KR100315939B1

KR100315939B1 - 3-(1-피페라지닐)-1,2-벤즈이소티아졸의제조방법및중간체

Info

Publication number: KR100315939B1
Application number: KR1019980703391A
Authority: KR
Inventors: 다렐 이 폭스; 존 에프 람버트; 테리 지 주니어 시나이; 스탠리 더블유 왈린스키
Original assignee: 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이; 화이자 인코포레이티드
Priority date: 1995-11-07
Filing date: 1996-10-11
Publication date: 2002-01-16
Also published as: CZ137898A3; AR004279A1; RU2147302C1; BR9611366A; PE17298A1; CA2236940C; WO1997017336A1; CA2236940A1; EP0874834A1; ATE198071T1; MY116579A; CN1071324C; NO982051D0; US6111105A; AR032373A2; NO982051L; DE69611253T2; PL326630A1; NO309811B1; PL185048B1

Abstract

본 발명은 3-(1-피페라지닐)-1,2-벤즈이소티아졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법, 및 이 방법에 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다. 3-(1-피페라지닐)-1,2-벤즈이소티아졸은 지프라시돈의 제조에 유용한 중요한 중간체이다.

Description

3-(1-피페라지닐)-1,2-벤즈이소티아졸의 제조 방법 및 중간체{PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR PREPARING 3-(1-PIPERAZINYL)-1,2-BENZISOTHIAZOLE}

1989년 5월 16일자로 허여된 미국 특허 제 4,831,031 호(본원에 참고로 전체가 인용됨)에는 하기 화학식을 갖는 5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-피페라지닐)에틸)-6-클로로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 히드로클로라이드가 개시되어 있다:

상기 식에서,

Ar은 반수화물 형태(이후에 "반수화물")의 벤즈이소티아졸-3-일이다.

1994년 5월 17일자로 허여된 미국 특허 제 5,312,925 호(본원에 참고로 전체가 인용됨)에는 지프라시돈의 일수화 히드로클로라이드염, 이의 제조 방법, 및 정신 질환 치료를 위한 약학 조성물 및 방법이 언급되어 있다.

1994년 10월 25일자로 허여된 미국 특허 제 5,359,068 호(본원에 참고로 전체가 인용됨)에는 지프라시돈의 제조 방법 및 중간체가 언급되어 있다.

1993년 4월 27일자로 허여된 미국 특허 제 5,206,366 호(본원에 참고로 전체가 인용됨)에는 지프라시돈을 제조하기 위한 수-계 방법(aqueous based process)이 언급되어 있다.

1986년 5월 20일자로 허여된 미국 특허 제 4,590,196 호에는 1-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라진이 언급되어 있는데, 이는 본 발명의 방법에 의해 제조된 최종 단계의 전단계(penultimate) 중간체이다.

1994년 8월 9일자로 공고된 일본 특허 공보 제 6,220,030 호는 비스(2-시아노페닐)디설파이드 유도체와 금속 아마이드를 반응시킨 후, 산화제로 처리함으로써 3-아미노-1,2-벤즈이소티아졸 유도체를 제조하는 방법이 언급되어 있다.

본원 발명에서는, 상기 종래 기술에서와는 상이한 반응경로를 통해, 지프라시돈을 제조하는데 유용한 3-(1-피페라지닐)-1,2-벤즈이소티아졸을 제조하는 신규 방법 및 이 방법에 사용될 수 있는 신규 중간체를 제공하고자 한다.

발명의 요약

본 발명은 하기 화학식 (IIa)의 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 하기 화학식 (a) 또는 하기 화학식 (b) 그룹이다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물을 약 80℃ 내지 약 170℃에서 피페라진과 반응시킴을 포함하는 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 화학식 (a), 화학식 (b) 또는 화학식 (c) 그룹이다.

화학식 a

화학식 b

바람직하게는, R¹은 화학식 (c)의 그룹이다. 바람직하게는, 피페라진의 양은 화학식 (II)의 화합물의 양에 대해 약 2몰 당량 내지 약 15몰 당량이다. 가장 바람직하게는, 피페라진의 양은 화학식 (II)의 화합물의 양에 대해 약 10몰 당량이다.

본 발명의 바람직한 실시태양은 피페라진 청정제(clearing agent)의 존재하에 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 방법에 관한 것이다. 적합한 피페라진 청정제는 이소프로판올, 피리딘 또는 3급-부탄올, 바람직하게는 이소프로판올이다. 피페라진 청정제는 약 1.2용적비(화학식 (II)의 화합물의 중량에 대한 상대 비율(mL/gm))로 사용하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 바람직한 태양은 R¹이 화학식 (b) 또는 화학식 (c)의 그룹인 화학식 (II)의 화합물을 티올 산화제의 존재하에 피페라진과 반응시킴을 추가로 포함하는, 상기 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 방법에 관한 것이다.

