KR20120069710A - ４?(５?메틸피리딘?２?일아미노)피페리딘?１?카복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

４?(５?메틸피리딘?２?일아미노)피페리딘?１?카복실산 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR20120069710A
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코지 카와무라
케이타 미요시
에미 코바야시
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교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system

Abstract

5-메틸-2-(피페리딘-4-일아미노)피리딘의 신규한 제조방법을 확립한다. 이 방법은, 방향족 단환식 탄화수소를 반응 매체로 하는 반응액 중에서, 환원제로서의 트라이아세톡시수소화붕소 나트륨의 존재 하에, 혹은 미리 수소화붕소 나트륨 및 아세트산을 반응액에 첨가한 후에, 하기 일반식으로 표시되는 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 유도체를 제조하는 공업적 제법으로서 이용될 수 있다:
Figure pct00018

(식 중, R은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 형상 혹은 분기쇄 형상의 알킬기 또는 탄소수 7 내지 12의 아르알킬기를 나타낸다).

Description

４?(５?메틸피리딘?２?일아미노)피페리딘?１?카복실산 유도체의 제조방법{PROCESS FOR PRODUCTION OF 4-(5-METHYLPYRIDIN-2-YLAMINO)PIPERIDINE-1-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES}
본 발명은 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 유도체 및 5-메틸-2-(피페리딘-4-일아미노)피리딘의 제조방법에 관한 것이다.
이하의 구조식 10으로 표시되는 N-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(4-피페리디닐)-2-퓨란카복스아마이드 유도체(이하, "구조식 10으로 표시되는 화합물"이라 칭함)은 아편유사체(opioid)(μ) 길항제이며, 이는 복수의 질환의 예방 및/또는 치료약으로서 유효한 것이 개시되어 있다:
[구조식 10]
Figure pct00001
구체적으로는, 이들 질환으로는, 변비, 오심/구토 혹은 소양감으로부터 선택되는 μ 수용체 작용제로부터의 부작용뿐만 아니라, 돌발성 변비, 수술후 장폐색증, 마비성 장폐색증, 과민성 장증후군 또는 만성 소양증을 들 수 있다(특허문헌 1).
또한, 이하의 구조식 4로 표시되는 5-메틸-2-(피페리딘-4-일아미노)피리딘은 상기 구조식 10으로 표시되는 화합물의 합성 중간체로서 공지되어 있다:
[구조식 4]
Figure pct00002
5-메틸-2-(피페리딘-4-일아미노)피리딘은, 예를 들어, 다음과 같이 해서 합성될 수 있다.
우선, 이하의 반응 경로 (a)에 표시된 바와 같이 , 2-브로모-5-메틸피리딘과 4-아미노-1-벤질 피페리딘을 반응시켜서 2-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-5-메틸피리딘을 생성한다. 그 후, 수소 분위기 하에서, 수산화팔라듐의 존재 하에 벤질기를 제거하여 5-메틸-2-(피페리딘-4-일아미노)피리딘을 생성한다:
[반응 경로 (a)]
Figure pct00003
대안적으로, 이하의 반응 경로 (b)에 표시된 바와 같이, 우선, 2-브로모-5-메틸피리딘과 4-아미노-1-피페리딘 카복실산 에틸을 팔라듐 촉매의 존재 하에 반응시킨다. 이어서, 얻어진 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 에틸로부터 에톡시카보닐기를 제거해서 5-메틸-2-(피페리딘-4-일아미노)피리딘을 생성한다(특허문헌 1).
[반응 경로 (b)]
Figure pct00004
그러나, 상기 반응 경로 (a)의 합성 방법에서는, 과잉의 4-아미노-1-벤질피페리딘이 요구된다. 또, 수율이 낮으며, 반응 조건도 180℃, 9시간으로 가혹하다.
