PL185048B1 - Sposób wytwarzania 3-(1-piperazynylo)-1,2-benzoizotiazolu i nowe związki wyjściowe - Google Patents
Sposób wytwarzania 3-(1-piperazynylo)-1,2-benzoizotiazolu i nowe związki wyjścioweInfo
- Publication number
- PL185048B1 PL185048B1 PL96326630A PL32663096A PL185048B1 PL 185048 B1 PL185048 B1 PL 185048B1 PL 96326630 A PL96326630 A PL 96326630A PL 32663096 A PL32663096 A PL 32663096A PL 185048 B1 PL185048 B1 PL 185048B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- piperazine
- isopropanol
- amount
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- KRDOFMHJLWKXIU-UHFFFAOYSA-N ID11614 Chemical compound C1CNCCN1C1=NSC2=CC=CC=C12 KRDOFMHJLWKXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 41
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 20
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000007711 solidification Methods 0.000 claims description 11
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 10
- -1 alkali metal bisulfite Chemical class 0.000 claims description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008023 solidification Effects 0.000 claims description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 3
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 abstract description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- BWCCHYONRPCCAC-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-benzothiazol-3-ylsulfanyl)benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1SC1=NSC2=CC=CC=C12 BWCCHYONRPCCAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VPYVSDNWAWBSLU-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-cyanophenyl)disulfanyl]benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C#N VPYVSDNWAWBSLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- DOQLJTKEUIJSKK-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-yl-1,2-benzothiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1C1=NSC2=CC=CC=C12 DOQLJTKEUIJSKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- VORHXIFJZKXDEX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-cyanophenyl)sulfanylpiperazin-1-yl]sulfanylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1SN1CCN(SC=2C(=CC=CC=2)C#N)CC1 VORHXIFJZKXDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940102253 isopropanolamine Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M sulfenamide Chemical compound [Cl-].COC1=C(C)C=[N+]2C3=NC4=CC=C(OC)C=C4N3SCC2=C1C QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WIJQCPIRWXSWQG-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazol-3-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=NSC2=C1 WIJQCPIRWXSWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 2-(carboxymethyl)-2-hydroxysuccinate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCGFLVDMFDHYJD-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylpyrazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CN=CC=N1 HCGFLVDMFDHYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBMXKIOVZVWSCC-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylsulfanylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1SN1CCNCC1 ZBMXKIOVZVWSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOYOBWSGCQMROU-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylbenzonitrile Chemical compound SC1=CC=CC=C1C#N AOYOBWSGCQMROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZXRMXPGWYSCNQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dicyanophenyl)sulfanylbenzene-1,2-dicarbonitrile Chemical class N#CC1=CC=CC(SC=2C(=C(C#N)C=CC=2)C#N)=C1C#N YZXRMXPGWYSCNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCPVKLRBQLRWDQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NSC2=C1 BCPVKLRBQLRWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099427 potassium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004297 potassium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N ziprasidone hydrochloride hydrate Chemical compound [H+].O.[Cl-].C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 ZCBZSCBNOOIHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są sposób wytwarzania 3-(1-piperazynylo)-1,2-benzoizotiazolu i nowe związki wyjściowe stosowane w tym sposobie. 3-(1-Pipzrazynylo)-1,2-benzoizotiazol jest ważnym związkiem pośrednim stosowanym do wytwarzania 5-(2-(4-(1,2-benzoizotiazo13-ilo)-1-pipzrazynylo)ztylo)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indo1-2-onu (ziprasidone). Związek ten wykazuje działanie neuroleptyczne.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4831031 ujawniono chlorowodorek 5-(2-(4-(1,2-bznzoizotiazo1-3-ilo)pipzrazynylo)etylo)-6-chlorz-1,3-dihydro-2H-indo1-2-onu o wzorze
w którym Ar oznacza benzoizotiazoH-il, w postaci he*mihydratu (zwany dalej „hemihydratem”).
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5312925 dotyczy monohydratu chlorowodorku ziprasidone, sposobów jego wytwarzania i środków farmaceutycznych oraz sposobów leczenia zaburzeń psychotycznych.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5359068 dotyczy sposobów wytwarzania ziprasidone i związków wyjściowych do jego wytwarzania.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5206366 dotyczy sposobów wytwarzania ziprasidone w fazie wodnej.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4590196 dotyczy 1-(1,2benzoizotiazo1-3-ilo)piperazyny, która jest przedostatnim związkiem pośrednim, wytwarzanym sposobem według niniejszego wynalazku.
Japoński opis patentowy nr 6220030 dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych 3-ammo-1,2-benzoizotiazolu drogą reakcji pochodnych bis ^-cyjanofenylo^isulfidu z amidkami metali, a następnie reakcji ze środkiem utleniającym.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania 3-{1-piperazynylz)-1,2-bznzoizotiazolu o wzorze I
polega na tym, że związek o ogólnym wzorze II
CN
II
185 048 w którym R1 oznacza grupę o wzorze
poddaje się reakcji z piperazyną w temperaturze 80 - 170°C, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika zapobiegającego zestalaniu się piperazyny.
Korzystnie stosuje się związek o wzorze II, w którym R1 oznacza grupę o wzorze „c”. Piperazynę korzystnie stosuje się w ilości 2-15 równoważników molowych, w stosunku do ilości związku o wzorze II, a zwłaszcza w ilości 10 równoważników molowych, w stosunku do ilości związku o wzorze II.