화학식 b

화학식 c

적합한 티올 산화제는 디메틸 설폭사이드, 공기, 구리(II) 염, 비설파이트, 메타비설파이트 또는 과산화수소이고, 이때 디메틸 설폭사이드가 바람직하다. 바람직하게는, 상기 티올 산화제인 디메틸 설폭사이드의 양은 화학식 (II)의 화합물에 대해 2 내지 4몰 당량이다.

본 발명의 가장 바람직한 태양은 R¹이 화학식 (c)의 그룹인 화학식 (II)의 화합물을 피페라진, 피페라진 청정제(가장 바람직하게는 이소프로판올) 및 티올 산화제(가장 바람직하게는 디메틸 설폭사이드)와 반응시킴을 포함하는, 상기 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 방법에 관한 것이다.

본원에 사용된 "피페라진 청정제"라는 용어는, 환류될 경우 반응 용기의 두격(head space) 및 증기 공간(vapor space)에서 고형화된 피페라진을 용해시킬 수 있는 용매를 지칭한다. 당해 분야의 통상적인 숙련자라면 피페라진이 약 108℃에서 고형화되고, 이와 같이 상기 온도 이하에서 반응 용기의 임의의 영역에서 고형화된다는 것을 잘 알 것이다. 당해 분야의 통상적인 숙련자라면 피페라진의 고형화를 촉진시키기에 가장 용이한 반응 용기의 영역이 반응 용기의 용액 수위 이상의 영역임을 또한 잘 알 것이다.

반응 용기내의 용액 위에 있지만 반응기 벽내에 한정된 영역은 반응계(reaction domain)에 포함되고, 이를 반응 용기의 두격이라고 지칭한다. 증기 공간은 반응 용기로 또한 반응 용기로부터 이어진 다양한 공급기 라인 내부 및 주위의 공간을 지칭한다.

본원에 사용된 구리(II) 염은 염화구리(CuCl₂), 브롬화구리(CuBr₂) 또는 황산구리(CuSO₄)를 지칭한다.

본원에 사용된 비설파이트는 소듐 비설파이트(NaHSO₃) 또는 포타슘 비설파이트(KHSO₃)를 지칭한다.

본원에 사용된 메타비설파이트는 소듐 메타비설파이트(Na₂S₂O₅) 또는 포타슘 메타비설파이트(Na₂S₂O₅)를 지칭한다.

본 발명은 3-(1-피페라지닐)-1,2-벤즈이소티아졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법, 및 상기 방법에 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다. 3-(1-피페라지닐)-1,2-벤즈이소티아졸은 5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐)에틸)-6-클로로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(지프라시돈)의 제조에 유용한 중요한 중간체이다. 이 화합물은 신경이완 활성을 갖는다.

화학식 (I)의 화합물 및 지프라시돈은 하기 반응식 및 이에 대한 설명에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 다른 지시가 없는 한, 반응식 및 이에 대한 설명에서 화학식 (I), (II) 및 (IIa)의 화합물, 및 R¹그룹은 상기 정의된 바와 같다.

반응식 (1)은, 반응식 (2)의 방법에 의해 최종 생성물인 지프라시돈으로 전환될 수 있는 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 중간체의 제조에 관한 것이다.

반응식 (1)에 있어서, R¹이 하기 화학식 (c)의 그룹인 화학식 (II)의 화합물은 시판중이거나, 1994년 8월 9일에 공고된 일본 특허 공보 제 6,220,030 호의 방법에 따라 제조될 수 있다:

화학식 c

R¹이 하기 화학식 (a)의 그룹인 화학식 (II)의 화합물은, 하기 화학식 (V)의 화합물을 피페라진 약 1 내지 약 10당량(바람직하게는 약 2 내지 약 5당량)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

화학식 a

상기 언급된 반응의 온도는 약 25℃ 내지 약 105℃, 바람직하게는 약 65℃이다. 반응 시간은 약 1시간 내지 약 20시간, 바람직하게는 약 2시간 내지 약 6시간으로 다양하다.

화학식 (V)의 화합물은, 반응 불활성 용매내에서 하기 화학식 (VI)의 아마이드를 옥시염화인(POCl₃), 삼염화인(PCl₃) 또는 오염화인(PCl₅)와 같은 염소화제 약 1 내지 약 3당량과 반응시킴으로써 화학식 (VI)의 화합물로부터 제조된다:

바람직하게는, 옥시염화인 약 1.2당량을 염소화제로서 사용한다. 적합한 용매의 예로는 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드 또는 피리딘이 있고, 디메틸포름아마이드가 바람직하다. 상기 언급된 반응의 반응 시간은 약 1 내지 약 5시간, 바람직하게는 약 3.5시간이다. 약 30℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 70℃의 온도에서 반응이 실시된다.

화학식 (VI)의 화합물은 시판중이다.

R¹이 하기 화학식 (b)의 그룹인 화학식 (II)의 화합물은, 반응 불활성 용매내에서 비스(2-시아노페닐)디설파이드를 하기 식의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 b

적합한 반응 불활성 용매의 예로는 이소프로판올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란이 있고, 이소프로판올이 바람직하다. 상기 언급된 반응의 온도는 약 50℃ 내지 약 120℃이다. 상기 언급된 반응의 반응 시간은 약 1 내지 약 3시간, 바람직하게는 약 2시간이다.