게다가, 반응 경로 (b)의 합성 방법에서는, 팔라듐 촉매가 이용된다. 의약품 합성을 위하여 팔라듐 촉매를 이용하면, 잔류 팔라듐의 제거가 문제로 되는 몇몇 경우가 있는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1). 구체적으로는, 반응 경로 (b)의 합성 방법을 포함하는 합성 경로를 이용해서 N-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(4-피페리디닐)-2-퓨란카복스아마이드 유도체를 합성할 경우, 팔라듐이 잔류할 가능성이 있다. 따라서, 공업적으로 합성하고자 할 경우, 팔라듐을 제거하기 위한 방책이 별도로 제공되어야만 한다.
또한, 이하에 반응 경로 (c)로서 나타낸 2-아미노피리딘 유도체와 피페리돈 유도체로부터의 환원적 아미노화 반응에 의거해서 2-아미노피리딘 유도체를 합성하는 보고가 되어 있다. 그러나, 이 반응 경로 (c)에 의해 얻어진 2-아미노피리딘 유도체의 수율은 낮은 것이 알려져 있다(특허문헌 2).
[반응 경로(c)]
Figure pct00005
WO2003/035645 A US4,126,689 B
Chen, C. J. Org. Chem. 2003, 68(7), 2633-38.
본 발명의 목적은, 5-메틸-2-(피페리딘-4-일아미노)피리딘 및 그의 전구체인 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 유도체의 공업적 생산에 적합한 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명자들은 2-아미노피리딘 유도체의 환원적 아미노화 반응을 이용하여, 5-메틸-2-(피페리딘-4-일아미노)피리딘의 전구체인 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 유도체를 제조하는 방법을 예의 연구하였다. 그 결과, 본 발명자들은 공업적 제법에 이용가능한 제조방법을 찾아내어, 본 발명을 완성시키게 되었다.
구체적으로는, 본 발명의 요지는 다음과 같다.
본 발명의 제1양상(즉, 제1발명)은, 이하의 구조식 1로 표시되는 2-아미노-5-메틸피리딘과 이하의 구조식 2로 표시되는 4-피페리돈-1-카복실산 유도체를, 방향족 단환식 탄화수소를 반응 매체로 하는 반응액 중에서, 트라이아세톡시수소화붕소 나트륨의 존재 하에, 혹은 미리 수소화붕소 나트륨 및 아세트산이 첨가된 반응액 중에서, 반응시키는 것을 특징으로 하는, 이하의 구조식 3으로 표시되는 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법에 관한 것이다.
[구조식 1]
Figure pct00006
[구조식 2]
Figure pct00007
[구조식 3]
Figure pct00008
(식 중, R은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 형상 혹은 분기쇄 형상의 알킬기, 또는 탄소수 7 내지 12의 아르알킬기를 나타낸다).
또, 제2발명은, 방향족 단환식 탄화수소가 톨루엔인 것을 특징으로 하는, 상기 제1발명에 따른 제조방법에 관한 것이다.
또한, 제3발명은, 상기 반응액에 수소화붕소 나트륨 및 아세트산이 미리 첨가된 후의 해당 반응액 중에서 상기 2-아미노-5-메틸피리딘과 상기 4-피페리돈-1-카복실산 유도체를 반응시키는 것을 특징으로 하는, 상기 제1발명에 따른 제조방법에 관한 것이다.
또, 제4발명은, 반응 온도가 50 내지 70℃인 것을 특징으로 하는, 상기 제1발명 내지 제3발명 중 어느 하나에 따른 제조방법에 관한 것이다.
또한, 제5발명은, 상기 2-아미노-5-메틸피리딘과 수소화붕소 나트륨이 존재하는 반응액에 아세트산을 첨가하고 나서, 해당 반응액에 4-피페리돈-1-카복실산 유도체를 첨가하는 것을 특징으로 하는, 상기 제1발명 내지 제4발명 중 어느 하나에 따른 제조방법에 관한 것이다.
또, 제6발명은, 2-아미노-5-메틸피리딘과 수소화붕소 나트륨이 존재하는 반응액을 40 내지 60℃의 온도로 가열해서 0.5 내지 2시간 교반하고 나서, 해당 반응액을 0 내지 20℃의 온도로 냉각시킨 후, 아세트산을 첨가하고, 해당 반응액에 4-피페리돈-1-카복실산 유도체를 첨가하는 것을 특징으로 하는, 상기 제5발명에 따른 제조방법에 관한 것이다.