Jako rozpuszczalnik zapobiegający zestalaniu się piperazyny korzystnie stosuje się izopropano1, pirydynę lub t-butanol, a zwłaszcza izopropanol.
W szczególności izopropanol stosuje się w ilości 1,2 ml na 1 g użytego związku o wzorze II.
Zgodnie z korzystnym sposobem według wynalazku reakcję związku o wzorze II, w którym R1 oznacza grupę o wzorze
CN z piperazyną prowadzi się w obecności środka utleniającego grupę tiolową, oraz ewentualnie w obecności rozpuszczalnika zapobiegającego zestalaniu się piperazyny.
Jako środek utleniający grupę tiolową korzystnie stosuje się dimetylosulfotlenek, powietrze, sole miedzi(II), wodorosiarczyn metalu alkalicznego, pirosiarczyn metalu alkalicznego lub nadtlenek wodoru, a zwłaszcza dimetylosulfotlenek.
W szczególności dimetylosulfotlenek stosuje się w ilości 2-4 równoważników molowych, w stosunku do związku o wzorze II.
Jako rozpuszczalnik zapobiegający zestalaniu się piperazyny korzystnie stosuje się izopropano1, pirydynę lub t-butanol. a zwłaszcza izopropanol.
Izopropanol korzystnie stosuje się w ilości 1,2 ml na 1 g użytego związku o wzorze II.
Wynalazek dotyczy także nowych związków wyjściowych o ogólnym wzorze Ha
IIa
185 048 w którym R1 oznacza grupę o wzorze
•N lub
b
Stosowane w tym opisie określenie „rozpuszczalnik zapobiegający zestalaniu się piperazyny” odnosi się do rozpuszczalnika, który podczas ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin jest w stanie rozpuszczać zestaloną piperazynę w przestrzeni szczytowej i w przestrzeniach zajmowanych przez parę w naczyniu reakcyjnym. Fachowiec zdaje sobie sprawę, że piperazyna zestala się w temperaturze zbliżonej do 108°C, a więc będzie się zestalała w każdym obszarze naczynia reakcyjnego, który znajduje się w takiej lub niższej temperaturze. Dla fachowca jest również zrozumiałe, że obszary naczynia reakcyjnego sprzyjające zestalaniu się piperazyny znajdują się powyżej poziomu mieszaniny reakcyjnej.
Obszar nad roztworem w naczyniu reakcyjnym, lecz znajdujący się wewnątrz reaktora i objęty obszarem przebiegu reakcji, jest nazywany przestrzenią szczytową naczynia reakcyjnego. Przestrzeń zajmowana przez parę odnosi się do przestrzeni wokół różnych przewodów zasilających naczynie reakcyjne i przewodów odprowadzających z tego naczynia oraz przestrzeni w tych przewodach.
Określenie sole miedzi(II) odnosi się do chlorku miedzi (CuCĘ), bromku miedzi (CuBr2) lub siarczanu miedzi (CuSOą).
Określenie wodorosiarczyn odnosi się do wodorosiarczynu sodu (NaHSO,) lub wodorosiarczynu potasu (KHSO3).
Określenie pirosiarczyn metalu alkalicznego odnosi się zwłaszcza do pirosiarczynu sodu (Na2S2O5) lub pirosiarczynu potasu (K2S2Os).
Związki o wzorze I i ziprasidone można wytworzyć sposobami przedstawionymi na poniższych schematach i opisanymi poniżej. O ile nie podano inaczej związki o wzorach I, II i IIa oraz grupa R1 na tych schematach mają wyżej podane znaczenie.
Schemat 1
CN rx
185 048
Schemat2
Schemat 1 przedstawia sposób wytwarzania związków wyjściowych o wzorze I lub Ia, które można przeprowadzić w produkt końcowy, ziprasidone, zgodnie ze sposobem przedstawionym na schemacie 2.
Stosowany zgodnie ze schematem 1 związek o wzorze II, w którym R1 oznacza grupę o wzorze
c jest dostępny w handlu albo można go wytworzyć sposobem podanym w japońskim opisie patentowym nr 6220030.
Związek o wzorze II, w którym R1 oznacza grupę o wzorze
185 048 można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze V
z 1 - 10 równoważnikami piperazyny, korzystnie z 2 - 5 równoważnikami piperazyny. Reakcję tę prowadzi się w temperaturze 25 - 105°C, korzystnie w temperaturze zbliżonej do 65°C, przy czym reakcję tę prowadzi się w ciągu 1-20 godzin, korzystnie 2-6 godzin.
Związek o wzorze V wytwarza się drogą reakcji amidu o wzorze VI
z 1 - 3 równoważnikami środka chlorującego, takiego jak tlenochlorek fosforu (POCI3), trichlorek fosforu (PCI3) lub pentachlorek fosforu (PCI5) w obojętnym rozpuszczalniku. Jako środek chlorujący korzystnie stosuje się około 1,2 równoważnika tlenochlorku fosforu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są dimetyloformamid, dimetyloacetamid i pirydyna, korzystnie dimetyloformamid. Reakcję tę prowadzi się wciągu 1-5 godzin, korzystnie 3,5 godziny. Reakcję tę prowadzi się w temperaturze 30 - 10(0(1 korzystnie w temperaturze zbliżonej do 70°C.
Związek o wzorze VI jest dostępny w handlu.
