율적이고, 비용면에서 효율적이며 또한 도네페질 염산염을 높은 수율 및 순도로 제공한다.
본 발명의 다른 목적은 환원 과정에서 형성되는 화학식 (III)의 불순물로 도네페질이 부분적 탈벤질화되는 것을 최소화하는 것이다.
이하에서 본 발명을 상세히 설명하며, 어떤 부분도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
발명의 요약
본 발명의 첫 번째 태양에 따라, 도네페질 또는 그의 염의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 화학식 II의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸렌]피리도늄 할라이드를 이온 화합물, 용매, 촉매 및 수소원(source of hydrogen)의 존재하에서 환원시켜 도네페질을 형성하고, 선택적으로 상기 도네페질을 그의 염으로 전환하는 것을 포함하는 제조방법이 제공된다:
Figure pct00007
식 중, X는 브롬 또는 염소이다.
종래 기술의 일부 다단계 방법에 비하여, 본 발명의 제조방법은 매우 간단하여 산업적 적용에 매우 적합함을 알 수 있다.
일 구현예에서, 화합물 II는 하기 구조를 갖는 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸렌]피리도늄 브로마이드이다.
Figure pct00008
다른 구현예에서, 화합물 II는 하기 구조를 갖는 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸렌]피리도늄 클로라이드이다.
Figure pct00009
일 구현예에서, 상기 도네페질은 그의 염으로 전환된다. 적합한 염은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 상기 염을 제조하는 방법 또한 당업자에게 잘 알려져 있다. 바람직하게는, 상기 제조방법은 도네페질을 도네페질 염산염으로 전환하는 것을 포함한다. 상기 도네페질은 염산과 반응하여 도네페질 염산염을 형성할 수 있다. 상기 염산은 메탄올 용액(methanolic solution)의 형태일 수 있다. 본 발명의 제조방법은 도네페질의 염산염 이외에도 도네페질의 염을 제조하는 방법일 수 있음을 이해할 것이다. 이 경우, 염산 이외의 산이 상기 반응 동안 존재하게 된다.
예를 들어, 브롬산염(hydrobromide salt)의 형성은 브롬산(hydrobromic acid)이 환원 동안 존재하는 것을 포함하게 된다.
상기 이온 화합물은 실온(20 ℃ 내지 25 ℃)에서 고체인 무기 화합물일 수 있다. 상기 이온 화합물은 또한 녹는점이 100 ℃ 이하인 액상의 유기염일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 이온 화합물은 4급 암모늄염, 알칼리금속염, 알칼리 토금속염, 포르메이트, 퍼클로레이트(perchlorate) 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 알칼리 금속은 나트륨 또는 칼륨일 수 있다. 상기 알칼리 토금속은 칼슘일 수 있다. 전형적으로, 상기 이온 화합물은 암모늄 아세테이트, 암모늄 클로라이드-암모늄 히드록시드, 암모늄 시트레이트, 암모늄 타르트레이트, 칼슘 포스페이트, 시트레이트, 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 포타슘 아세테이트, 포타슘 클로라이드, 포타슘 시트레이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드, 트리에틸암모늄 포르메이트, 피리디늄 포르메이트 및 소듐 퍼클로레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 이온 화합물은 암모늄 아세테이트이다.
상기 용매는 유기 용매, 수성 용매, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 용매는 C1 내지 C3 알코올일 수 있다. 상기 용매는 에테르일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로퓨란(THF), 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 정류된 주정(rectified spirit), 아세트산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 용매는 아세트산, 에틸 아세테이트 및 정류된 주정의 혼합물이다.
일 구현예에서, 상기 촉매는 팔라듐, 팔라듐 히드록시드, 활성탄 상의 팔라듐, 알루미나 상의 팔라듐, 백금, 활성탄 상의 백금, 루테늄, 로듐 및 라니 니켈로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 촉매는 활성탄 상의 백금이다.