R¹이 하기 화학식 (a), 화학식 (b) 또는 화학식 (c)의 그룹인 화학식 (II)의 화합물은, 피페라진(바람직하게는 무수물) 약 2 내지 약 20 당량과 반응시킴으로써 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다:

화학식 a

화학식 b

화학식 c

바람직한 피페라진의 양은 화학식 (I)의 화합물중 피페라진 그룹의 유리 아민의 비스 치환을 최소화하는 피페라진의 양이다. 바람직한 R¹은 화학식 (c)의 그룹이다.

화학식 c

R¹이 상기와 같은 화학식 (c)의 그룹인 경우, 바람직한 피페라진의 양은 약 5 내지 10당량, 가장 바람직하게는 약 10당량이다. 상기 언급된 반응의 온도는 약 76℃ 내지 200℃, 바람직하게는 약 120℃이다. 반응 시간은 반응이 진행되는 온도에 따라 달라진다. 반응 온도가 증가함에 따라, 반응 시간은 감소한다. 반응이 약 80℃에서 진행되는 경우, 단지 소량의 생성물이 2일 후에 형성된다. 반응이 약 200℃에서 진행되는 경우, 용기는 피페라진 및 청정제의 손실을 막기 위해 가압되어야 하고, 뒤따른 반응 시간은 약 1시간이다. 고온에서 반응시킬 경우, 반응 용기의 내압은 약 50 내지 60psi이고, 이는 시판중인 반응기의 표준 압력 허용 한도에 속한다. 약 120℃의 이상적인 온도에서 반응시킬 경우, 반응 시간은 약 24시간이다.

R¹이 하기 화학식 (b) 또는 화학식 (c)의 그룹인 화학식 (II)의 화합물과 피페라진의 반응에 의해 하기 화학식 (VII)의 티올 부산물이 생성된다:

화학식 b

화학식 c

반응의 바람직한 태양은 화학식 (VII)의 화합물을 동일 반응계 내에서 산화 반응시켜 R¹이 하기 화학식 (c)의 그룹인 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 것을 포함한다:

화학식 c

이런 동일 반응계 내에서의 산화 반응은 약 1 내지 약 10당량, 바람직하게는 4당량의 산화제를 반응 용기에 첨가함으로써 촉진된다. 적합한 산화제의 예로는 디메틸 설폭사이드, 공기, 구리(II) 염, 비설파이트, 메타비설파이트 또는 과산화수소, 바람직하게는 디메틸 설폭사이드가 있다. 디메틸 설폭사이드가 산화제로 사용될 경우, 반응에 약 2 내지 5당량이 사용되는 것이 바람직하다.

반응의 다른 바람직한 태양에서, 반응 용기의 두격 및 증기 라인에서 피페라진이 고형화되는 것을 막기 위해 약 0.5 내지 약 5용적비의 피페라진 청정제를 반응 용기에 첨가한다. 적합한 피페라진 청정제는 약 70℃ 내지 약 130℃의 비점을 갖고, 이의 예로는 이소프로판올 또는 3급-부탄올, 피리딘, 톨루엔 또는 디글림(diglyme), 바람직하게는 이소프로판올이 있다. 약 1.2용적비의 피페라진 청정제(화학식 (II)의 화합물의 중량에 대한 상대 비율(mL/gm))를 사용하는 것이 바람직하다.

화학식 (I)의 화합물은 극성 용매에서 화학식 RH의 약학적으로 허용가능한 산으로 화학식 (I)의 유리 염기를 처리함으로써 보다 안정한 화학식 (Ia)(여기서 R은 약학적으로 허용가능한 산의 약학적으로 허용가능한 음이온 공액물이다)의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 적합한 화학식 RH의 산은 무독성 산 부가염, 예를 들면 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타르트레이트 또는 비타르트레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염과 같은 약학적으로허용가능한 음이온-함유 염을 형성하는 산이다. 바람직한 산은 염산이다. 적합한 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 3급-부탄올과 같은 저급 알콜; 톨루엔; 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르; 또는 상기 용매의 혼합물이 있다. 바람직한 용매는 이소프로판올과 톨루엔의 혼합물이다.

각각 1989년 5월 16일, 1993년 4월 27일 및 1994년 10월 25일자로 허여된 미국 특허 제 4,831,031 호, 제 5,206,366 호 또는 제 5,359,068 호에 기술된 방법에 따라 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이 지프라시돈으로 전환된다.

반응식 (2)는 1989년 5월 16일자로 허여된 미국 특허 제 4,831,031 호에 기술된 방법에 따라 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물로부터 지프라시돈을 제조하는 공정에 관한 것이다. 특히, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 Hal이 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도인 화학식 (III)의 화합물과 반응된다. 일반적으로, 저급 알콜, 예를 들면 에탄올, 디메틸포름아마이드 또는 메틸 이소부틸 케톤과 같은 극성 용매에서 3급 아민 염기, 예를 들면 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 약염기의 존재하에 상기 커플링 반응을 수행한다. 바람직하게는, 추가로 촉매량의 요오드화 나트륨, 및 탄산나트륨과 같은 염산염에 대한 중화제의 존재하에서 반응을 수행한다. 반응은 사용된 용매의 환류 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.

