CZ290600B6

CZ290600B6 - 2-(Heterocyklylthio)benzonitrily a způsob výroby 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzizothiazolu

Info

Publication number: CZ290600B6
Application number: CZ19981378A
Authority: CZ
Inventors: Darrell E. Fox; John F. Lambert; Terry G. Sinay Jr.; Stanley W. Walinsky
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1995-11-07
Filing date: 1996-10-11
Publication date: 2002-08-14
Also published as: CZ137898A3; AR004279A1; RU2147302C1; BR9611366A; PE17298A1; CA2236940C; WO1997017336A1; CA2236940A1; EP0874834A1; ATE198071T1; MY116579A; CN1071324C; NO982051D0; US6111105A; AR032373A2; NO982051L; DE69611253T2; PL326630A1; NO309811B1; PL185048B1

Abstract

2-(Heterocyklylthio)benzonitrily obecn ho vzorce IIa, kde R.sup.1.n.' p°edstavuje skupinu vzorce a nebo b. Zp sob v²roby 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzizothiazolu vzorce I, p°i n m se slou enina obecn ho vzorce II, kde R.sup.1.n. p°edstavuje skupinu vzorce a, b nebo c nech reagovat s piperazinem p°i teplot od 80 do 170 .degree.C. 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzizothiazol je kl ov² meziprodukt p°i v²rob ziprasidonu.\

Description

2-(Heterocyklylthio)benzonitrily a způsob výroby 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzizothiazolu

Oblast techniky

Vynález se týká určitých 2-(heterocyklylthio)benzonitrilů, které jsou užitečné jako meziprodukty pro výrobu 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzizothiazolu a způsobu výroby posledně uvedené sloučeniny. 3-(l-Piperazinyl)-l,2-benzizothiazol je klíčový meziprodukt užitečný při výrobě 5-(2-(4-( l,2-benzizothiazol-3-yl)-l-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indol-2-onu (ziprasidonu). Tato sloučenina vy kazuje neuroleptickou účinnost.

Dosavadní stav techniky

V US patentu č. 4 831 031 vydaném 16. května 1989 je popsán hydrochlorid 5-(2-(4-( 1,2-benzizothiazol-3-yl)piperazinyl)ethyl)-6-chlor-l ,3-dihydro-2H-indol-2-onu obecného vzorce •HC1

Cl kde Ar představuje benzizothiazol-3-yl, ve formě hemihydrátu (dále označován jako „hemihydrát“).

V US patentu č. 5 312 925 vydaném 17. května 1994 je popsán monohydrát hydrochloridové soli ziprasidonu, způsoby jeho výroby a farmaceutické přípravky na jeho bázi a způsoby léčby psychotických poruch.

US patent č. 5 359 068 vydaný 25. října 1994 se týká způsobů a meziproduktů pro výrobu ziprasidonu.

US patent č. 5 206 366 vydaný 27. dubna 1993 se týká způsobu výroby ziprasidonu ve vodném prostředí.

V US patentu č. 4 690 196 vydaném 20. května 1986 je popsán l-(l,2-benzizothiazol-3-yl)piperazin, který je předposledním meziproduktem při způsobech podle vynálezu.

Výše uvedené dokumenty jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich popisu do tohoto textu.

Japonská patentová publikace č. 6 220 030, zveřejněná 9. srpna 1994 se týká přípravy derivátů 3-amino-l,2-benzizothiazolu reakcí bis(2-kyanofenyl)disulfidových derivátů s amidy kovů s následnou reakcí s oxidačním činidlem.

- 1 CZ 290600 B6

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou 2-(heterocyklylthio)benzonitrily obecného vzorce Ila

(Ha) , kde R¹ představuje skupinu vzorce a nebo b

Dále je předmětem vynálezu také způsob výroby 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzizothiazolu vzorce I

jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II

kde R¹ představuje skupinu vzorce a, b nebo c

nechá reagovat s piperazinem při teplotě od 80 do 170 °C. R¹ přednostně představuje skupinu vzorce c. Piperazinu se přednostně používá v množství asi 2 až asi 15 molámích ekvivalentů

-2CZ 290600 B6 vzhledem k množství sloučeniny obecného vzorce II, výhodněji v množství asi lOmolárních ekvivalentů vzhledem k množství sloučeniny obecného vzorce II.

V přednostním provedení je předmětem vynálezu způsob výroby sloučeniny vzorce I ze sloučeniny obecného vzorce II za přítomnosti činidla odstraňujícího piperazin. Jako vhodné činidlo odstraňující piperazin je možno uvést izopropylalkohol, pyridin nebo terc.butanol, přednostně izopropylalkohol. Činidla odstraňujícího piperazin se používá přednostně v množství 1,2 objemového dílu vztaženo najeden hmotnostní díl sloučeniny obecného vzorce II, přičemž objemové a hmotnostní díly se k sobě mají jako mililitry a gramy.