바람직하게는, 상기 제조방법은 도네페질 염산염을 제조하는 방법이고, 상기 이온 화합물은 암모늄 아세테이트이며, 상기 용매는 아세트산, 에틸 아세테이트 및 정류된 주정의 혼합물이고, 상기 촉매는 활성탄 상의 백금이다.
적합하게는, 상기 수소원은 수소 가스이다. 일 구현예에서, 상기 환원 반응은 약 25 psi 내지 약 80 psi 범위, 바람직하게는 약 55 psi 내지 약 60 psi 범위의 수소 가스 압력에서 수행된다.
전형적으로, 상기 환원 반응은 약 10 ℃ 내지 약 50 ℃ 범위, 바람직하게는 약 25 ℃ 내지 약 30 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.
일 구현예에서, 상기 환원 반응은 약 2 시간 내지 약 6 시간 범위, 바람직하게는 약 3 시간 내지 약 4 시간 범위의 시간 동안 수행된다.
일 구현예에서, 본 발명의 제조방법은 도네페질 자유 염기를 제조하는 방법이고, 상기 제조방법은 환원 반응 후에 상기 도네페질 자유 염기를 도네페질의 염으로 전환하는 것을 추가로 포함한다.
상기 환원 단계의 생성물은, 예를 들어 용매 또는 용매들의 혼합물을 사용하여 결정화함으로써 정제될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 98 % 이상, 바람직하게는 99 % 이상의 순도를 갖는 도네페질 염산염이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 제조방법에 따라 제조된 도네페질 또는 그의 염, 예를 들어 도네페질 염산염이 제공된다.
바람직하게는, 상기 도네페질 또는 그의 염은 화학식 III의 불순물을 0.1 % 미만, 바람직하게는 0.01 % 미만으로 함유한다.
Figure pct00010
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기한 도네페질 또는 그의 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학적 제제가 제공된다. 상기 첨가제 및 제제는 당업자에게 잘 알려져 있다. 상기 제제는 또한 다른 약학적 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 약제에 있어서의, 상기한 도네페질 또는 그의 염 또는 상기한 약학적 제제의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 콜린에스터라아제 저해제의 투여에 의해, 예방, 경감 또는 제거되는 질환 상태의 치료에 있어서의, 상기한 도네페질 또는 그의 염 또는 상기한 약학적 제제의 용도가 제공된다. 일 구현예에서, 상기 질환은 알츠하이머 질환이다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 콜린에스터라아제 저해제의 투여에 의해, 예방, 경감 또는 제거되는 질환 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기한 도네페질 또는 그의 염의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 콜린에스터라아제 저해제의 투여에 의해, 예방, 경감 또는 제거되는 질환 상태의 치료방법이 제공된다. 일 구현예에서, 상기 질환은 알츠하이머 질환이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 도네페질 염산염의 합성을 위한 개선된 환원 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 안전하고, 산업적으로 실현가능하고, 시간과 비용면에서 효율적이며, 종래 기술에 비하여 도네페질 염산염을 제조하는 동안 다단계의 환원을 감소시킨다. 일 구현예에서, 상기 방법은 도네페질 염산염을 제조하기 위해 중간체, 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸렌]피리도늄 브로마이드의 사용을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 도네페질 염산염을 제조하기 위해 중간체, 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸렌]피리도늄 클로라이드의 사용을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "도네페질"이란 용어는 모든 형태의 도네페질을 지칭하며, 예를 들어 무정형 도네페질 또는 결정형 도네페질 등의 결정다형체를 포함한다. 상기 도네페질은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태일 수 있다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 사용되는 "이온 화합물"이란 용어는, 용액의 pH 변화를 최소화하는 불활성 물질을 지칭한다. 상기 이온 화합물은 반응 과정에서 불순물 형성을 조절할 수 있고 또한 반응 속도를 증진시킬 수 있다. 상기 이온 화합물은 산 또는 염기가 상기 용액에 첨가될 때, 또는 상기 용액을 희석할 때 용액의 산도(acidity) 변화를 방지할 수 있다. 이온 화합물은 이온성 액체 및 고체를 포함한다. 이온성 무기 화합물이 실온에서 고체인 반면, 유기 이온성 액체는 녹는점이 상대적으로 낮은(100 ℃ 이하) 염일 수 있다.