또한, 제7발명은, 상기 제1발명 내지 제6발명 중 어느 하나에 따른 제조방법에 의해 얻어진 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 유도체를, 산 혹은 염기에 의해 가수분해시키는 것을 특징으로 하는, 이하의 구조식 4로 표시되는 5-메틸-2-(피페리딘-4-일아미노)피리딘 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법에 관한 것이다:
[구조식 4]
Figure pct00009
또한, 제8발명은, 브롬화수소-아세트산 용액 중에서, 가열 환류 하에 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 유도체를 가수분해시키는 것을 특징으로 하는, 제7발명에 따른 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 유도체를 양호한 수율로 얻을 수 있다. 또, 본 발명에 따르면, 반응 조건이 온화하고, 또한, 잔류 팔라듐의 문제도 없는 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 유도체의 제조방법을 제공할 수 있다. 구체적으로는, 본 발명에 따른 제조방법은 공업적인 제조방법으로서 유용하다.
본 명세서에 있어서의 "할로겐 원자"란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 나타낸다.
탄소수 1 내지 6의 직쇄 형상의 알킬기의 예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 아이소프로필기, 뷰틸기, 펜틸기 및 헥실기를 들 수 있다.
탄소수 1 내지 6의 분기쇄 형상의 알킬기의 예로서는, 아이소프로필기, 아이소뷰틸기, sec-뷰틸기 또는 t-뷰틸기 등을 들 수 있다.
탄소수 1 내지 6의 직쇄 형상의 알킬옥시기의 예로서는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 뷰틸옥시기, 펜틸옥시기 및 헥실옥시기를 들 수 있다.
탄소수 1 내지 6의 분기쇄 형상의 알킬옥시기의 예로서는, 아이소프로폭시기, 아이소뷰틸 옥시기, sec-뷰틸옥시기 또는 t-뷰틸옥시기 등을 들 수 있다.
탄소수 7 내지 10의 아르알킬기의 예로서는, 벤질기, 페네틸기, 1-페닐에틸기 등을 들 수 있다. 해당 아르알킬기의 수소 원자의 1 내지 3개가, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 형상 혹은 분기쇄 형상의 알킬옥시기, 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 형상 혹은 분기쇄 형상의 알킬기로 치환되어 있어도 된다.
4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 유도체의 합성 반응에 있어서 이용되는 4-피페리돈-1-카복실산 유도체의 양은, 2-아미노-5-메틸피리딘 1몰에 의거해서, 바람직하게는 0.7몰 내지 10몰, 보다 바람직하게는 1몰 내지 2몰이다.
또, 4-피페리돈-1-카복실산 유도체 및 2-아미노-5-메틸피리딘에 대해서는 시판품을 이용할 수 있다.
이들을 반응시키는 공정을 포함함으로써, 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 얻을 수 있다. 본 실시형태에 있어서는, 약학적으로 허용가능한 염의 예로서는, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산염, 또는 아세트산, 푸말산, 말레산, 옥살산, 구연산, 메탄설폰산, 토실산 등의 유기산염을 들 수 있다.
4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 유도체의 합성 반응에 있어서, 트라이아세톡시수소화붕소 나트륨은 환원제로서 이용된다. 트라이아세톡시수소화붕소 나트륨의 양은, 2-아미노-5-메틸피리딘 1몰에 의거해서, 바람직하게는 0.8몰 내지 10몰, 보다 바람직하게는 1몰 내지 2몰이다.
또, 후술하는 바와 같이, 본 실시형태에 있어서, 트라이아세톡시수소화붕소 나트륨을, 합성 반응이 일어나는 방향족 단환식 탄화수소 중에 있어서, 수소화붕소 나트륨 및 아세트산으로부터 조제해도 된다. 이 경우, 수소화붕소 나트륨의 양은, 2-아미노-5-메틸피리딘 1몰에 의거해서, 바람직하게는, 0.8몰 내지 10몰이고, 보다 바람직하게는 1몰 내지 2몰이다. 또한, 아세트산의 양은, 2-아미노-5-메틸피리딘 1몰에 의거해서, 바람직하게는 2.4몰 내지 30몰, 보다 바람직하게는 3몰 내지 6몰이다.