V přednostním provedení je také předmětem vynálezu způsob konverze sloučeniny obecného vzorce II, kde R představuje skupinu vzorce b nebo c

na sloučeninu vzorce I, při němž se reakce uvedené sloučeniny obecného vzorce II s piperazinem provádí za přítomnosti oxidačního činidla thiolu. Jako vhodná thiolová oxidační činidla je možno uvést dimethylsulfoxid, vzduch, měďnaté soli, hydrogensiřičitan, pyrosiřičitan nebo peroxid vodíku, přednostně dimethylsulfoxid. Dimethylsulfoxidu se, jako uvedeného oxidačního činidla thiolu, přednostně používá v množství 2 až 4 molárních ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce II.

V nejvýhodnějším provedení je předmětem vynálezu způsob, při němž se sloučenina obecného vzorce II, kde R¹ představuje skupinu vzorce c, převede na sloučeninu vzorce I tak, že se uvedená sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s piperazinem, činidlem odstraňujícím piperazin (nejvýhodněji izopropylalkoholem) a oxidačním činidlem thiolu (nejvýhodněji dimethylsulfoxidem).

Pod pojmem „činidlo odstraňující piperazin“ se zde rozumí rozpouštědlo, které je při teplotě zpětného toku schopno rozpouštět piperazin, který ztuhl v horním prostoru a parních prostorách reakční nádoby. Odborníkům v tomto oboru je známo, že piperazin tuhne při asi 108 °C, a bude tedy tuhnout v jakémkoliv prostoru reakční nádoby, v němž je tato teplota nebo teplota nižší. Odborníku v tomto oboru také bude zřejmé, že prostorami reakční nádoby, které budou nejspíše podporovat tuhnutí piperazinu, jsou prostory nad hladinou roztoku reakční směsi.

Prostor nad hladinou roztoku v reakční nádobě, avšak ohraničený stěnami reakční nádoby, představuje část reakčního prostoru, která je označována jako „horní prostor reakční nádoby“. Pod pojmem „parní prostor“ se rozumí prostor uvnitř a okolo různých přívodních a odvodních vedení reakční nádoby.

Pod pojmem „měďnaté soli“ se rozumějí chlorid měďnatý (CuCl₂), bromid měďnatý (CuBr₂) nebo síran měďnatý (CuSO₄).

Pod pojmem „hydrogensiřičitan“ se rozumí hydrogensiřičitan sodný (NaHSO₃) nebo hydrogensiřičitan draselný (KHSO₃).

-3CZ 290600 B6

Pod pojmem „pyrosiřičitan“ se rozumí pyrosiřičitan sodný (Na2S?O₅) nebo pyrosiřičitan draselný (K2S2O5).

Podrobný popis vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I a ziprasidon je možno připravit postupy znázorněnými v následujících schématech a popsaných v diskusi. Pokud není uvedeno jinak, sloučeniny vzorců I, II a Ha a skupina R¹ mají v reakčních schématech a diskusi výše uvedený význam.

Schéma 1

CN

II

Ia

-4CZ 290600 B6

Schéma 2

IV

Schéma 1 se týká přípravy meziproduktů vzorce I nebo Ia, které je způsobem znázorněným ve schématu 2 možno převést na konečný produkt, ziprasidon.

Popis schématu 1:

Sloučenina obecného vzorce II, kde R¹ představuje skupinu vzorce c

-5CZ 290600 B6

je dostupná na trhu nebo je možno ji připravit postupem popsaným v Japonské patentové publikaci 6 220 030, zveřejněné 9. srpna 1994.

Sloučeninu obecného vzorce II, kde R¹ představuje skupinu a !\

N N---H(a) , \f

s asi 1 až asi 10, přednostně asi 2 až asi 5 ekvivalenty piperazinu. Výše popsaná reakce se provádí při teplotě asi 25 až asi 105 °C, přednostně při asi 65 °C, po dobu asi 1 až asi 20, přednostně asi 2 až 6 hodin.

Sloučeninu vzorce V je možno připravit z amidu vzorce VI

(VI) reakcí s asi 1 až asi 3 ekvivalenty chloračního činidla, jako oxychloridu fosforečného (POC1₃), chloridu fosforitého (PC1₃) nebo chloridu fosforečného (PCI5), v rozpouštědle inertním vůči této reakci. Jako chloračního činidla se přednostně používá asi 1,2 ekvivalentu oxychloridu fosforečného. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést dimethylformamid, dimethylacetamid nebo pyridin, přednostně dimethylformamid. Výše uvedená reakce se provádí po dobu asi 1 až asi 5 hodin, přednostně po dobu asi 3,5 hodiny, při teplotě od asi 30 do asi 100 °C, přednostně při asi 70 °C.

Sloučenina vzorce Vije dostupná na trhu.

Sloučeniny obecného vzorce II, kde R¹ představuje skupinu vzorce b

-6CZ 290600 B6

je možno připravit reakcí bis(2-kyanofenyl)disulfidu se sloučeninou vzorce

v rozpouštědle inertním vůči této reakci. Jako vhodná rozpouštědla, která jsou inertní vůči této reakci je možno uvést izopropylalkohol, ethanol nebo tetrahydrofuran, přednostně izopropylalkohol. Uvedená reakce se provádí při teplotě od asi 50 do asi 120 °C, po dobu asi 1 až asi 3 hodin, přednostně po dobu asi 2 hodin.