선택적으로, 반응식 (2)는 또한 1993년 4월 27일자로 허여된 미국 특허 제 5,206,366 호의 방법에 의한 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 지프라시돈으로의 전환에 관한 것이다. 특히, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은 Hal이 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도인 화학식 (III)의 화합물과 반응한다. 환류중인 수중에서 할로겐화 수소산 중화제에 의해 상기 커플링 반응을 수행한다.

선택적으로, 화학식 (I)의 화합물은 1994년 10월 25일자로 허여된 미국 특허 제 5,359,068 호에 기술된 방법에 의해 지프라시돈으로 전환될 수 있다.

특히, 화학식 (I)의 화합물은 (C₁-C₆)알카노산의 존재하에 하기 화학식 (VIII)의 화합물과 반응하여 하기 화학식 (IX)의 화합물을 형성할 수 있다:

이어, 화학식 (IX)의 화합물을 환원제로 처리하여 하기 화학식 (X)의 화합물을 형성할 수 있다:

이어, 화학식 (X)의 화합물을 화학식 R²-CH₂-CO₂R³(여기서, R²는 CO₂R³또는 CN이고, R³는 (C₁-C₆)알킬이다)의 화합물로 처리하여 하기 화학식 (XI)의 화합물을 형성할 수 있다:

상기 식에서, R²는 CN 또는 CO₂R³이고, R³는 (C₁-C₆)알킬이다.

이어, 화학식 (XI)의 화합물을 승온에서 산으로 처리하여 R²및 R³둘다가 수소인 화학식 (XI)의 화합물을 형성할 수 있다.

이어, 산성 에스테르화 촉매의 존재하에 화학식 (XI)의 화합물을 (C₁-C₆)알칸올로 처리하여 R²가 수소이고 R³가 (C₁-C₆)알킬인 화학식 (XI)의 화합물을 형성할 수 있다.

이어, R²가 수소, CN 또는 CO₂R³이고 R³가 수소 또는 (C₁-C₆)알킬인 화학식 (XI)의 화합물을 환원제로 처리하여 지프라시돈을 형성할 수 있으나, 단, R²가 CN또는 CO₂R³이고 R³가 (C₁-C₆)알킬일 경우, 환원 반응의 생성물을 산과 함께 가열해야 한다.

화학식 (I)의 화합물을 지프라시돈으로 전환시키는 반응 단계에 대한 상세한 설명은 1994년 10월 25일자로 허여된 미국 특허 제 5,359,068 호에서 찾아볼 수 있다.

지프라시돈(반수화물 또는 일수화물)은 상술된 미국 특허 제 4,831,031 호 또는 제 5,312,925 호(각각, 반수화물 및 일수화물)에 기술된 바와 같이 신경 이완제로서 투여될 수 있다. 치료 대상자에게 표준 약처방에 따라 단독으로 또는 바람직하게는 약학 조성물에 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 혼합하여 투여할 수 있다. 경구적으로, 또는 정맥내 또는 근육내를 포함하는 비경구적으로 지프라시돈(반수화물 또는 일수화물)을 투여할 수 있다. 적합한 약학 담체의 예로는 고형 희석제 또는 충진재, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매가 있다. 이어, 정제, 분말, 함당정제, 시럽 및 주사액과 같은 다양한 투여 형태로 약학 조성물을 용이하게 투여한다. 필요한 경우, 이들 약학 조성물은 풍미제, 결합제 및 부형제와 같은 부가 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여를 위해, 시트르산 나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유한 정제를, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트와 같은 다양한 붕해제를 병용하여 사용할 수 있다. 추가적으로, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제를 정제 조제의 목적으로 종종 사용한다. 유사한 유형의 고형 조성물을 연질 및 경질의 충진 젤라틴 캡슐에 충진재로서 또한 사용할 수 있다. 이에 바람직한 물질의 예로는 락토즈 또는 유당 및 고 분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르제가 경구 투여에 필요할 경우, 필수적인 활성 성분을 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 배합물과 같은 희석제와 함께 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색제 또는 염료, 필요할 경우, 유화제 또는 현탁제와 배합할 수 있다.

비경구 투여를 위해, 호마유 또는 땅콩유, 수성 프로필렌 글리콜, 또는 멸균 수용액내의 지프라시돈(반수화물 또는 일수화물)의 용액 또는 현탁액을 사용할 수 있다. 이러한 수용액은 필요할 경우 적절하게 완충화시키고, 초기의 희석액을 충분한 염수 또는 글루코즈를 사용하여 등장성이 되도록 한다. 이들 특정 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 투여에 특히 적합하다. 사용되는 멸균 수성 매질은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 표준 기법에 의해 용이하게 수득될 수 있다.