4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 유도체의 합성 반응에 있어서, 반응 온도를 상승시키면 환원적 아미노화 반응이 현저하게 촉진된다. 한편, 반응 온도가 지나치게 높으면, 4-피페리돈-1-카복실산 유도체의 환원 반응이 환원적 아미노화 반응보다도 우선적으로 진행되므로, 수율이 저하될 경우가 있다. 따라서, 양호한 수율 및 반응 시간의 단축을 위하여, 반응 온도는, 바람직하게는 0℃에서부터 용매의 환류 온도의 범위 내에서 설정될 수 있다. 보다 바람직하게는, 반응 온도는 25℃ 내지 80℃의 범위 내에서 설정된다. 고순도의 생성물을 얻기 위하여, 더욱 바람직하게는, 반응 온도는 50℃ 내지 70℃의 범위 내에서 설정된다.
4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 유도체의 합성 반응에 있어서, 반응 시간은 바람직하게는 10분 내지 120시간으로 할 수 있다. 보다 바람직하게는, 반응 시간은 60분 내지 5시간으로 할 수 있다.
4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 유도체의 합성 반응의 반응 매체로서 이용되는 방향족 단환식 탄화수소의 예로서는, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 방향족 단환식 탄화수소로서는 톨루엔이 이용된다.
용매로서 이용되는 방향족 단환식 탄화수소의 양은, 2-아미노-5-메틸피리딘 1㎏에 의거해서, 바람직하게는 0.5ℓ 내지 30ℓ, 보다 바람직하게는, 3ℓ 내지 15ℓ이다.
본 명세서에 있어서, "반응 매체"란 용어는, 반응 동안, 해당 매체 중에 출발 물질 및 생성물을 용해 혹은 분산시키기 위하여 존재시키는 물질을 의미한다. 본 실시형태에 있어서, 반응 매체인 방향족 단환식 탄화수소는, 이하, "용매" 또는 "반응 용매"라고도 지칭한다.
또한, 본 명세서에 있어서, "반응액"이란, 반응 매체에 출발 물질, 생성물, 또는 환원제 등과 같은 다른 물질이 용존 또는 분산되어 있는 상태를 나타내는 개념이다.
또, 본 실시형태에 있어서는, 수소화붕소 나트륨 및 아세트산을 미리 반응액에 첨가하고 나서, 2-아미노-5-메틸피리딘과 4-피페리돈-1-카복실산 유도체를 반응액 중에서 반응시키는 것이 바람직하다.
즉, 트라이아세톡시수소화붕소 나트륨을, 방향족 단환식 탄화수소를 반응 매체로 하는 반응액 중에서 수소화붕소 나트륨과 아세트산으로부터 조제하는 것이 바람직하다.
따라서, 환원적 아미노화 반응에 의해 얻어지는 생성물의 수율 및 순도를 증가시킬 수 있다.
바람직한 실시형태에 있어서, 수소화붕소 나트륨과 아세트산을 이용해서 환원적 아미노화 반응을 행할 경우, 방향족 단환식 탄화수소가 용매로서 이용되고 2-아미노-5-메틸피리딘과 수소화붕소 나트륨이 존재하는 반응액 중에, 아세트산을 첨가한다. 이어서, 해당 반응액 중에 4-피페리돈-1-카복실산 유도체를 첨가한다. 상기 순서로 반응을 행하는 것은 심한 발포를 억제할 수 있으므로, 안전면에서 바람직하다.
또한, 이 과정 동안, 심한 발포나 부생성물의 발생을 보다 확실하게 억제시키기 위하여, 2-아미노-5-메틸피리딘과 수소화붕소 나트륨이 존재하는 반응액을 가열하면서 교반하고 나서, 해당 반응액을 냉각시키고 아세트산을 첨가하는 것이 바람직하다. 이때, 2-아미노-5-메틸피리딘과 수소화붕소 나트륨이 존재하는 반응액을 40 내지 60℃로 가열함으로써, 해당 반응액에 아세트산을 첨가하는 공정에서 일어나는 발포 및 발열을 억제할 수 있다. 또한, 상기 반응액을 0 내지 20℃로 냉각시키고 나서 아세트산을 첨가함으로써, 부생성물이나 심한 발포를 억제할 수 있다.