Związek o wzorze II, w którym R r oznacza grupę o wzorze
b można wytworzyć drogą reakcji bis(2-cyjanofenylo)disulfidu ze związkiem o wzorze VII
VII w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji. Odpowiednimi obojętnymi rozpuszczalnikami są izopropanol, etanol i tetrahydrofuran, korzystnie izopropanol. Reakcję tę prowadzi
185 048 się w temperaturze 50 - 120°C, przy czym prowadzi się ją wciągu 1-3 godzin, korzystnie około 2 godzin.
Związek o wzorze II, w którym R1 oznacza grupę o wzorze
można przeprowadzić w związek o wzorze I drogą reakcji z 2 -20 równoważnikami piperazyny (korzystnie bezwodnej). Korzystną ilością piperazyny jest taka ilość, która zmniejsza do minimum podstawienie bis wolnej grupy aminowej w ugrupowaniu piperazynowym związku o wzorze I. Korzystna grupa R1 oznacza grupę o wzorze
Gdy R1 oznacza grupę o wzorze „c” przedstawioną powyżej, to korzystna ilość piperazyny wynosi 5-10 równoważników, najkorzystniej około 10 równoważników. Reakcję tę prowadzi się w temperaturze 76 - 200°C, korzystnie w temperaturze zbliżonej do 120°C. Czas reakcji zmienia się w zależności od temperatury, w której prowadzi się reakcję. Przy wzroście temperatury czas reakcji ulega skróceniu. Gdy reakcję prowadzi się w temperaturze zbliżonej do 80°C, po 2 dniach powstaje bardzo mała ilość produktu. Gdy reakcję prowadzi się w temperaturze zbliżonej do 200°C, naczynie trzeba utrzymywać pod zwiększonym ciśnieniem, w celu zapobieżenia utracie piperazyny i rozpuszczalnika zapobiegającego zestalaniu się piperazyny, a czas reakcji wynosi około 1 godziny. Gdy reakcję prowadzi się w wysokiej temperaturze, ciśnienie wewnątrz naczynia reakcyjnego wynosi 344,5 - 413,5 kPa, czyli mieści się w granicach typowych wartości ciśnienia stosowanych w reaktorach przemysłowych. Gdy reakcję prowadzi się w najkorzystniejszej temperaturze zbliżonej do 120°C, czas reakcji wynosi około 24 godziny.
W wyniku reakcji związku o wzorze II, w którym R1 oznacza grupę o wzorze
185 048 z piperazyną otrzymuje się produkt uboczny w postaci tiolu o wzorze VII
'SH
CN
VII
Korzystnie reakcję tę prowadzi się drogą utleniania in situ związku o wzorze VII z wytworzeniem związku o wzorze II, w którym R1 oznacza grupę o wzorze
CN
Utlenianie in situ można ułatwić przez dodanie do naczynia reakcyjnego 1-10 równoważników, korzystnie 4 równoważników, środka utleniającego. Odpowiednimi środkami utleniającymi są dimetylosulfotlenek, powietrze, sole miedzi(II), wodorosiarczyny, pirosiarczyny lub nadtlenek wodoru, korzystnie dimetylosulfotlenek. Gdy środkiem utleniającym w tej reakcji jest dimetylosulfotlenek, korzystnie stosuje się go w ilości 2-5 równoważników.
Reakcję tę również korzystnie prowadzi się tak, że do naczynia reakcyjnego dodaje się 0,5-5 objętości odpowiedniego rozpuszczalnika dla zapobieżenia zestalaniu się piperazyny w przestrzeni szczytowej naczynia reakcyjnego i w przewodach, do których dochodzą pary z tego naczynia. Odpowiednie rozpuszczalniki mają temperaturę wrzenia w zakresie 70 130°C, i są to takie rozpuszczalniki jak izopropanol lub t-butanol, pirydyna, toluen lub diglim, korzystnie izopropanol.
Korzystnie stosuje się około 1,2 objętości takiego rozpuszczalnika (względny stosunek (ml/g) do masy związku o wzorze II).
Związek o wzorze I można przeprowadzić w trwalszą farmaceutycznie dopuszczalną sól o wzorze Ia, w którym R oznacza farmaceutycznie dopuszczalny anion pochodzący z farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu, przez podziałanie na wolną zasadę o wzorze I farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem o wzorze RH w polarnym rozpuszczalniku. Odpowiednimi kwasami o wzorze RH są kwasy tworzące nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, np. sole zawierające farmakologicznie dopuszczalne aniony, takie jak chlorek, bromek, jodek, azotan, siarczan lub wodorosiarczan, fosforan lub wodorofosforan, octan, mleczan, cytrynian lub wodorocytrynian, winian lub wodorowinian, bursztynian, maleinian, fumaran, glukonian, cukrzan, benzoesan, metanosulfonian i embonian (to jest 1,1-metyleno-bis(2-hydroksy-3naftoesan). Korzystnym kwasem jest kwas solny. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są niższe alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol lub t-butanol, toluen, etery, takie jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, albo mieszaniny tych rozpuszczalników. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest mieszanina izopropanolu i toluenu.
Związek o wzorze I lub la można przeprowadzić w ziprasidone zgodnie ze sposobami opisanymi w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 831 031, 5 206 366 lub 5 359 068.
Schemat 2 dotyczy wytwarzania ziprasidone ze związków o wzorze 1 lub Ia, zgodnie ze sposobem opisanym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 831 031.