이러한 이온 화합물들은 화학적 반응성을 증가시키는 능력을 가지기 때문에 보다 효율적인 공정을 유도할 뿐만 아니라, 이 화합물들은 비-가연성이고 이들의 낮은 증기압 때문에 통상적인 용매보다 독성이 더 낮다.
도네페질 염산염의 수율이 본 발명의 제조방법을 사용함으로써 실질적으로 증가되며, 이는 형성되는 많은 불순물이 상기 변형된 환원 단계로 인하여 감소되어, 반응이 더 간단해지고 보다 용이하게 산업적 규모에 도달할 수 있기 때문인 것으로 밝혀졌다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 반응의 전체 반응식을 하기에 도시한다:
Figure pct00011
본 발명에 따라, 이온 화합물의 존재하에서, 유기 용매 또는 수성 용매 또는 이들의 혼합물을 적합하게 사용하여, 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸렌]피리도늄 브로마이드 또는 클로라이드의 촉매적 수소화를 포함하는, 도네페질 염산염의 제조방법이 제공된다.
본 발명에 따른 제조방법에서 사용되는 상기 이온 화합물은 암모늄 아세테이트, 암모늄 클로라이드-암모늄 히드록시드, 암모늄 시트레이트, 암모늄 타르트레이트, 칼슘 포스페이트, 시트레이트, 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 포타슘 아세테이트, 포타슘 클로라이드, 포타슘 시트레이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드, 트리에틸암모늄 포르메이트, 피리디늄 포르메이트, 소듐 퍼클로레이트 및 트리에틸암모늄 포르메이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 이온 화합물은 단독으로 또는 당업자에게 알려진 다른 이온 화합물들과 조합하여 사용될 수 있다. 바람직한 이온 화합물은 암모늄 아세테이트이다.
암모늄 아세테이트는 반응 혼합물의 pH를 유지시키기 위해 첨가되어, 반응을 더 빠르게 하고 또한 화학식 III의 불순물 형성을 감소시킬 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에서 사용되는 바람직한 촉매는 팔라듐, 팔라듐 히드록시드, 활성탄 상의 팔라듐, 알루미나 상의 팔라듐, 백금, 활성탄 상의 백금, 루테늄, 로듐 및 라니 니켈로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 제조방법에 있어서, 활성탄 상의 백금이 가장 바람직한 촉매이다. 촉매들의 조합이 또한 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로퓨란(THF), 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 정류된 주정, 아세트산 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 적합하게는, 상기 용매는 용매들의 혼합물이다. 바람직하게는, 상기 용매는 아세트산, 에틸 아세테이트 및 정류된 주정의 혼합물이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 정류된 주정은 5 % 메탄올에 의해 변성된 에탄올을 지칭한다.
상기 환원 반응은 바람직하게는 약 25 내지 약 80 psi 범위, 더욱 바람직하게는 약 55 내지 약 60 psi 범위의 수소 가스 압력에서 수행된다. 상기 환원 반응은 바람직하게는 약 10 내지 약 50 ℃ 범위, 더욱 바람직하게는 약 25 내지 약 30 ℃ 범위의 온도에서 수행된다. 상기 환원 반응은 바람직하게는 약 2 내지 약 6 시간 범위, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 4 시간 범위의 시간 동안 수행된다. 이러한 조건은 종래 기술에서 보고된 바와 같은 10 bar의 고압 및 70-95 ℃의 고온과 대조되는 것이며; 따라서 본 발명은 반응 시간을 줄이고, 불순물 수준을 최소화할 뿐만 아니라, 수율을 증가시킨다.