예를 들어, 바람직한 실시형태로서, 우선, 2-아미노-5-메틸피리딘과 수소화붕소 나트륨이 존재하는 반응액을 40 내지 60℃의 온도로 가열하고, 0.5 내지 3시간 교반한다. 그 후, 해당 반응액을 0 내지 20℃의 온도로 냉각시키고 아세트산을 첨가한다. 이어서, 상기 반응액에 4-피페리돈-1-카복실산 유도체를 첨가하여, 2-아미노-5-메틸피리딘과 반응시킨다. 더욱 바람직한 실시형태로서, 2-아미노-5-메틸피리딘과 수소화붕소 나트륨이 존재하는 반응액을 45 내지 60℃의 온도로 가열하고, 1 내지 2시간 교반시킨다. 그 후, 상기 반응액을 0 내지 10℃의 온도로 냉각시키고 아세트산을 첨가한다. 이어서, 상기 반응액에 4-피페리돈-1-카복실산 유도체를 첨가하여, 2-아미노-5-메틸피리딘과 반응시킨다.
본 실시형태의 환원적 아미노화 반응에 의해 얻어진 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 유도체는, 공지된 탈보호(deprotection) 조건인, 산 혹은 염기에 의한 가수분해반응을 포함하는 공정에 의해, 5-메틸-2-(피페리딘-4-일아미노)피리딘 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 변환될 수 있다. 예를 들어, 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 유도체를, 브롬화수소-아세트산 용액 중에서 가열 환류시키는 공정을 포함함으로써, 5-메틸-2-(피페리딘-4-일아미노)피리딘 다이브롬화수소산염으로 변환시킬 수 있다.
본 실시형태에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염의 예로서는, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산염, 또는 아세트산, 푸말산, 말레산, 옥살산, 구연산, 메탄설폰산, 토실산 등의 유기산염을 들 수 있다.
본 실시형태의 제조방법에 따르면, 종래 기술과 비교해서, 수율을 증가시킬 수 있다. 또, 종래의 방법과 비교해서, 반응 조건이 온화하고, 또한, 잔류 팔라듐의 문제도 없다. 따라서, 본 실시형태에 따른 제조방법은 공업적 제조방법으로서 유용하다.
실시예
이하의 실시예들에 의거해서 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
이들 실시예에 있어서, HPLC(High performance liquid chromatography)에 의거한 순도 측정은 이하의 조건 하에 수행되었다.
칼럼: 직경 4.6㎜×250㎜(W), Wakosil-II5C18 HG, Wako 제품
검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 240㎚)
칼럼 온도: 40℃ 부근의 일정 온도
이동상: 인산 이수소칼륨 2.72g을 물 550㎖에 용해시키고, 인산을 가하여 pH를 2.5로 조정한 후, 이 용액에 아세토나이트릴 450㎖ 및 라우릴황산 나트륨 1.44g을 혼합시켰다.
유량: 1.0㎖/min
2-아미노피리딘 유도체와 사이클로헥사논 유도체 또는 피페리돈 유도체의 반응예에 관한 보고는 많지 않지만, 염소계 용매(염화메틸렌이나 클로로폼) 중에서의 반응예가 공지되어 있다(일본 국제특허출원 제2008-538775호 공보 및 국제공개 제WO2008/089201호). 따라서, 우선, 비교예로서, 염소계 용매 중에서의 반응을 검토하였다. 또한, 에터계 용매 중에서의 반응도 검토하였다.