Sloučeninu obecného vzorce II. kde R¹ představuje skupinu vzorce a, b nebo c

je možno převést na sloučeninu vzorce I tak, že se nechá reagovat s asi 2 až asi 20 ekvivalenty piperazinu (přednostně bezvodého). Piperazinu se používá přednostně v množství, které minimalizuje bis substituci volného aminu piperazinového zbytku sloučeniny vzorce I. R¹ přednostně představuje skupinu vzorce c

Když R¹ představuje skupinu vzorce c uvedeného výše, používá se piperazinu přednostně v množství asi 5 až asi 10, nejvýhodněji asi 10 ekvivalentů. Uvedená reakce se provádí při teplotě od asi 76 do asi 200 °C, přednostně při asi 120 °C. Reakční doba kolísá v závislosti na teplotě, při níž reakce probíhá. Když reakce probíhá při asi 80 °C, vznikne po 2 dnech pouze malé množství produktu. Když reakce probíhá při 200 °C, reakční nádoba musí být udržována pod tlakem, aby se zabránilo ztrátě piperazinu a činidla odstraňujícího piperazin. Potom je reakční doba asi 1 hodina. Když se reakce provádí při vysokých teplotách je vnitřní tlak v reakční nádobě asi 343,5 až 412,2 kPa, a tedy je ve standardním tlakovém rozmezí, v němž jsou schopny pracovat 5 obchodně dostupné reaktory. Když se reakce provádí při ideální teplotě okolo 120°C, je reakční doba asi 24 hodin.

Při reakci sloučeniny obecného vzorce II, kde R¹ představuje skupinu vzorce b nebo c

ío s piperazinem vzniká thiolový vedlejší produkt vzorce VII

(VII) .

CN

V přednostním provedení reakce zahrnuje in šitu oxidaci sloučeniny vzorce VII na sloučeninu obecného vzorce II, kde R¹ představuje skupinu vzorce c

Tato in šitu oxidace se provádí tak, že se do reakční nádoby přidá asi 1 ekvivalent až asi 10 ekvivalentů, přednostně 4 ekvivalenty oxidačního činidla. Jako vhodná oxidační činidla je možno uvést dimethylsulfoxid, vzduch, měďnaté soli, hydrogensiřičitan, pyrosiřičitan nebo peroxid vodíku, přednostně dimethylsulfoxid. Když je oxidačním činidlem dimethylsulfoxid, použije se ho pro reakci přednostně v množství 2 až 5 ekvivalentů.

Podle jiného přednostního provedení se do reakční nádoby přidá asi 0,5 až asi 5 objemových dílů činidla odstraňujícího piperazin, aby se zabránilo ztuhnutí piperazinu v horním prostoru a parních vedeních přiléhajících k reakční nádobě. Vhodná činidla odstraňující piperazin mají teplotu varu v rozmezí od asi 70 do asi 130 °C. Takovým činidlem je například izopropylalkohol nebo 25 terc.butanol, pyridin, toluen nebo diglym, přednostně izopropylalkohol. Činidla odstraňujícího piperazin se používá přednostně v množství 1,2 objemového dílu vztaženo najeden hmotnostní díl sloučeniny obecného vzorce II, přičemž objemové a hmotnostní díly se k sobě mají jako mililitry a gramy.

-8CZ 290600 B6

Sloučeninu vzorce I je možno převést na stabilnější farmaceuticky vhodné soli obecného vzorce Ia, kde R představuje farmaceuticky vhodný aniontový konjugát farmaceuticky vhodné kyseliny, tak, že se volná báze vzorce I nechá reagovat s farmaceuticky vhodnou kyselinou obecného vzorce RH v polárním rozpouštědle. Jako vhodné kyseliny obecného vzorce RH je možno uvést kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmakologicky vhodné anionty. jako jsou chloridy, bromidy, jodidy, nitráty, sulfáty nebo hydrogensulfáty, fosfáty nebo hydrogenfosfáty, acetáty. laktáty, citráty nebo hydrogencitráty, tartráty nebo hydrogentartráty, sukcinátv, maleáty, fumaráty. glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty a pamoáty (tj. l,r-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)). Přednostní kyselinou je kyselina chlorovodíková. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést nižší alkoholy, jako methanol, ethanol, izopropylalkohol nebo terč.butanol, toluen, ethery, jako diethylether nebo tetrahydrofuran, nebo směsi výše uvedených rozpouštědel. Jako rozpouštědlu se dává přednost směsi izopropylalkoholu a toluenu.

Sloučenina vzorce I nebo Ia se převádí na ziprasidon způsoby popsanými v US patentu 4 831 031 vy daném 16. května 1989, 5 206 366 vydaném 27. dubna 1993 nebo 5 359 068 vydaném 25. října 1994.