본 발명의 제조방법에 의해 얻어진 화학식 I의 도네페질은 매우 순수한 것으로 관찰되었다. 본 명세서에서 사용된 "매우 순수한"이란 98 % 이상, 바람직하게는 99 % 이상, 전형적으로는 약 99.8 %의 HPLC 순도를 갖는 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 본 발명의 제조방법에 따라 얻어진 도네페질은 화학식 (III)의 불순물이 실질적으로 없다. 본 명세서에서 사용된 "실질적으로 없는"이란 도네페질 생성물이 화학식 (III)의 불순물 양을 0.1 % 미만, 바람직하게는 0.05 % 미만, 더욱 바람직하게는 0.01 % 미만으로 함유하는 것을 의미한다.
본 발명의 제조방법에 따라 얻어지는 도네페질은, 예를 들어 용매 또는 용매들의 혼합물을 사용하여 결정화함으로써 추가로 정제되어 고순도 및 고수율로 도네페질을 얻을 수 있다. 자유 염기로서 얻어진 도네페질은 또한 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 종래 기술에 개시된 방법들에 비하여 안전하고, 간단하며 용이하다. 일 구현예에서, 상기 제조방법은 아세트산, 에틸 아세테이트 및 정류된 주정의 혼합물을 포함한 용매를 사용하며, 이는 본 발명의 제조방법을 산업적 및 상업적으로 실현가능하게 한다. 또한 바람직한 구현예에서, 본 발명의 제조방법에 따라 얻어진 생성물은 99.8 % 이상의 순도를 가지며 0.01 % 미만의 화학식 (III)의 불순물을 함유한다.
본 발명은 또한 콜린에스터라아제 저해제의 투여에 의해 예방, 경감 또는 제거되는 질환 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게, 실질적으로 상기에서 기술된 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된, 도네페질 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 콜린에스터라아제 저해제의 투여에 의해, 예방, 경감 또는 제거되는 질환 상태의 치료방법을 제공한다.
본 발명을 그의 특이적 구현예에 의해 기술하였지만, 어떠한 변형 및 유사예는 당업자에게 명백하고, 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 설명한다. 본 발명의 제조방법을 설명하는 하기 실시예는 단지 예시 성격인 것으로, 어떤 면에서도 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1
에틸 아세테이트(450 lt) 중의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸렌]피리도늄 브로마이드(20 kg) 및 암모늄 아세테이트(2 kg)의 용액을 수소화기 (hydrogenator)에 충전하였다. 이 후, 아세트산(22 kg) 및 정류된 주정(100 lt)을 첨가하였다. 촉매 슬러리(물(6.6 lt) 및 아세트산(78 kg) 중에서 탄소 상의 백금(4 kg; 10 % w/w)을 슬러리화하여 별도로 제조)를 상기 수소화기에 충전하였다.
상기 반응 혼합물을 55 내지 60 psi의 수소 압력을 25 내지 30 ℃에서 적용하여 수소화시키고, 4시간 동안 유지시켰다. 반응 종료 후, 상기 반응 혼합물을 여과하였다. 상기 촉매를 정류된 주정(180 lt)과 물(100 lt)의 혼합물로 세척하였다.
맑은 여액을 합하여 45 ℃ 이하에서 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 물(100 lt)과 함께 교반하고, 액체 암모니아를 사용하여 상기 반응 혼합물의 pH를 25 내지 30 ℃에서 7.5 내지 8.0으로 조절하였다.
상기 고체를 에틸 아세테이트로 추출하였다(200 lt x 3). 상기 에틸 아세테이트 층을 소듐 설페이트(10 kg) 상에서 건조하고, 45 ℃ 이하에서 감압 증류하였다. 상기 잔류물에, 메탄올(50 lt)을 충전하고 증류를 계속하여 45 ℃ 이하에서 미량의 에틸 아세테이트를 제거하였다. 상기 잔류물에, 메탄올(10 lt)을 충전하고, 상기 반응 혼합물을 15 내지 20 ℃로 냉각하였다. 메탄올성 염산 용액(methanolic HCl)을 사용하여 상기 반응 혼합물의 pH를 2.0 내지 2.5로 조절하였다. 이 용액에, 디이소프로필에테르(80 lt)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각한 다음, 고체를 여과하였다.