W szczególności związek o wzorze 1 lub Ia poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III, w którym Hal oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Tę reakcję sprzęgania prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku, takim jak nizszy alkohol, np etanol, dimetyloformamid
185 048 lub keton metyloizobutylowy, w obecności słabej zasady, takiej jak zasada w postaci trzeciorzędowej aminy, np. trietyloaminy lub diizopropyloetyloaminy. Dalej reakcję prowadzi się korzystnie w obecności katalitycznej ilości jodku sodu i środka zobojętniającego chlorowodór, takiego jak węglan sodu. Reakcje korzystnie prowadzi się w temperaturze, w której stosowany rozpuszczalnik wrze w warunkach powrotu skroplin.
Alternatywnie, schemat 2 dotyczy również przemiany związku o wzorze I lub Ia w ziprasidone, sposobami opisanymi w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 206 366.
W szczególności związek o wzorze I lub Ia poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IH, w którym Hal oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Tę reakcję sprzęgania prowadzi się w środowisku wodnym w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w obecności środka zobojętniającego kwas chlorowcowodorowy.
Alternatywnie, związki o wzorze I można przeprowadzić w ziprasidone sposobami opisanymi w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 359 068.
W szczególności związek o wzorze I poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze cą
VIII w obecności kwasu (CrC^jalkanalowego, z wytworzeniem związku o wzorze
Na związek o wzorze IX można następnie podziałać środkiem redukującym, z wytworzeniem związku o wzorze
Związek o wzorze X można poddać działaniu związku o wzorze R2-CH2-CO?R3, w którym R2 oznacza grupę CO?RJ lub CN, a RJ oznacza C,-C6-alkil. z wytworzeniem związku o wzorze
185 048
w którym R2 oznacza CN lub CO2R3, a R3 oznacza C]-C6-alkii.
Na związek o wzorze XI można następnie podziałać kwasem w podwyższonej temperaturze, z wytworzeniem związku o wzorze Xi, w którym r2 i r3 oznaczają atomy wodoru.
Związek o wzorze XI można następnie poddać działaniu Ci-Cjalkanolu w obecności katalizatora estryfikacji kwasu, z wytworzeniem związku o wzorze XI, w którym R“ oznacza atom wodoru, a R3 oznacza Ci-Cjalkil.
Związek o wzorze XI, w którym R2 oznacza atom wodoru, grupę CN lub grupę CO2R3, aR3 oznacza atom wodoru lub Ci-C6-alkil, można poddać działaniu środka redukującego, z tym, że gdy R2 oznacza grupę CN lub CO2R3, a R3 oznacza Ci-CR-alkil, to produkt redukcji ogrzewa się z kwasem, z wytworzeniem ziprasidone.
Specyficzne szczegółowe dane dotyczące etapów reakcji przekształcania związków o wzorze I w ziprasidone można znaleźć w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 359 068.
Ziprasidone (hemihydrat lub monohydrat) można podawać jako środek neurolep tyczny, jak to opisano w wymienionych wyżej opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 831 031 i 5 312 925 (odpowiednio hemihydrat i monohydrat). Można go podawać ludziom sam, albo korzystnie w środkach farmaceutycznych, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami, zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną. Ziprasidone (hemihydrat lub monohydrat) można podawać doustnie lub pozajelitowo, w tym dożylnie lub domięśniowo. Odpowiednimi nośnikami farmaceutycznymi są stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze oraz wyjałowione roztwory wodne i różne rozpuszczalniki organiczne. Środki farmaceutyczne łatwo podaje się w rozmaitych postaciach dawkowanych, takich jak tabletki, proszki, pastylki do ssania, syropy i roztwory do wstrzykiwań. Jeśli jest to pożądane, środki farmaceutyczne mogą zawierać dodatkowe składniki, takie jak środki smakowo-zapachowe, środki wiążące i zarobki. Tak więc, w celu podawania doustnego, tabletki zawierające różne zarobki, takie jak cytrynian sodu, węglan wapnia i fosforan wapnia mogą zawierać również różne środki rozsadzające, takie jak skrobia, kwas alginowy i pewne kompleksy krzemianowe, wraz ze środkami wiążącymi, takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska. Przy tabletkowaniu często stosuje się dodatkowo środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodowy i talk. Stałe środki podobnego typu można także stosować jako wypełniacze w miękkich i twardych kapsułkach żelatynowych. Korzystnymi substancjami stosowanymi do tych celów jest laktoza lub cukier mlekowy 1 glikole polietylenowe o wysokiej masie cząsteczkowej. Jeśli do podawania doustnego pożądane są wodne zawiesiny lub eliksiry, podstawową substancję czynną łączy się z różnymi środkami słodzącymi i smakowo-zapachowymi, substancjami zabarwiającymi lub barwnikami oraz, w razie potrzeby, ze środkami emulgującymi i suspendującymi, wraz z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna oraz mieszaniny tych związków.
Przy podawaniu pozajelitowym można stosować roztwór lub zawiesinę ziprasidone (hemihydrat lub monohydrat) woleju sezamowym lub oleju arachidowym, w wodnym roztworze glikolu propylenowego lub w wyjałowionych roztworach wodnych. Jeśli jest to konieczne, takie wodne roztwory powinny być odpowiednio zbuforowane, a ciekłemu rozcieńczalnikowi nadana izotoniczność, za pomocą odpowiedniej ilości solanki lub glukozy. Takie wodne roztwory nadają się do podawania dożylnego, domięśniowego, podskórnego 1 śródotrzewnowego. Stosowane do tych celów wyjałowione wodne media są łatwo dostępne dla fachowców, przy zastosowaniu standardowych technik.
185 048
Jak ogólnie wiadomo, wielkość skutecznych dawek ziprasidone (hemihydratu lub monohydratu) zależy od zamierzonego sposobu podawania i innych czynników, takich jak wiek i waga pacjenta.
Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie związków pośrednich oraz sposoby według wynalazku. Reagenty handlowe używano bez wstępnego oczyszczania. Temperatury topnienia nie korygowano. Dane NMR podano w częściach na milion (5) i odniesiono je do sygnału deuteru z próbki rozpuszczalnika. Jeśli nie podano inaczej, wszystkie widma masowe wykonano z zastosowaniem wzbudzenia elektronowego (E1, 70 eV). Jeśli nie podano inaczej, chromatografia to chromatografia kolumnowa z użyciem żelu krzemionkowego (32-63 pm), wykonywana w warunkach zwiększonego ciśnienia azotu (chromatografia rzutowa). Wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC) przeprowadzano stosując LDC Analytical constaMetric® 3200 HPLC (Thermo Separation Products Co.). Przy analizie HPLC stosowano kolumnę Zorbax®C8, 60 A, 3,9 x 150 mm (Mac-Mod Analytical, Inc., Chadds Ford, PA 19317) (faza ruchoma: 40% acetonitrylu, 45% 0,05M fosforanu potasu (KH2PO4)· doprowadzonego do pH = 6,0 wodorotlenkiem potasu (KOH), 15% metanolu; szybkość przepływu 1,0 ml/minutę; detektor: UV 229 nm, iniektor: 10 gl; próbki przygotowywano w fazie ruchomej (0,05 mg/ml). Temperatura pokojowa oznacza temperaturę 20-25°C.
Przykład 1
Chlorowodorek 3-(1-piperazynylo)-1 ,2-benzoizotiazolu
Sposób A
Bis(2-cyjanofenylo)disulfid (20,0 g, 74,5 mmola), bezwodną poperazynę (64,2 g, 745 mmola), dimetylosulfotlenek (12,8 g, 164 mmola) i izopropanol (24 ml) umieszczono w 500 ml okrągłodennej kolbie, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, chłodnicę z umieszczonym na szczycie doprowadzeniem azotu i łącznikiem prowadzącym do skrubera utleniającego. Po przedmuchaniu kolby azotem stopiono reagenty (w około 80°C) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (110 - 126°C). Po 24 godzinach takiego ogrzewania, pobrano próbkę czerwonawego roztworu w celu poddania analizie metodą chromatografii cienkowarstwowej (wymywanie mieszaniną chlorek metylenu/izopropanol/trietyloamina w stosunku 15:5:1), która to analiza wykazała, że reakcja przebiegła do końca. Roztwór ochłodzono do 85-90°C i dodano w tym momencie 130 ml wody. Uzyskaną zawiesinę ochłodzono do 30-35°C, po czym zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem (t.w. 50-60°C przy 14,6 kPa) usuwając około 30 ml destylatu. Na destylat podziałano środkiem utleniającym, aby rozłożyć dimetylosulfid (DMS). Rurki Dragera (Dragerweck Ag Lubeka, Niemcy), selektywnie wykrywające dimetylosulfid na poziomie ppm, wykazały, że pary w przestrzeni szczytowej reaktora zawierały mniej niż 1 ppm resztkowego DMS. Próbkę surowej mieszaniny reakcyjnej poddano analizie metodą HPLC. Ta mieszanina zawierała 3-(1-piperazynylo)-1,2-benzoizotiazol (80%), 3,3'-( 1,4-piperazynylo)-bis-1,2-benzoizotiazol (4,6%) i 2-(1-piperazynylo)pirazynę (4%). Po dodaniu (28 ml) izopropanolu i (71 ml) wody, zawiesinę ochłodzono do 30°C, po czym poddawano ją granulowaniu przez 0,5 godziny i następnie przesączono przez ziemię okrzemkową, np. Celite®, w celu usunięcia 3,3'-(1,4piperazynylo)-1,2-benzoizotiazolu. Placek filtracyjny przemyto 56 ml mieszaniny izopropanolu i wody (1:1). Do ciepłego przesączu (32°C) dodano 170 ml toluenu i oddzieloną warstwę wodną przemyto świeżą porcją 100 ml toluenu. Połączone warstwy toluenowe przemyto 100 ml wody, po czym podziałano na nie odbarwiającym węglem, np. DARKO KB-B® (2 g). Placek Celite® przemyto 60 ml toluenu i po połączeniu przesączu z cieczą z przemywania zatężono je pod zmniejszonym ciśnieniem do 90 ml. Do zatężonego roztworu dodano 220 ml izopropanolu i żółtawy roztwór ochłodzono do 20°C. Za pomocą 9,8 ml stężonego kwasu solnego powoli doprowadzono pH roztworu do wartości 3,5-4,0. Uzyskaną zawiesinę ochłodzono do 0-5°C, po czym poddawano ją granulowaniu przez 1 godzinę i następnie przesączono. Powstały placek przemyto 80 ml zimnego izopropanolu i suszono go w próżni w temperaturze 40°C przez 24 godzin. Wyodrębniono 43,2 g chlorowodorku 3-(1piperazynylo)-1,2-benzoizotiazolu z 77% wydajnością, w postaci jasnożółtej substancji stałej (czystość 98.5%. HPLC). Spektroskopowe i fizyczne właściwości otrzymanej substancji stałej
185 048 były identyczne z posiadaną próbką tego związku (Uwaga: związek ma silne właściwości drażniące).
*H NMR (D2O): δ 7,80 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,35 (m. 1H), 3,58 (m, 4H) i 3,42 (m,4H).