Ve schématu 2 je znázorněna příprava ziprasidonu ze sloučeniny vzorce I nebo Ia způsobem popsaným v US patentu 4 831 031, vy daném 16. května 1989. Konkrétně se sloučenina vzorce I nebo Ia nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, kde Hal představuje fluor, chlor, brom nebo jod. Tato kopulačni reakce se obecně provádí v polárním rozpouštědle, jako nižším alkoholu, například ethanolu, dimethylformamidu nebo methylizobutylketonu a za přítomnosti slabé báze, jako terciární aminové báze, například triethylaminu nebo diizopropylethylaminu. Přednostně se reakce provádí za přídavné přítomnosti katalytického množství jodidu sodného a neutralizačního činidla hydrochloridu, jako uhličitanu sodného. V přednostním provedení se reakce provádí při teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla.

Alternativně je postupem podle schématu 2 možno sloučeniny vzorce I nebo Ia převádět na ziprasidon způsobem popsaným v US patentu 5 206 366, vydaném 27. dubna 1993. Konkrétně se sloučenina vzorce I nebo Ia nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, kde Hal představuje fluor, chlor, brom nebo jod. Tato kopulačni reakce se provádí v refluxující vodě za použití neutralizačního činidla halogenovodíkové kyseliny.

Alternativně je sloučeninu vzorce I možno převádět na ziprasidon způsobem popsaným v US patentu č. 5 359 068, vydaném 25. října 1994. Konkrétně se sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat se sloučeninou vzorce VIII

(VIII) za přítomnosti alkanové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku za vzniku sloučeniny vzorce IX

-9CZ 290600 B6

Sloučeninu vzorce IX je poté možno nechat reagovat s redukčním činidlem na sloučeninu vzorce X

(X)

Sloučeninu vzorce X je možno nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce R²-CH2-CO2R³, kde R² představuje skupinu CO2R³ nebo CN a R³ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI

(XI) , kde R² představuje skupinu CN nebo CO₂R³ a R³ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Sloučeninu obecného vzorce XI je poté možno nechat reagovat s kyselinou při zvýšené teplotě za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI, kde R² a R³ oba představují atomy vodíku.

Sloučeninu obecného vzorce XI je poté možno nechat reagovat s alkanolem s 1 až 6 atomy uhlíku za přítomnosti kyselého katalyzátoru esterifikace na sloučeninu obecného vzorce XI, kde R²představuje atom vodíku a R³ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Sloučenina obecného vzorce XI, kde R² představuje atom vodíku nebo skupinu CN nebo CO2R³a R³ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, je poté možno nechat reagovat s redukčním činidlem, přičemž když R² představuje skupinu CN nebo CO2R³ a R³představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, se produkt redukce zahřívá s kyselinou za vzniku ziprasidonu.

Konkrétní podrobnosti o reakčních stupních konverze sloučenin obecného vzorce I na ziprasidon je možno nalézt v US patentu 5 359 068, vydaném 25. října 1994.

Ziprasidon (hemihydrát nebo monohydrát) je možno podávat jako neuroleptické činidlo, jak je popsáno ve výše uvedeném US patentu 4 831 031 (hemihydrát) nebo 5 312 925 (monohydrát). Tyto sloučeniny je člověku možno podávat samotné nebo přednostně v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly v podobě farmaceutických prostředků v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Ziprasidon (hemihydrát nebo monohydrát) mohou být podávány orálně nebo parenterálně, jako intravenózně nebo intramuskulámě. Jako vhodné farmaceutické nosiče je možno uvést interní pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky se poté mohou podávat v různých dávkovačích formách. Mohou mít například podobu tablet, prášků, pastilek, sirupů, injekčních roztoků apod. Tyto farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat přídavné složky, jako jsou příchutě, pojivá, excipienty apod. Pro orální podávání se například může použít tablet, které jako různé excipienty mohou obsahovat citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý. Dále mohou tablety obsahovat různá rozvolňovadla, jako je škrob, kyselina alginová a některé komplexní silikáty a pojivá, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a klovatina. Výrobu

- 10CZ 290600 B6 tablet je možno často usnadnit také přídavkem lubrikantů, jako je stearan hořečnatý. laurylsulfát sodný a mastek. Pevných prostředků podobného typu se také může použít jako náplně v tobolkách z měkké a tvrdé želatiny. Pro tuto aplikaci se přednostně používá laktózy a vysokomolekulárních polyethylenglykolů. Ve vodných suspenzích nebo elixírech, které jsou určeny pro orální podávání, může být hlavní účinná sloučenina smíchána s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími činidly a popřípadě emulgátory nebo suspenzními činidly a dále též ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol ajejich směsi.

Pro parenterální podávání se může používat roztoků nebo suspenzí ziprasidonu (hemihydrátu nebo monohydrátu) v sezamovém nebo arašídovém oleji, vodném propylenglykolu nebo sterilních vodných roztoků. Takové vodné roztoky by měly být účelně pufrovány a kapalné ředidlo by mělo být isotonizováno dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného nebo glukózy. Takové vodné roztoky se hodí zejména pro intravenózní. intramuskulámí, subkutánní a intraperitoneální podávání. Sterilní vodná média potřebná pro výrobu těchto prostředků jsou snadno dostupná standardními technologiemi známými z dosavadního stavu techniky.