< 비교예 1> 반응 용매의 검토
이하에 나타낸 반응식 (d) 및 반응식 (e)에 의거해서 합성 반응을 행하였다:
[반응식 (d)]
Figure pct00010
[반응식 (e)]
Figure pct00011
2-아미노-4-메틸피리딘 또는 2-아미노-5-메틸피리딘과 t-뷰틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트를 이용해서, 환원적 아미노화 반응에 의거한 2-(피페리딘-4-일아미노)메틸피리딘 유도체의 합성에 있어서의 수율을 검토하였다. 그 결과, 에터계 용매(테트라하이드로퓨란: THF) 중에서의 반응식 (e)로 표시되는 경우의 수율은 18%였다. 또한, 염소계 용매(1,2-다이클로로에탄: 1,2-DCE) 중에서의 반응식 (d)로 표시되는 경우의 수율은 19%였다. 이와 같이 해서, 이 비교예의 어느 쪽의 경우에도 수율은 낮았다.
실시예 1
(환원제로서 트라이아세톡시수소화붕소 나트륨의 이용)
공정 1: 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 에틸의 제조
[반응식 (f)]
Figure pct00012
구조식 1로 표시되는 2-아미노-5-메틸피리딘(100g, 0.925㏖)의 톨루엔(500㎖) 용액에, 트라이아세톡시수소화붕소 나트륨(215.6g, 1.02㏖)과 톨루엔(100㎖)을 장입하여 반응액을 준비하였다. 이 반응액에 상기 반응식 (f) 중에 있어서 구조식 2'로 표시되는 4-피페리돈-1-카복실산 에틸(238g, 1.39㏖)의 톨루엔(150 ㎖) 용액을 50℃에서 적가 후, 얻어진 혼합물을 60℃에서 4시간 교반하였다.
2-아미노-5-메틸피리딘 및 4-피페리돈-1-카복실산 에틸에 대해서는 시판품을 이용할 수 있다. 이들 화합물의 취득은, 후술하는 실시예 2에 있어서도 마찬가지 방식으로 수행되었다.
상기 반응액을 실온 부근까지 냉각시키고 나서, 물(800㎖)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 30분간 교반하고 나서, 농염화수소산(400㎖)을 가하고, 이 혼합물을 16시간 교반하여 분액하였다. 수 층을 아세트산 에틸(750㎖)로 3회 세정하였다. 얻어진 수 층을 12N 수산화나트륨 수용액(550㎖)을 이용해서 pH 9로 조정하였다. 수 층을 아세트산 에틸(800㎖, 400㎖)로 2회 추출 후, 유기층을 합하여 포화 식염수(250㎖)로 세정하였다. 이어서, 상기 유기층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 감압 하에 용매를 제거함으로써, 반응식 (f) 중에 있어서 구조식 3'로 표시된, 표제 화합물인 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 에틸(240g)을 수득하였다. 이 생성물은 특별히 정제하는 일 없이 다음 공정에 제공되었다.
공정 2: 5-메틸-2-(피페리딘-4-일아미노)피리딘 이브롬화수소산염의 제조
[반응식 (g)]
Figure pct00013
공정 1에서 얻어진 구조식 3'로 표시된 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 에틸(239g, ca. 0.925㏖)의 아세트산(320㎖) 용액에, 30중량% 브롬화수소를 지닌 아세트산 용액(998g, 3.70㏖) 및 물(66.6㎖)을 장입하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 환류 조건 하에서 4시간 교반하였다. 이 반응액을 실온까지 냉각시키고 나서, 메탄올(640㎖) 및 아세트산 에틸(3.2ℓ)을 장입하고, 실온에서 12.5시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 취해서, 아세트산 에틸(320㎖)로 세정하여, 반응식 (g) 중에 있어서 구조식 4'로 표시된, 조질의 5-메틸-2-(피페리딘-4-일아미노)피리딘 이브롬화수소산염(습윤 중량 248g, 이하, "조질의 표제 화합물 (4')"라 칭함)을 수득하였다.
조질의 표제 화합물 (4')(248g)의 에탄올(2.4ℓ) 용액을 환류 조건 하에서 4시간 교반하였다. 이어서, 이 에탄올 용액을 실온에서 16시간 교반하였다. 그 후, 해당 에탄올 용액을 빙냉 하에 3시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 취해서, 에탄올(320㎖)로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 구조식 4'로 표시되는 표제 화합물인 5-메틸-2-(피페리딘-4-일아미노)피리딘 이브롬화수소산염(142g, 2공정을 통한 전체 수율: 43.5%, HPLC 순도: > 99%)을 수득하였다.