일반적으로 알려진 바와 같이, 지프라시돈(반수화물 또는 일수화물)의 유효 투여량은 의도하는 투여 경로, 및 치료 대상자의 연령 및 체중과 같은 다른 요소에 따라 달라진다.

하기 실시예는 본 발명에 따른 중간체의 제조방법 및 본 발명의 공정을 나타낸다. 시판중인 시약은 추가적인 정제없이 사용하였다. 융점은 보정되지 않았다. NMR 데이터는 1부/100만(δ)으로 기록되고, 샘플 용매로부터의 중수소 로크(lock) 신호를 참조한다. 다른 지시가 없는 한, 모든 질량 스펙트럼은 전자 충격(EI, 70eV) 조건을 사용하여 수행된다. 다른 지시가 없는 한, 크로마토그래피는 32 내지 63μm의 실리카 겔을 사용하여 수행되고 질소 압력(플래쉬 크로마토그래피) 조건하에서 실행되는 칼럼 크로마토그래피를 지칭한다. 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)는 LDC 애널리틱컬 콘스타메트릭(LDC Analytical constaMetric, 상표명) 3200 HPLC(써모 세퍼레이션 프로덕츠 캄파니(Thermo Separation Products Co.))상에서 수행하였다. 조박스(Zorbax, 상표명) C8, 60Å, 3.9 × 150mm 칼럼[펜실바니아주 19317 체드스포드 소재의 맥-모드 애널리틱컬 인코포레이티드(Mac-Mod Analytical, Inc.)]을 HPLC 분석(이동상: 40%의 아세토니트릴, 수산화칼륨(KOH)에 의해 pH 6.0으로 조정된 45%의 0.05M 1염기 인산칼륨(KH₂PO₄) 및 15%의 메탄올; 1.0ml/분의 유속; 검출기: UV 229nm; 주사기: 10μl; 샘플은 이동상(0.05mg/ml)에서 제조된다)에 사용하였다. 실온은 20 내지 25℃를 지칭한다.

실시예 1

3-(1-피페라지닐)-1,2-벤즈이소티아졸 히드로클로라이드

방법 A

비스(2-시아노페닐)디설파이드(20.0g, 74.5밀리몰), 무수 피페라진(64.2g, 745밀리몰), 디메틸 설폭사이드(12.8g, 164밀리몰) 및 이소프로판올(24mL)을, 기계적 교반기, 온도계, 질소 유입구가 상부에 장착된 응축기 및 표백 세정기와 연결된 연결기가 구비된 500mL들이 환저 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 질소로 정화시킨 후, 반응물을 녹이고(약 80℃에서), 이어 가열하여 환류(110℃ 내지 126℃)시켰다. 환류시킨지 24시간 후, 박막 크로마토그래피(염화메틸렌/이소프로판올/트리에틸아민(15:5:1)으로 용출시킴)를 수행하기 위해 적색 용액을 채취하였으며, 박막 크로마토그래피 결과 반응이 완결됨을 나타내었다. 용액을 85 내지 90℃로 냉각시키고, 이 지점에서 물(130mL)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 30 내지 35℃로 냉각시켰다. 이어, 반응 혼합물을 감압하에 농축(끓는점 = 110mm에서 50 내지 60℃)시켜 증류물 약 30mL를 회수하였다. 증류물을 표백제로 처리하여 디메틸 설파이드(DMS)를 제거하였다. 디메틸 설파이드의 농도(ppm)를 검출하기 위해 선택된 드레거 관(Drager tube)(독일 소재의 드라게르베크 악 뤼베크(Dragerweck Ag Lubeck))은, 반응물의 두격 증기가 1ppm 미만의 잔류한 DMS를 함유함을 나타내었다. 조질의 반응 혼합물의 샘플을 HPLC에 의해 분석하였다. 조질의 반응 혼합물은 3-(1-피페라지닐)-1,2-벤즈이소티아졸(80%), 3,3'-(1,4-피페라지닐)-비스-1,2-벤즈이소티아졸(4.6%) 및 2-(1-피페라지닐)피라진(4%)을 함유하였다. 이소프로판올(28mL) 및 물(71mL)을 첨가한 후, 슬러리를 30℃로 냉각시키고, 0.5시간 동안 과립화시키고, 이어 셀라이트(Celite, 상표명)와 같은 규조토를 통해 여과하여 3,3'-(1,4-피페라지닐)-비스-1,2-벤즈이소티아졸을 회수하였다. 필터 케이크를 이소프로판올/물(1:1)의 용액 56mL로 세척하였다. 톨루엔(170mL)을 따뜻한 여액(32℃)에 첨가한 후, 분리된 수성층을 새로운 톨루엔(100mL)으로 세척하였다. 합쳐진 톨루엔층을 물(100mL)로 세척한 후, 다르코 KB-B(DARKO KB-B, 상표명)와 같은 탈색용 탄소(2g)로 처리하였다. 셀라이트 케이크를 톨루엔(60mL)으로 헹구고, 합쳐진 물과 여액을 감압하에 90mL까지 농축시켰다. 이소프로판올(220mL)을 농축물에 첨가하고, 황색 용액을 20℃로 냉각시켰다. 용액의 pH를 진한 염산 9.8mL로 3.5 내지 4.0으로 서서히 조정하였다. 생성된 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시키고, 1시간 동안 과립화시킨 후, 여과시켰다. 생성된 케이크를 차가운 이소프로판올(80mL)로 세척한 후, 24시간 동안 40℃에서 진공하에서 건조시켰다. 표제 화합물(43.2g)을 담황색 고형물로서 77.6%의 수율(98.5%의 hplc 순도)로 단리하였다. 고형물의 분광성 및 물성은 진정 샘플(주의: 화합물은 강한 자극제이다)과 동일하였다.¹H NMR(D₂O): δ7.80(m, 2H), 7.49(m, 1H), 7.35(m, 1H), 3.58(m, 4H) 및 3.42(m, 4H).