상기 고체를 메탄올(80 lt) 및 디클로로메탄(25 lt)의 혼합물에 용해하여 정제하고, 디이소프로필에테르(150 lt)를 25 내지 30 ℃에서 첨가하여 침전시킨 후, 1 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하여, 30 내지 35 ℃에서 건조하였다. 상기 고체를 메탄올(15 lt) 및 디이소프로필에테르(150 lt)의 혼합물로부터 재결정하여 도네페질 염산염을 얻었다.
수율 : 14.0 kg (75 %) HPLC 순도 >99.5 %
실시예 2
에틸 아세테이트(225 lt) 중의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸렌]피리도늄 브로마이드(10 kg) 및 1-알릴피리디늄 브로마이드(2.65 kg)의 용액을 수소화기에 충전하였다. 이 후, 아세트산(11 kg) 및 정류된 주정(50 lt)을 첨가하였다. 촉매 슬러리(물(3.3 lt) 및 아세트산(39 kg) 중에서 탄소 상의 백금(2 kg; 10 % w/w)를 슬러리화하여 별도로 제조)을 상기 수소화기에 충전하였다.
상기 반응 혼합물을 55 내지 60 psi의 수소 압력을 25 내지 30 ℃에서 적용하여 수소화시키고, 4시간 동안 유지시켰다. 반응 종료 후, 상기 반응 혼합물을 여과하였다. 상기 촉매를 정류된 주정(90 lt)과 물(50 lt)의 혼합물로 세척하였다.
맑은 여액을 합하여 45 ℃ 이하에서 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 물(50 lt)과 함께 교반하고, 액체 암모니아를 사용하여 상기 반응 혼합물의 pH를 25 내지 30 ℃에서 7.5 내지 8.0으로 조절하였다.
상기 고체를 에틸 아세테이트로 추출하였다(100 lt x 3). 상기 에틸 아세테이트 층을 소듐 설페이트(5 kg) 상에서 건조하고, 45 ℃ 이하에서 감압 증류하였다. 상기 잔류물에, 메탄올(25 lt)을 충전하고 증류를 계속하여 45 ℃ 이하에서 미량의 에틸 아세테이트를 제거하였다. 상기 잔류물에, 메탄올(5 lt)을 충전하고, 상기 반응 혼합물을 15 내지 20 ℃로 냉각하였다. 메탄올성 염산 용액을 사용하여 상기 반응 혼합물의 pH를 2.0 내지 2.5로 조절하였다. 이 용액에, 디이소프로필에테르(40 lt)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각한 다음, 고체를 여과하였다.
상기 고체를 메탄올(40 lt) 및 디클로로메탄(12.5 lt)의 혼합물에 용해하여 정제하고, 디이소프로필에테르(75 lt)를 25 내지 30 ℃에서 첨가하여 침전시킨 후, 1 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하여, 30 내지 35 ℃에서 건조하였다. 상기 고체를 메탄올(7.5 lt) 및 디이소프로필에테르(75 lt)의 혼합물로부터 재결정하여 도네페질 염산염을 얻었다.
수율 : 7.1 kg (77.42 %) HPLC 순도 >99.5 %
본 발명은 첨부된 특허청구의 범위 내에서 변형될 수 있음을 이해하여야 한다.
본 명세서에 나타낸 순도와 불순물 수치는 중량% 기준으로 제공된다.