13C NMR (dimetylosulfotlenek): δ 162,72, 152,10. 128,15, 127,09, 124,63, 124,12, 121,21 48,48 i 42,49.
Przykład 2
Chlorowodorek 3-( 1 -piperazynylo)-1,2-bznzzizztiazzlu
Bis(2-cyjanofenylo)disulfid (5,00 g, 18,6 mmola), bezwodną piperazynę (8,02 g, 93,2 mmola) i izopropanol (5 ml) połączono ze sobą w atmosferze azotu i ogrzano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin (115°C). Żółty roztwór ogrzewano w warunkach powrotu skroplin (110-115°C) przez 23 godziny, po czym ochłodzono do temperatury 95°C. Dodano 30 ml wody, a powstałą zawiesinę ochłodzono do 25°C i przesączono. Placek filtracyjny przemyto 12 ml mieszaniny wody i izopropanolu (2:1). Do przesączu połączonego z cieczą z przemywania dodano 50 ml toluenu. Warstwę toluenową oddzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano dodatkową ilością toluenu (25 ml). Połączone warstwy toluenowe przemyto 20 ml wody, potraktowano aktywnym węglem drzewnym (DARKO KB-B®) (0,5 g), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (42°C przy 93,3 kPa) do 12 ml. Do zatężonego roztworu dodano 30 ml izopropanolu i p roztworu doprowadzono do wartości 4,4 stężonym kwasem solnym. Uzyskaną zawiesinę oziębiono do 0-5°C, po czym poddawano ją granulowaniu przez 1 godzinę i następnie przesączono. Powstały placek przemyto 10 ml zimnego izopropanolu i wysuszono pod próżnią w temperaturze 42°C, w wyniku czego otrzymano 3,22 g (34% wydajności) 3-(1-piperazynylz)-1,2-bznzoizztiazolu. Produkt tworzył pojedynczą plamkę przy badaniu metodą chromatografii cienkowarstwowej.
Stężonym kwasem solnym odczyn warstwy wodnej doprowadzono do pH 4,0, po czym wyekstrahowano ją 40 ml chlorku metylenu. Roztwór chlorku metylenu zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano olej, który następnie rozpuszczono w 19 ml metanolu. Roztwór oziębiono na łaźni z lodem i w trakcie mieszania dodano 7 ml 10% wodnego roztworu nadtlenku wodoru. Po 10 minutowym mieszaniu cienkowarstwowa chromatografia wykazała, że reakcja przebiegła do końca. Dodano 12 ml wody i zawiesinę poddawano granulowaniu przez 1,5 godziny. Produkt odsączono i wysuszono pod próżnią w40°C, w wyniku czego otrzymano 1,64 g (33% odzysku) bis (2-cyjanoi'enylo)disufidu, przeznaczonego do powtórnego użycia.
Przykład 3
Chlorowodorek 3-(1-plperazynylo)-1,2-benzzizotlazzlu
Bezwodną piperazynę (49,4 g, 0,57 mola) i t-butanol (10 ml) umieszczono w suchej, 300 ml okrągłodennej kolbie, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, chłodnicę z umieszczonym na szczycie doprowadzeniem azotu i wyrównujący ciśnienie wkraplacz. Po przedmuchaniu kolby azotem, mieszaninę reakcyjną ogrzano na łaźni olejowej do 100°C. Wkraplacz napełniono roztworem 3-chloro-1,2-benzoizztiazolu (19,45 g, 0,11 mola) w t-butanolu (10 ml) i roztwór ten powoli dodawano do kolby reakcyjnej przez ponad 20 minut, w celu spowolnienia reakcji egzotermicznej (112-118°C). Po zakończeniu dodawania żółty roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (121 °C) przez 24 godziny. Chromatografia cienkowarstwowa wykazała, że reakcja przebiegła do końca. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 85°C i dodano 120 ml wody. Zmętniały roztwór przesączono i placek filtracyjny przemyto 60 ml mieszaniny t-butanolu i wody (1:1). Za pomocą 50% wodnego roztworu sody kaustyczej doprowadzono pH przesączu połączonego z cieczą z przemywania do wartości 12,2. Wodny roztwór wyekstrahowano 200 ml toluenu, warstwy rozdzielono i fazę wodną przemyto 100 ml świeżego toluenu. Połączone warstwy toluenowe przemyto 75 ml wody i zatężono je pod próżnią w 48°C do objętości 90 ml. Do stężonego roztworu dodano 210 ml izopropanolu i za pomocą 7.6 ml stężonego kwasu solnego powoli doprowadzono pH do wartości 3.8. Uzyskaną zawiesinę oziębiono do 0°C, poddawano ją granulowaniu przez 45 minut i następnie przesączono. Placek filtracyjny przemyto 50 ml zimnego izopropanolu i wysuszono pod próżnią w 40°C. w wyniku czego otrzymano 23,59 g
185 048 (80% wydajności) chlorowodorku 3-(1-piperazynylo)-1,2-benzoizotiazolu, w postaci białawej substancji stałej.