¹³C NMR(디메틸 설폭사이드): δ162.72, 152.10, 128.15, 127.09, 124.63, 124.12, 121.21, 48.48 및 42.49.

실시예 2

3-(1-피페라지닐)-1,2-벤즈이소티아졸 히드로클로라이드

비스(2-시아노페닐)디설파이드(5.00g, 18.6밀리몰), 무수 피페라진(8.02g, 93.2밀리몰) 및 이소프로판올(5mL)을, 질소하에서 배합하고 가열하여 환류(115℃)시켰다. 황색 용액을 23시간 동안 환류(110 내지 115℃)하에 가열시킨 후, 95℃로 냉각시켰다. 물(30mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 25℃로 냉각시키고 여과시켰다. 필터 케이크를 물/이소프로판올(2:1) 용액 12mL로 세척하였다. 이어, 톨루엔(50mL)을 합쳐진 세척수 및 여액에 첨가하였다. 톨루엔층을 분리하고, 수성층을 추가의 톨루엔(25mL)으로 추출하였다. 합쳐진 톨루엔층을 물(20mL)로 세척하고, 활성탄(다르코 KB-B)(0.5g)으로 처리하고 여과시킨 후, 감압(700mm Hg에서 42℃)하에 12mL까지 농축시켰다. 이소프로판올(30mL)을 농축물에 첨가한 후, 진한 염산으로 pH를 4.4로 조정하였다. 생성된 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시키고, 1시간 동안 과립화시킨 후, 여과시켰다. 생성된 케이크를 차가운 이소프로판올(10mL)로 세척하고, 42℃에서 진공하에서 건조시켜 3-(1-피페라지닐)-1,2-벤즈이소티아졸 3.22g(34%의 총 수율)을 수득하였다. 생성물은 박막 크로마토그래피에 의해 단일한 점으로 나타났다.

진한 염산으로 수성층의 pH를 4.0으로 조정한 후, 염화메틸렌(40mL)으로 추출하였다. 염화메틸렌 용액을 감압 농축시켜 오일을 수득한 후, 이를 메탄올(19mL)에 용해시켰다. 용액을 빙욕내에서 냉각시키고, 10%의 과산화수소 수용액(7mL)을 교반하면서 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 박막 크로마토그래피는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 물(12mL)을 첨가하고, 슬러리를 1.5시간 동안 과립화시켰다. 생성물을 여과시키고, 40℃에서 진공하에서 건조시켜 재순환을 위해 비스(2-시아노페닐)디설파이드 1.64g(33%의 회수율)을 회수하였다.

실시예 3

3-(1-피페라지닐)-1,2-벤즈이소티아졸 히드로클로라이드

피페라진 무수물(49.4g, 0.57몰) 및 3급-부탄올(10mL)을, 자기 교반기, 온도계, 질소 유입구가 상부에 장착된 응축기 및 압력-조정 적가 깔때기를 구비한 건조된 300mL들이 환저 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 질소로 정화시킨 후, 오일 욕에서 100℃로 가열하였다. 3급-부탄올(10mL)내의 3-클로로-1,2-벤즈이소티아졸(19.45g, 0.11몰) 용액을 부가 깔때기에 첨가한 후, 20분에 걸쳐 반응 플라스크에 서서히 첨가하여 발열 반응(112 내지 118℃)을 완화시켰다. 일단 첨가가 완료되면, 황색 용액을 가열하여 환류(121℃)시킨 후, 24시간 동안 계속해서 환류시켰다. 박막 크로마토그래피는 반응이 완료됨을 나타내었다. 반응 혼합물을 85℃로 냉각시키고, 물 120mL를 첨가하였다. 탁한 용액을 여과시키고, 필터 케이크를 3급-부탄올/물(1:1)의 용액 60mL로 헹궜다. 50%의 수성 부식제로 합쳐진 여액 및 세척수의 pH를 12.2로 조정하였다. 수용액을 톨루엔(200mL)으로 추출하고, 층을 분리시키고, 수성층을 새로운 톨루엔(100mL)으로 추출하였다. 합쳐진 톨루엔층을 물(75mL)로 세척한 후, 톨루엔 용액을 48℃에서 진공하에 90mL로 농축시켰다. 이소프로판올(210mL)을 농축물에 첨가한 후, 진한 염산 7.6mL로 pH를 서서히 3.8로 조정하였다. 생성된 슬러리를 0℃로 냉각시키고, 45분 동안 과립화시킨 후, 여과시켰다. 필터 케이크를 차가운 이소프로판올(50mL)로 세척하고, 40℃에서 진공하에서 건조시켜 회백색 고형물로서 3-(1-피페라지닐)-1,2-벤즈이소티아졸 히드로클로라이드 23.59g(80%의 수율)을 수득하였다.