Claims (34)

  1. 도네페질 또는 그의 염의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 화학식 II의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸렌]피리도늄 할라이드를 이온 화합물, 용매, 촉매 및 수소원의 존재하에서 환원시켜 도네페질을 형성하고, 선택적으로 상기 도네페질을 그의 염으로 전환하는 것을 포함하는 제조방법:
    Figure pct00012

    식 중, X는 염소 또는 브롬이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 도네페질을 그의 염으로 전환하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 도네페질과 염산의 반응에 의해 상기 도네페질을 도네페질 염산염으로 전환하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 염산이 메탄올 용액의 형태인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이온 화합물이 암모늄염, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 포르메이트, 퍼클로레이트 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이온 화합물이 암모늄 아세테이트, 암모늄 클로라이드-암모늄 히드록시드, 암모늄 시트레이트, 암모늄 타르트레이트, 칼슘 포스페이트, 시트레이트, 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 포타슘 아세테이트, 포타슘 클로라이드, 포타슘 시트레이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드, 트리에틸암모늄 포르메이트, 피리디늄 포르메이트 및 소듐 퍼클로레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이온 화합물이 암모늄 아세테이트인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로퓨란(THF), 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 정류된 주정, 아세트산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매가 아세트산, 에틸 아세테이트 및 정류된 주정의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 촉매가 팔라듐, 팔라듐 히드록시드, 활성탄 상의 팔라듐, 알루미나 상의 팔라듐, 백금, 활성탄 상의 백금, 루테늄, 로듐 및 라니 니켈로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 촉매가 활성탄 상의 백금인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수소원이 수소 가스인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 환원 반응이 약 25 psi 내지 약 80 psi 범위의 수소 가스 압력에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 환원 반응이 약 55 psi 내지 약 60 psi 범위의 수소 가스 압력에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환원 반응이 약 10 ℃ 내지 약 50 ℃ 범위의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환원 반응이 약 25 ℃ 내지 약 30 ℃ 범위의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환원 반응이 약 2 시간 내지 약 6 시간 범위의 시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환원 반응이 약 3 시간 내지 약 4 시간 범위의 시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제조방법이 도네페질 자유 염기를 제조하는 방법이고, 상기 제조방법이 환원 반응 후에 상기 도네페질 자유 염기를 도네페질의 염으로 전환하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환원 단계의 생성물을 용매 또는 용매들의 혼합물을 사용하여 결정화함으로써 정제하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 II가 하기 구조를 갖는 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸렌]피리도늄 브로마이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure pct00013
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 II가 하기 구조를 갖는 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸렌]피리도늄 클로라이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure pct00014
  23. 98 % 이상의 순도를 갖는 도네페질 염산염.
  24. 제23항에 있어서, 99 % 이상의 순도를 갖는 것을 특징으로 하는 도네페질 염산염.
  25. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따라 제조된 도네페질 또는 그의 염.
  26. 제25항에 따른 도네페질 염산염.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 불순물을 0.1 % 미만으로 함유하는 것을 특징으로 하는 도네페질 또는 그의 염.
    Figure pct00015
  28. 제27항에 있어서, 화학식 III의 불순물을 0.01 % 미만으로 함유하는 것을 특징으로 하는 도네페질 또는 그의 염.
  29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 도네페질 또는 그의 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학적 제제.
  30. 약제에 있어서의, 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 도네페질 또는 그의 염 또는 제29항에 따른 약학적 제제의 용도.
  31. 콜린에스터라아제 저해제의 투여에 의해 예방, 경감 또는 제거되는 질환 상태의 치료에 있어서의, 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 도네페질 또는 그의 염 또는 제29항에 따른 약학적 제제의 용도.
  32. 콜린에스터라아제 저해제의 투여에 의해 예방, 경감 또는 제거되는 질환 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 도네페질 또는 그의 염의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 콜린에스터라아제 저해제의 투여에 의해 예방, 경감 또는 제거되는 질환 상태의 치료방법.
  33. 실시예를 참조하여 실질적으로 여기에서 기술된 제조방법.
  34. 실시예를 참조하여 실질적으로 여기에서 기술된 도네페질 염산염.
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