Účinná dávka ziprasidonu (hemihydrátu nebo monohydrátu) je závislá na zvolené cestě podávání ajiných faktorech, jako je věk a hmotnost pacienta. Tyto okolnosti jsou obecně známy.

Příprava meziproduktů a způsoby podle vynálezu jsou blíže objasněny v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Reakčních činidel dostupných na trhu bylo použito bez dalšího přečištění. Uváděné teploty tání jsou nekorigovány. NMR data jsou uváděna v dílech na milion dílů (δ) a jsou vztažena k deuteriovému zaklíčovanému signálu z rozpouštědla vzorku. Pokud není uvedeno jinak, všechna hmotnostní spektra byla stanovena za podmínek ionizace nárazem elektronu (EL 70 eV). Pokud není uvedeno jinak, pod pojmem „chromatografie“ se rozumí chromatografie na sloupci silikagelu o velikosti částic 32 až 63 μιη a prováděná pod tlakem vodíku (mžiková chromatografie). Vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC) byla prováděna na zařízení LDC Analytik constaMetric® 3200 HPLC (Thermo Separation Products Co.). Pro analýzu HPLC bylo použito sloupce Zorbax®C8, 6 nm, 3,9 x 150 mm (Mac-Mod Analytical, lne., Chadds, Ford, PA, 19317, USA) [mobilní fáze: 40 % acetonitril, 45 % 0,05M dihydrogenfosforečnan draselný (KH₂PO₄) o pH nastaveném na 6 pomocí hydroxidu draselného (KOH), 15 % methanol; rychlost eluce l,0ml/min; detektor: UV 229 nm; injektor 10 μΐ; vzorky se připraví v mobilní fázi (0,05 mg/ml)]. Teplotou místnosti se rozumí teplota od 20 do 25 °C.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Hydrochlorid 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzizothiazolu

Postup A

Bis(2-kyanofenyl)disulfid (20,0 g, 74,5 mmol), bezvodý piperazin (64,2 g, 745 mmol), dimethylsulfoxid (12,8 g, 164 mmol) a izopropylalkohol (24 ml) se přidají do 500ml nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, teploměrem, zpětným chladičem opatřeným přívodem dusíku a spojkou vedoucí ke skrubru s chlorovým vápnem. Poté se nádoba propláchne dusíkem, reakční složky se roztaví (při asi 80 °C) a zahřívají ke zpětnému toku (110 až 126 °C). Po 24 hodinách při teplotě zpětného toku se odebere vzorek vzniklého načervenalého roztoku a podrobí chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi methylenchloridu, izopropypalkoholu a triethylaminu v poměru 15:5: 1, jako elučního činidla, která ukáže, že reakce je úplná. Roztok

-11 CZ 290600 B6 se ochladí na 85 až 90 °C, načež se k němu přidá voda (130 ml). Výsledná suspenze se ochladí na 30 až 35 °C. Reakční směs se poté zkoncentruje za sníženého tlaku (teplota varu 50 až 60 °C za tlaku 14,7 kPa), aby se odstranilo přibližně 30 ml destilátu. Na destilát se působí chlorovým vápnem, aby se rozložil dimethylsulfid. Trubičky Drager (Drágerweck, Ag Liibeck, SRN), které jsou selektivní pro detekci dimethylsulfidu o koncentraci řádově odpovídající ppm, ukáží, že reakční páry v horním prostoru reakční nádoby obsahují méně než 1 ppm zbytkového dimethylsulfidu. Vzorek surové reakční směsi se analyzuje pomocí HPLC. Surová reakční směs obsahuje 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzizothiazol (80 %), 3,3'-(l,4-piperazinyl)bis-l,2-benzizothiazol (4,6 %) a 2-(l-piperazinyl)pyrazin (4 %). Poté se k reakční směsi přidá izopropylalkohol (28 ml) a voda (71 ml). Výsledná suspenze se ochladí na 30 °C, 0,5 hodiny nechá granulovat a poté přefiltruje přes infuzoriovou hlinku, například přes celit, aby se odstranil 3,3'-(1,4piperazinyl)bis-l,2-benzizothiazol. Filtrační koláč se promyje 56 ml roztoku izopropylalkoholu a vody v poměru 1:1. Filtrát se zahřeje na 32 °C a přidá se k němu toluen (170 ml). Vodná vrstva se oddělí a promyje čerstvým toluenem (100 ml). Spojené toluenové vrstvy se promyjí vodou (100 ml a smísí s odbarvovacím uhlím, například DARKO KB-B® (2 g). Celitový koláč se propláchne toluenem (60 ml) a spojený proplachovací louh a filtrát se zkoncentrují za sníženého tlaku na objem 90 ml. Ke koncentrátu se přidá izopropylalkohol (220 ml). Vzniklý žlutavý roztok se ochladí na 20 °C a jeho pH se 9,8 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové pomalu nastaví na 3,5 až 4,0. Výsledná suspenze se ochladí na 0 až 5 °C, 1 hodinu nechá granulovat a poté přefiltruje. Filtrační koláč obsahující produkt se promyje chladným izopropylalkoholem (80 ml) a poté 24 hodin suší za vakua při 40 °C. Titulní sloučenina (43,2 g) se izoluje jako světle žlutá pevná látka ve výtěžku 77,6 % (o čistotě 98,5 % podle HPLC). Spektroskopické a fyzikální vlastnosti získané pevné látky jsou identické s autentickým vzorkem (Pozor: sloučenina je silně dráždivá).