실시예 4

3-(1-피페라지닐)-1,2-벤즈이소티아졸

3-(2-시아노페닐티오)-1,2-벤즈이소티아졸(0.25g, 0.93밀리몰), 무수 피페라진(0.80g, 9.32밀리몰) 및 이소프로판올(0.25mL)을, 자기 교반 막대, 질소 유입구가 상부에 장착된 환류 응축기 및 온도계가 구비된 6mL들이 환저 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 질소로 정화시킨 후, 120℃의 오일 욕에 담궈 황색 환류 용액을 수득하였다. 25시간 동안 116 내지 120℃로 가열한 후, 적색 용액을 25℃로 냉각시키고, 메탄올 5mL를 첨가하였다. 박막 크로마토그래피(염화메틸렌/이소프로판올/트리에틸아민, 15:5:1)는 반응이 본질적으로 완료됨을 나타내었다. 조질의 반응 용액을 고압 액체 크로마토그래피에 의해 분석한 결과 3-(1-피페라지닐)-1,2-벤즈이소티아졸이 70%의 수율로 형성된 것으로 나타났다.

실시예 5

3-(1-피페라지닐)-1,2-벤즈이소티아졸

무수 피페라진(17.2g, 0.20몰) 및 이소프로판올(3.0mL)을, 기계적 교반기, 온도계, 질소 유입구가 상부에 장착된 응축기 및 부가 깔때기가 구비된 환저 플라스크에 첨가하였다. 일단 플라스크를 정화시킨 후, 질소하에서 유지시키고, 혼합물을 90℃로 가열하여 용액을 수득하였다. 이소프로판올(2.0mL)내의 1-(2-시아노페닐티오)피페라진(4.38g, 20.0밀리몰) 용액을 1시간에 걸쳐 따뜻한 피페라진 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 용액을 가열하여 24시간 동안 환류(118℃)시켰다. 적색 용액을 실온으로 냉각시킨 후, HPLC로 분석하였다. HPLC 시험 분석에 의하면, 3-(1-피페라지닐)-1,2-벤즈이소티아졸이 55%의 수율로 형성되었다.

실시예 6

3-(2-시아노페닐티오)-1,2-벤즈이소티아졸

방법 A

테트라히드로푸란 15mL내의 비스(2-시아노페닐)디설파이드(1.25g, 4.66밀리몰), 무수 피페라진(4.01g, 46.6밀리몰) 및 디메틸 설폭사이드(0.80g, 10.3밀리몰)을, 자기 교반 막대, 온도계 및 질소 유입구가 상부에 장착된 응축기를 구비한 50mL들이 환저 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 질소로 정화시킨 후, 혼합물을 가열하여 25시간 동안 환류(75℃)시켰다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란을 감압하에서 제거하였다. 생성된 고형물을 염화메틸렌/물(1:1) 혼합물 40mL내에 용해시키고, 층을 분리시키고, 유기층을 물(20mL)로 세척하였다. 염화메틸렌 용액을 증발시켜 조질의 고형물(0.85g)을 수득하고, 이를 이소프로판올(17mL)로부터 결정화하여 담황색 결정을 수득하였다. 여과시킨 후, 생성물을 40℃에서 진공하에서 건조시켜 3-(2-시아노페닐티오)-1,2-벤즈이소티아졸 0.39g(31%의 수율)을 수득하였다. 융점은 115.5 내지 117℃이다.¹H NMR(CDCl₃): δ8.03(m, 1H), 7.92(m, 1H), 7.77(m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.57(m, 2H) 및 7.48(m, 2H).¹³C NMR(CDCl₃): δ154.99, 152.30, 134.83, 134.56, 134.06, 133.24, 129.07, 128.51, 125.33, 123.29, 120.13, 117.13 및 116.95. C₁₄H₈N₂S₂에 대해 계산된 분석치: C, 62.66; H, 3.00; N, 10.44; S, 23.90. 실측치: C, 62.43; H, 3.01; N, 10.68; S, 24.05. 구조를 확인하기 위해 X-선 결정 구조를 또한 수득하였다.

실시예 7

3-(2-시아노페닐티오)-1,2-벤즈이소티아졸

방법 B

비스(2-시아노페닐)디설파이드(0.40g, 1.48밀리몰) 및 2-메르캅토벤조니트릴 (0.20g, 1.48밀리몰)을, 이소프로판올 2mL에 배합하고, 질소(N₂) 대기하에서 25시간 동안 환류(90℃)하에 가열시켰다. HPLC 시험 분석에 의하면, 3-(2-시아노페닐티오)-1,2-벤즈이소티아졸이 69%의 수율로 형성되었다.