Przykład 4
3-( 1 -Piperazynylo)-1,2-benzoizotiazol
3-(2-Cyjanofenyłotio)-1,2-benzoizotiazol (0,25 g, 0,93 mmola), bezwodną piperazynę (0,80, 9,32 mmola) i izopropanol (0,25 ml) umieszczono w 6 ml okrągłodennej kolbie, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, chłodnicę zwrotną z umieszczonym na szczycie doprowadzeniem azotu i termometr. Kolbę przedmuchano azotem i zanurzono ją w łaźni olejowej 0 temperaturze 120°C, przy czym uzyskany żółty roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po ogrzewaniu w 116-120°C przez 25 godzin, czerwonawy roztwór ochłodzono do 25°C i dodano 5 ml metanolu. Chromatografia cienkowarstwowa (chlorek metylenu/izopropanol/trietyloaminą 15:5:1) wykazała, że reakcja zasadniczo przebiegła do końca. Surowy roztwór reakcyjny poddano analizie metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej i stwierdzono, że wytworzono 3-(1-piperazynylo)-1,2-benzoizotiazol z 70% wydajnością.
Przykład 5
3-( 1 -Piperazynylo)-1,2-benzoizotiazol
Bezwodną piperazynę (17,2 g, 0,20 mola) i izopropanol (3 ml) umieszczono w okrągłodennej kolbie, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, chłodnicę z umieszczonym na szczycie doprowadzeniem azotu i wkraplacz. Po przedmuchaniu kolby azotem i wypełnieniu jej azotem, mieszaninę reakcyjną ogrzano do 90°C i uzyskano roztwór. Do ciepłego roztworu piperazyny dodano powoli (ponad 1 godzinę) roztwór 1-(2cyjanofenylotiojpiperażyny (4,38 g, 20,0 mmola) w izopropanolu (2,0 ml). Po zakończeniu dodawania, roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (118°C) przez 24 godziny. Czerwonawy roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej 1 poddano analizie metodą HPLC. Analiza ta wykazała, że wytworzono 3-(1-piperazynylo)1,2-benzoizotiazol z 55% wydajnością
Przykład 6
3-(2-Cyjanofenylotio)-1,2-benzoizotiazol
Sposób A
Bis(2-cyjanofenylo)disulfid (1,25 g, 4,66 mmola), bezwodną piperazynę (4,01 g, 46,6 mmola) i dimetylosulfotlenek (0,80 g, 10,3 mmola) w 15 ml tetrahydrofuranu umieszczono w 50 ml okrągłodennej kolbce, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, termometr, chłodnicę zwrotną z umieszczonym na szczycie doprowadzeniem azotu. Po przedmuchaniu kolby azotem, mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (75°C) przez 25 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 25°C i usunięto tetrahydrofuran pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną substancję stałą rozpuszczono w 40 ml chlorku metylenu i wody (1:1), warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto 20 ml wody. Roztwór w chlorku metylenu odparowano, a uzyskaną nieoczyszczoną substancję stałą (0,85 g) poddano krystalizacji z 17 ml izopropanolu i otrzymano jasnożółte kryształy. Po odsączeniu, produkt wysuszono pod próżnią w 40°C i otrzymano 0,39 g (wydajność 31%) 3-(2cyjanofenylotio)-1,2-benzoizotiazolu o temperaturze topnienia 115,5-117°C.
'H NMR (CDC13): δ 8,03 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,57 (m, 2H) i 7,48 (m, 2H).
LC NMR (CDCI3): δ 154,99, 152,30, 134,83, 134,56, 134,06, 133,24, 129,07, 128,51, 125,33,123,29, 120,13, 117,13 i 116,95.
Analiza elementarna dla C14H8N2S2: obliczono: C 62,66; H 3,00; N 10,44; S 23,90. stwierdzono: C 62,43; H 3,01; N 10,68; S 24,05.
W celu potwierdzenia struktury wykonano również badania rentgenowskie kryształów.
Przykład 7
3-(2-Cyjanofenylotio)- 1,2-benzoizotiazol
Sposób B
Bis(2-cyjanofenvlo)disulfid (0.40 g. 1,48 mmola) i 2-merkaptobenzonitryl (0,20 g, 1.48 mmola) rozpuszczono w 2 ml izopropanolu i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (90°C) przez 25 godzin w atmosferze azotu (N2). Analiza
185 048 metodąHPLC wykazała, że wytworzono 3-(2-cyjanofenylotio)-1,2-benzoizotiazol z 69% wydajnością.
Przykład 8
-(2-Cyjanofenylotio)piperazyna
Bezwodną piperazynę (22,5 g, 261 mmola) rozpuszczono w 100 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu i roztwór ogrzano do 60-65°C. Przez ponad 1 godzinę do ciepłego roztworu piperazyny powoli dodano 3-chloro-1,2-benzoizotiazol (10,0 g, 59,0 mmola) i powstały czerwonawy roztwór ogrzewano w 65°C przez 17 godzin. Chromatografia cienkowarstwowa (octan etylu/he'ksan/trietyloamina, 10:10:1) wykazała, że reakcja przebiegła do końca. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Po dodaniu 100 ml toluenu, roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (40°C) do połowy objętości. Roztwór toluenowy przemyto 100 ml wody i warstwę wodną wyekstrahowano 25 ml świeżego toluenu. Połączone warstwy toluenowe zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do około 30 ml i po oziębieniu do temperatury 0-5°C, powoli dodano 50 ml heksanu. Wytworzone kryształy poddawano granulowaniu przez 1 godzinę w temperaturze 0 do 5°C, po czym odsączono i placek filtracyjny przemyto 15 ml świeżego heksanu. Po suszeniu substancji stałych przez 18 godzin w 23 °C, wyodrębniono 1151 g (wydajność 89%) żółtych kryształów (temperatura topnienia 67-71°C). Jak wykazała analiza metodą NMR nieoczyszczony sulfenoamid zawierał około 5% 1,4-bis-(2-cyjanofenylotio)piperazyny. Sulfenoamid przechowywano w temperaturze od 0 do -10°C, w celu zapobieżenia powolnej przemianie w 1,4-bis(2-cyjanofenylotio)piperazynę, w czasie jej ogrzewania lub przechowywania w temperaturze pokojowej.