’H NMR (D₂O): δ 7,80 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 3,58 (m, 4H) a 3,42 (m, 4H), ^,3CNMR (dimethylsulfoxid): δ 162,72, 152,10, 128,15, 127,09, 124,63, 124,12, 121,21, 48,48 a 42,49.

Příklad 2

Hydrochlorid 3-(l-piperazinyl)-l ,2-benzizothiazolu

Bis(2-kyanofenyl)disulfid (5,00 g, 18,6 mmol), bezvodý piperazin (8,02 g, 93,2 mmol) a izopropylalkohol (5 ml) se smísí pod atmosférou dusíku a zahřejí ke zpětnému toku (115 °C). Vzniklý žlutý roztok se 23 hodin, zahřívá ke zpětnému toku (110 až 115 °C ), poté ochladí na 95 °C a přidá se k němu voda (30 ml). Výsledná suspenze se ochladí na 25 °C a přefiltruje. Filtrační koláč se promyje 12 ml roztoku vody a izopropylalkoholu v poměru 2:1. Promývací louh a filtrát se spojí a přidá se k nim toluen (50 ml). Toluenová vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalším toluenem (25 ml). Spojené toluenové vrstvy se promyjí vodou (20 ml) a smísí s aktivním uhlím (DARCO KB-B®) (0,5 g). Výsledná směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku při 42 °C při 93,310 kPa) na objem 12 ml. Ke koncentrátu se přidá izopropylalkohol (30 ml) a pH vzniklé směsi se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 4,4. Výsledná suspenze se ochladí na 0 až 5 °C, 1 hodinu nechá granulovat a přefiltruje. Filtrační koláč obsahující produkt se promyje chladným izopropylalkoholem (10 ml) a vysuší za vakua při 42 °C. Získá se 3,22 g (celkový výtěžek 34 %) 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzizothiazolu. Při chromatografií na tenké vrstvě produkt tvoří jedinou skvrnu.

Hodnota pH vodné vrstvy se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 4,0 a okyselená směs se extrahuje methylenchloridem (40 ml). Methylenchloridová roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se poté rozpustí v methanolu (19 ml). Methanolický roztok se ochladí v ledové lázni a za míchání se kněmu přidá 10% vodný roztok peroxidu vodíku (7 ml). Po 10 minutovém míchání chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že

- 12CZ 290600 B6 reakce je dokončena. K reakční směsi se přidá voda (12 ml) a vzniklá suspenze se 1,5 hodiny nechá granulovat. Produkt se odfiltruje a suší za vakua při 40 °C, čímž se regeneruje 1.64 g (33% výtěžek) bis(2-kyanofenyl)disulfidu, který se recykluje.

Příklad 3

Hydrochlorid 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzizothiazolu

Bezvodý piperazin (49,4 g, 0,57 mol) a terc.butanol (10 ml) se přidají do suché 300ml nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, teploměrem, zpětným chladičem opatřeným přívodem dusíku a kapací nálevkou na vyrovnávání tlaku. Reakční nádoba se propláchne dusíkem a v olejové lázni zahřívá na 100 °C. Do dávkovači nálevky se umístí roztok 3-chlor1,2-benzizothiazolu (19,45 g, 0,11 mol) v terc.butanolu (10 ml), který se do reakční nádoby přidá pomalu během 20 minut, aby se zmírnila exotermická reakce (112 až 118 °C). Po dokončení přídavku se vzniklý žlutý roztok zahřeje na teplotu zpětného toku (121 °C) a při této teplotě udržuje 24 hodin. Chromatografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je úplná. Reakční směs se ochladí na 85 °C a přidá se kní 120 ml vody. Výsledný kalný roztok se přefiltruje a filtrační koláč se propláchne 60 ml roztoku terc.butanolu a vody v poměru 1:1. Filtrát a proplachovací louh se spojí a jejich pH se 50% vodným hydroxidem sodným nastaví na 12,2. Vodný roztok se extrahuje toluenem (200 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje čerstvým toluenem (100 ml). Spojené toluenové vrstvy se promyjí vodou (75 ml) a toluenový roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku při 48 °C na objem 90 ml. Ke koncentrátu se přidá izopropylalkohol (210 ml) a pH vzniklé směsi se 7,6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové pomalu nastaví na 3,8. Výsledná suspenze se ochladí na 0 °C, 45 minut nechá granulovat a přefiltruje. Filtrační koláč se promyje chladným izopropylalkoholem (50 ml) a suší za vakua při 40 °C. Získá se 23,59 g (výtěžek 80%) hydrochloridu 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzizothiazolu ve formě špinavě bílé pevné látky.