실시예 2
(환원제로서, 수소화붕소 나트륨 및 아세트산으로부터 조제한 트라이아세톡시수소화붕소 나트륨의 이용)
공정 1: 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 에틸의 제조
수소화붕소 나트륨(38.5g, 1.02㏖)의 톨루엔(600㎖) 현탁액에, 구조식 1로 표시되는 2-아미노-5-메틸피리딘(100g, 0.925㏖)을 장입하여 반응액을 준비하였다. 이 반응액을 52℃에서 1시간 교반하였다. 이 반응액을 빙냉시킨 후, 해당 반응액에 아세트산(183g, 3.05㏖)을 4 내지 6℃에서 적가하였다. 이 반응액을 동일 온도에서 15시간 교반한 후, 50℃에서 1시간 교반하였다.
이 반응액에 구조식 2'로 표시되는 4-피페리돈-1-카복실산 에틸(238g, 1.39㏖)의 톨루엔(150 ㎖) 용액을 적가하고, 얻어진 혼합물을 60℃에서 4시간 교반하였다. 이 반응액을 실온 부근까지 냉각시키고 나서, 물(800㎖)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 30분간 교반하고 나서, 농염화수소산(400㎖)을 가하고, 해당 혼합물을 16시간 교반하여 분액시켰다. 수 층을 아세트산 에틸(750㎖)로 세정하였다. 얻어진 수 층(1650㎖)을 12N 수산화나트륨 수용액(540㎖)을 이용해서 pH 9로 조정하였다. 아세트산 에틸(800㎖ 및 400㎖)로 2회 추출 후, 유기층을 합하여, 물+포화 식염수(300㎖+100㎖)로 2회, 포화 식염수(300㎖)로 1회 세정하였다. 이어서 유기층을 무수 황산마그네슘을 이용해서 건조시키고, 감압 하에 용매를 제거함으로써, 구조식 3'로 표시되는 표제 화합물인 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 에틸(249g)을 수득하였다. 이생성물은 특별히 정제하는 일 없이 다음 공정에 제공되었다.
공정 2: 5-메틸-2-(피페리딘-4-일아미노)피리딘 이브롬화수소산염의 제조
구조식 3'로 표시되는 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 에틸(249g, ca. 0.925㏖)의 아세트산(320㎖) 용액에, 30중량% 브롬화수소-아세트산 용액(998g, 3.70㏖) 및 물(66.6㎖)을 가하였다. 그 후, 얻어진 혼합물을 120℃에서 4시간 교반하였다. 이 반응액을 실온까지 냉각 후, 메탄올(640㎖), 아세트산 에틸(3.2ℓ)을 장입하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 취해서, 아세트산 에틸(320㎖)로 세정하여, 구조식 4'로 표시되는 표제 화합물인 조질의 5-메틸-2-(피페리딘-4-일아미노)피리딘 이브롬화수소산염(습윤 중량 375g, 이하, "조질의 표제 화합물 (4')"라 칭함)을 수득하였다.
조질의 표제 화합물 (4')(375g)의 에탄올(2.4ℓ) 용액을 환류 조건 하에 4시간 교반하고 나서, 실온에서 16시간 교반하고, 또한 빙냉 하에 3시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 취해서, 에탄올(320㎖)로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 구조식 4'로 표시되는, 표제화합물인 5-메틸-2-(피페리딘-4-일아미노)피리딘 이브롬화수소산염(203g, 2공정을 통한 전체 수율: 62.1%, HPLC 순도: > 99%)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.75-1.85 (m, 2H), 2.11-2.14 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.01-3.06 (m, 2H), 3.37-3.42 (m, 2H), 4.04-4.09 (m, 1H), 7.13 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.77 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 8.73 (br, 1H), 8.85 (br, 1H).
상기 비교예 및 실시예로부터, 반응 용매로서 방향족 단환식 탄화수소의 일례인 톨루엔을 이용해서 환원적 아미노화 반응을 수행한 경우, 테트라하이드로퓨란이나 1,2-다이클로로에탄을 이용해서 반응을 수행한 경우에 비해서, 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 에틸의 수율이 현저하게 높은 것을 알 수 있다.