실시예 8

1-(2-시아노페닐티오)피페라진

무수 피페라진(22.5g, 261밀리몰) 및 테트라히드로푸란(100mL)을 질소 대기하에 배합한 후, 60 내지 65℃로 가열하였다. 3-클로로-1,2-벤즈이소티아졸 (10.0g, 59.0밀리몰)을 1시간에 걸쳐 따뜻한 피페라진 용액에 서서히 첨가한 후, 생성된 적색 용액을 17시간 동안 65℃로 가열하였다. 박막 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산/트리에틸아민, 10:10:1)는 반응이 완결됨을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 여과시켰다. 톨루엔(100mL)을 첨가한 후, 용액을 감압(40℃)하에서 농축시켜 부피를 절반으로 만들었다. 톨루엔 용액을 물(100mL)로 세척하고, 수성층을 새로운 톨루엔(25mL)으로 추출하였다. 합쳐진 톨루엔 층을 감압하에서 약 30mL로 농축시켰다. 용액을 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 헥산(50mL)을 서서히 첨가하였다. 생성된 결정을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 과립화시키고, 여과시키고, 케이크를 새로운 헥산(15mL)으로 세척하였다. 고형물을 23℃에서 18시간 동안 건조시킨 후, 황색 결정질 고형물(융점 = 67 내지 71℃) 11.51g(89%의 수율)을 단리하였다. NMR 분석에 의하면, 조질의 설펜아마이드는 1,4-비스(2-시아노페닐티오)피페라진을 약 5% 함유한다. 표제 설펜아마이드가 실온에서의 가열 또는 저장에 의해 발생되는 1,4-비스(2-시아노페닐티오)피페라진으로 서서히 전환되는 것을 방지하기 위해 상기 표제 설펜아마이드를 0 내지 -10℃에서 저장하였다.¹H NMR(CDCl₃): δ7.63(m, 1H), 7.56(m, 3H), 7.21(m, 1H), 2.96(m, 4H) 및 2.87(m, 4H).¹³C NMR(CDCl₃): δ142.69, 133.55, 132.67, 128.14, 126.69, 116.80, 110.24, 57.34 및 47.06. HRMS 실측치: 220.0878; C₁₁H₁₃N₃S에 대한 요구치(FAB P+1): 220.0908.

Claims

하기 화학식 (IIa)의 화합물:

화학식 IIa

상기 식에서, R¹은 하기 화학식 (a) 또는 화학식 (b)의 그룹이다.

화학식 a

화학식 b
R¹이 하기 화학식 (c)의 그룹인 화학식 (II)의 화합물을 약 80℃ 내지 약 170℃의 온도에서 피페라진과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:

화학식 I

화학식 II

화학식 c
제 2 항에 있어서,

상기 피페라진이 화학식 (II)의 화합물의 양에 대해 약 2몰 당량 내지 약 15몰 당량으로 존재하는 방법.
제 3 항에 있어서,

상기 피페라진이 화학식 (II)의 화합물의 양에 대해 약 10몰 당량으로 존재하는 방법.
제 4 항에 있어서,

화학식 (II)의 화합물을 피페라진 청정제의 존재하에 피페라진과 반응시키는 방법.
제 5 항에 있어서,

상기 피페라진 청정제가 이소프로판올, 피리딘 또는 3급-부탄올인 방법.
제 6 항에 있어서,

상기 피페라진 청정제가 이소프로판올인 방법.
제 7 항에 있어서,

상기 피페라진 청정제인 이소프로판올의 양이 화학식 (II)의 화합물의 중량에 대해 1.2용적비인 방법.
제 10 항에 있어서,

상기 화학식 (II)의 화합물을 피페라진 청정제의 존재하에 피페라진 및 티올 산화제와 반응시키는 방법.
제 9 항에 있어서,

R¹이 하기 화학식 (c)의 그룹인 방법:

화학식 c
제 10 항에 있어서,

상기 티올 산화제가 디메틸 설폭사이드, 공기, 구리(II) 염, 비설파이트, 메타비설파이트 또는 과산화수소인 방법.
제 11 항에 있어서,

상기 피페라진 청정제가 이소프로판올, 피리딘 또는 3급-부탄올인 방법.
제 12 항에 있어서,

상기 피페라진 청정제가 이소프로판올인 방법.
제 13 항에 있어서,

상기 티올 산화제가 디메틸 설폭사이드인 방법.
제 14 항에 있어서,

상기 티올 산화제인 디메틸 설폭사이드의 양이 화학식 (II)의 화합물에 대해 2 내지 4몰 당량을 포함하는 방법.
제 15 항에 있어서,

상기 피페라진 청정제인 이소프로판올의 양이 화학식 (II)의 화합물의 중량에 대해 1.2용적비인 방법.