Příklad 4

3-(l-Piperazinyl)-l,2-benzizothiazol

3-(2-Kyanofenylthio)-l,2-benzizothiazol (0,25 g, 0,93 mmol), bezvodý piperazin (0,80 g, 9,32 mmol) a izopropylalkohol (0,25 ml) se přidá do 6ml baňky s kulatým dnem vybavené magnetickou míchací tyčinkou, zpětným chladičem opatřeným přívodem dusíku a teploměrem. Baňka se propláchne dusíkem a poté ponoří do olejové lázně o teplotě 120 °C, čímž se získá žlutý refluxující roztok. Reakční směs se 25 hodin zahřívá na 116 až 120 °C a výsledný načervenalý roztok se ochladí na 25 °C a přidá se k němu 5 ml methanolu. Chromatografie na tenké vrstvě za použití směsi methylenchloridu, izopropylalkoholu a triethylaminu v poměru 15 : 5 : 1, jako elučního činidla ukáže, že reakce je v podstatě úplná. Surový reakční roztok se analyzuje pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie, která ukáže, že 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzizothiazol vznikl v 70% výtěžku.

Příklad 5

3-(l-Piperazinyl)-l,2-benzizothiazol

Bezvodý piperazin (17,2 g, 0,20 mol) a izopropylalkohol (3,0 ml) se uvedou do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, teploměrem, zpětným chladičem opatřeným přívodem dusíku a dávkovači nálevkou. Reakční nádoba se propláchne dusíkem a pod atmosférou dusíku udržuje i dále. Směs v nádobě se zahřeje na 90 °C, čímž se získá roztok. K teplému piperazinovému roztoku se pomalu během 1 hodiny přidá roztok l-(2-kyanofenylthio)piperazinu

- 13CZ 290600 B6 (4,38 g, 20,0 mmol) v izopropylalkoholu (2,0 ml). Po dokončení přídavku se reakční roztok hodin zahřívá ke zpětnému toku (118 °C). Načervenalý roztok se ochladí na teplotu místnosti a analyzuje pomocí HPLC. 3-(l-Piperazinyl)-l,2-benzizothiazol se získá ve výtěžku 55 % podle zkoušky HPLC.

Příklad 6

3-(2-K.yanofenylthio)-l,2-benzizothiazol

Postup A

Bis(2-kyanofenyl)disulfid (1,25 g, 4,66 mmol), bezvodý piperazin (4,01 g, 46,6 mmol) a dimethylsulfoxid (0,80 g, 10,3 mmol) v 15 ml tetrahydrofuranu se uvedou do 50ml baňky s kulatým dnem vybavené magnetickou míchací tyčinkou, teploměrem a zpětným chladičem opatřeným přívodem dusíku. Poté se reakční nádoba propláchne dusíkem. Reakční směs se hodin zahřívá ke zpětnému toku (75 °C), ochladí na 25 °C a za sníženého tlaku se z ní odstraní tetrahydrofuran. Pevný zbytek se rozpustí ve 40 ml směsi methylenchloridu a vody v poměru 1:1. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou (20 ml). Methylenchloridový roztok se odpaří, čímž se získá surová pevná látka (0,85 g), která se překrystaluje z izopropylalkoholu (17 ml). Vzniklé světle žluté krystaly se odfiltrují a produkt se vysuší za vakua při 40 °C. Získá se 0,39 g (výtěžek 31 %) 3-(2-kyanofenvlthio)-l,2-benzizothiazolu o teplotě tání 115,5 až 117°C.

'H NMR (CDC1₃): δ 8,03 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,57 (m, 2H) a 7,48 (m, 2H).

^,3CNMR (CDCIj): δ 154,99, 152,30, 134,83, 134,56, 134,06. 133,24, 129,07, 128,51, 125,33, 123,29, 120,13, 117,13 a 116,95.

Analýza pro C_]4H_gN₂S2:

vypočteno: C 62,66, H 3,00, N 10,44, S 23,90;

nalezeno: C 62,43, H 3,01, N 10,68, S 24,05.

Za účelem potvrzení struktury se také provede rentgenová analýza struktury krystalu.

Příklad 7

3-(2-Kyanofenylthio)-l,2-benzizothiazol

Postup B

Bis(2-kyanofenyl)disulfid (0,40 g, 1,48 mmol) a 2-merkaptobenzonitril (0,20 g, 1,48 mmol) se smísí ve 2 ml izopropylalkoholu. Vzniklá směs se 25 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku (90 °C). Podle zkoušky pomocí HPLC 3-(2-kyanofenylthio)-l,2-benzizothiazol vznikne ve výtěžku 69 %.