또, 본 실시형태에 의하면, 원료 화합물인 2-아미노-5-메틸피리딘을 100g 이용한 경우에도, 안전하게 또한 양호한 수율로 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 에틸이 수득되었다. 또한, 이 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 에틸로부터 유도된 5-메틸-2-(피페리딘-4-일아미노)피리딘염은 고순도를 지녔다. 특히, 실시예 2에 있어서는, 반응을 보다 온화한 조건 하에서 행할 수 있었다. 게다가, 수율도 실시예 1에서보다 훨씬 높았다. 따라서, 본 실시형태의 제조방법은 공업적 규모에서의 제조에도 이용될 수 있다.
2-아미노-5-메틸피리딘과 4-피페리돈-1-카복실산 유도체로부터, 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 유도체를 제조하기 위한 신규한 제조방법을 확립하였다. 본 제조방법은 팔라듐 등과 같은 중금속 시약을 이용하지 않고도 온화한 반응 조건 하에서, 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 유도체를 양호한 수율로 얻을 수 있으므로, 공업적 제법으로서 적합하다. 또한, 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 유도체로부터 유도된 5-메틸-2-(피페리딘-4-일아미노)피리딘은 고순도를 지닌다. 이 5-메틸-2-(피페리딘-4-일아미노)피리딘을 원료로서 이용해서, 아편 유사체(μ) 길항제인 N-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(4-피페리디닐)-2-퓨란카복스아마이드 유도체를 제조하는 것이 가능하다.

Claims (8)

  1. 이하의 구조식 1로 표시되는 2-아미노-5-메틸피리딘과 이하의 구조식 2로 표시되는 4-피페리돈-1-카복실산 유도체를, 방향족 단환식 탄화수소를 반응 매체로 하는 반응액 중에서, 트라이아세톡시수소화붕소 나트륨의 존재 하에, 혹은 미리 수소화붕소 나트륨 및 아세트산이 첨가된 반응액 중에서, 반응시키는 단계를 포함하는, 이하의 구조식 3으로 표시되는 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    [구조식 1]
    Figure pct00014

    [구조식 2]
    Figure pct00015

    [구조식 3]
    Figure pct00016

    식 중, R은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 형상 혹은 분기쇄 형상의 알킬기, 또는 탄소수 7 내지 12의 아르알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 방향족 단환식 탄화수소가 톨루엔인 것인, 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 반응액에 수소화붕소 나트륨 및 아세트산이 미리 첨가된 후에 해당 반응액 중에서 상기 2-아미노-5-메틸피리딘과 상기 4-피페리돈-1-카복실산 유도체를 반응시키는 것인, 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 50 내지 70℃인 것인, 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2-아미노-5-메틸피리딘과 수소화붕소 나트륨이 존재하는 반응액에 아세트산을 첨가하고,
    이어서, 상기 반응액에 4-피페리돈-1-카복실산 유도체를 첨가하는 것인, 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 2-아미노-5-메틸피리딘과 수소화붕소 나트륨이 존재하는 상기 반응액을 40 내지 60℃의 온도로 가열하여 0.5 내지 2시간 교반하고,
    이어서, 상기 반응액을 0 내지 20℃의 온도로 냉각시킨 후, 아세트산을 첨가하고, 해당 반응액에 4-피페리돈-1-카복실산 유도체를 첨가하는 것인, 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 제조방법에 의해 얻어진 상기 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 유도체를, 산 혹은 염기에 의해 가수분해시키는 단계를 포함하는, 이하의 구조식 4로 표시되는 5-메틸-2-(피페리딘-4-일아미노)피리딘 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    [구조식 4]
    Figure pct00017
  8. 제7항에 있어서, 브롬화수소-아세트산 용액 중에서, 가열 환류 하에 상기 4-(5-메틸피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 유도체를 가수분해시키는 것인, 5-메틸-2-(피페리딘-4-일아미노)피리딘 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
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