-14CZ 290600 B6

Příklad 8 l-(2-Kyanofenylthio)piperazin

Bezvodý piperazin (22,5 g, 261 mmol) a tetrahydrofuran (100 ml) se smísí pod atmosférou dusíku a poté zahřejí na 60 až 65 °C. K teplému piperazinovému roztoku se pomalu během 1 hodiny přidá 3-chlor-l,2-benzizothiazol (10,0 g, 59,0 mmol). Výsledný načervenalý roztok se 17 hodin zahřívá na 65 °C. Chromatografie na tenké vrstvě za použití směsi ethylacetátu, hexanů a triethylaminu v poměru 10 : 10 : 1, jako elučního činidla ukáže, že reakce je dokončena. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. K filtrátu se přidá toluen (100 ml), toluenový roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku při 40 °C na poloviční objem a promyje vodou (100 ml). Vodná vrstva se extrahuje čerstvým toluenem (25 ml). Spojené toluenové vrstvy se zkoncentrují za sníženého tlaku na objem asi 30 ml. Výsledný roztok se ochladí na 0 až 5 °C a pomalu se k němu přidají hexany (50 ml). Vzniklé krystaly se nechají granulovat 1 hodinu při 0 až 5 °C, výsledná suspenze se přefiltruje a filtrační koláč se promyje čerstvými hexany (15 ml). Pevná látka se suší 18 hodin při 23 °C a poté se izoluje 11,51 g (výtěžek 89 %) žluté krystalické pevné látky o teplotě tání 67 až 71 °C. Podle analýzy NMR surový sulfonamid obsahuje přibližně 5% l,4-bis(2-kyanofenylthio)piperazinu. Sulfonamid se skladuje při 0 až -10 °C, aby se zabránilo pomalé konverzi na l,4-bis-(2-kyanofenylthio)piperazin vlivem zahřívání nebo skladování při teplotě místnosti.

'H NMR (CDCh): δ 7,63 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 2,96 (m, 4H) a 2,87 (m, 4H).

^!3C NMR (CDClj): δ 142,69, 133,55, 132,67, 128,14, 126,69, 116,80, 110,24, 57,34 a 47,06.

HRMS pro CnH₁₃N₃S (FAB P+l): vypočteno 220,0908;

nalezeno 220,0878.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 2-(Heterocyklylthio)benzonitrily obecného vzorce Ila (Ila) , kde R¹ představuje skupinu vzorce a nebo b
2. Způsob výroby 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzizothiazolu vzorce I

-15 CZ 290600 B6 vyznačující se t í m , že se sloučenina obecného vzorce II

CN kde R¹ představuje skupinu vzorce a, b nebo c nechá reagovat s piperazinem při teplotě od 80 do 170 °C.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce II, kde R¹ představuje skupinu vzorce c
4. Způsob podle nároku 3, vyznačuj ící se t í m , že piperidinu se použije v množství 2 až 15 molámích ekvivalentů vzhledem k množství sloučeniny obecného vzorce II.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že piperazinu se použije v množství

10 molámích ekvivalentů vzhledem k množství sloučeniny obecného vzorce II.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že reakce sloučeniny obecného vzorce II s piperazinem se provádí za přítomnosti činidla odstraňujícího piperazin.
7. Způsob podle nároku 6, vyznač u j í cí se tí m , že se jako činidla odstraňujícího piperazin použije izopropylalkoholu, pyridinu nebo terč.butanolu.

-16CZ 290600 B6
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se jako činidla odstraňujícího piperazin použije izopropylalkoholu.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se izopropylalkoholu, jakožto činidla odstraňujícího piperazin použije v množství 1,2 objemového dílu vztaženo na jeden hmotnostní díl sloučeniny obecného vzorce II.
10. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že se reakce sloučeniny obecného vzorce II, kde R¹ představuje skupinu vzorce b nebo c (b) s piperazinem provádí za přítomnosti oxidačního činidla thiolu.
11. Způsob podle nároku 10, v y z n a č u j í c í se tím, že reakce sloučeniny obecného vzorce II s piperazinem a oxidačním činidlem thiolu se provádí za přítomnosti činidla odstraňujícího piperazin.
12. Způsob podle nároku 11,vyznačují cíše tím, že se použije sloučeniny obecného
13. Způsob podle nároku 12, v y z n a č u j í c í se t í m , že se jako oxidačního činidla thiolu použije dimethylsulfoxidu, vzduchu, měďnaté soli, hydrogensiřičitanu, pyrosiřičitanu nebo peroxidu vodíku.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se jako činidla odstraňujícího piperazin použije izopropylalkoholu, pyridinu nebo terc.butanolu.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se jako činidla odstraňujícího piperazin použije izopropylalkoholu.
16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se jako oxidačního činidla thiolu použije dimethylsulfoxidu.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že se dimethylsulfoxidu, jakožto oxidačního činidla thiolu použije v množství 2 až 4 molámích ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce II.

-17CZ 290600 B6
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se izopropylalkoholu, jakožto činidla odstraňujícího piperazin, použije v množství 1,2 objemového dílu vztaženo najeden hmotnostní díl sloučeniny obecného vzorce II.