*H NMR (CDCl·,): δ 7,63 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 2,96 (m, 4H) i 2,87 (m, 4H).
I3C NMR (CDCla): δ 142,69,133,55,132,67,128,14,126,69,116,80, 110,24, 57,34 i 47,06.
HRMS stwierdzono: 220,0878; C1,H,3N3S wymaga (FAB P+1): 220,0908.
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (15)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania 3-(l-piperazynylo)-1,2-benzoizotiazolu o wzorze I znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze IIII w którym R1 oznacza grupę o wzorze poddaje się reakcji z piperazyną w temperaturze 80 - 170°C, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika zapobiegającego zestalaniu się piperazyny.
- 2. Sposób wedłbg zastrz. 1, tna miznny tym, ze stosżje tię związek o wzkrze Π, rz którym. R1 oznacza grupę o wzorzeCN c
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że piperazynę stosuje się w ilości 2-15 równoważników molowych, w stosunku do ilości związku o wzorze II.185 048
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że piperazynę stosuje się w ilości 10 równoważników molowych, w stosunku do ilości związku o wzorze II.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik zapobiegający zestalaniu się piperazyny stosuje się izopropanol, pirydynę lub t-butanol.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się izopropanol.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że izopropanol stosuje się w ilości 1,2 ml na I g użytego związku o wzorze II.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję związku o wzorze II, w którym R1 oznacza grupę o wzorze z piperazyną prowadzi się w obecności środka utleniającego grupę tiolową oraz ewentualnie w obecności rozpuszczalnika zapobiegającego zestalaniu się piperazyny.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jako środek utleniający grupę tiolową stosuje się dimetylosulfotlenek, powietrze, sole miedzi(II), wodorosiarczyn metalu alkalicznego, pirosiarczyn metalu alkalicznego lub nadtlenek wodoru.
- 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako środek utleniający grupę tiolową stosuje się dimetylosulfotlenek.
- 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że dimetylosulfotlenek stosuje się w ilości 2-4 równoważników molowych, w stosunku do związku o wzorze II.
- 12. Sposób według zastrz. 8 albo 9, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik zapobiegający zestalaniu się piperazyny stosuje się izopropano1, pirydynę lub t-butanol.
- 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się izopropanol.
- 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że izopropanol stosuje się w ilości 1,2 ml na 1 g użytego związku o wzorze II.
- 15. Nowe związki wyjściowe o ogólnym wzorze HaR * * *185 048
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US630195P | 1995-11-07 | 1995-11-07 | |
| PCT/IB1996/001079 WO1997017336A1 (en) | 1995-11-07 | 1996-10-11 | Processes and intermediates for preparing 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL326630A1 PL326630A1 (en) | 1998-10-12 |
| PL185048B1 true PL185048B1 (pl) | 2003-02-28 |
Family
ID=21720240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96326630A PL185048B1 (pl) | 1995-11-07 | 1996-10-11 | Sposób wytwarzania 3-(1-piperazynylo)-1,2-benzoizotiazolu i nowe związki wyjściowe |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6111105A (pl) |
| EP (1) | EP0874834B1 (pl) |
| JP (1) | JP3152938B2 (pl) |
| KR (1) | KR100315939B1 (pl) |
| CN (1) | CN1071324C (pl) |
| AR (2) | AR004279A1 (pl) |
| AT (1) | ATE198071T1 (pl) |
| AU (1) | AU698443B2 (pl) |
| BR (1) | BR9611366A (pl) |
| CA (1) | CA2236940C (pl) |
| CO (1) | CO4480028A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ290600B6 (pl) |
| DE (1) | DE69611253T2 (pl) |
| DK (1) | DK0874834T3 (pl) |
| ES (1) | ES2152564T3 (pl) |
| GR (1) | GR3035215T3 (pl) |
| HU (1) | HU225921B1 (pl) |
| MX (1) | MX9803599A (pl) |
| MY (1) | MY116579A (pl) |
| NO (1) | NO309811B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ318844A (pl) |
| PE (1) | PE17298A1 (pl) |
| PL (1) | PL185048B1 (pl) |
| PT (1) | PT874834E (pl) |
| RU (1) | RU2147302C1 (pl) |
| TR (1) | TR199800814T2 (pl) |
| TW (1) | TW358807B (pl) |
| WO (1) | WO1997017336A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA969315B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UY27668A1 (es) | 2002-02-20 | 2003-10-31 | Pfizer Prod Inc | Composición de ziprasidona y controles sintéticos |
| US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
| EP1628973A2 (en) | 2003-10-24 | 2006-03-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparation of ziprasidone |
| US7777037B2 (en) * | 2004-10-27 | 2010-08-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Ziprasidone process |
| CN105891392A (zh) * | 2016-03-29 | 2016-08-24 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种用液相色谱法分离测定盐酸鲁拉西酮中间体有关物质的方法 |
| CN107064323A (zh) * | 2016-12-05 | 2017-08-18 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种用液相色谱法分离测定盐酸鲁拉西酮及其有关物质的方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4590196A (en) * | 1984-08-23 | 1986-05-20 | Bristol-Myers Company | Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives |
| NZ230045A (en) * | 1988-08-05 | 1990-11-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| JPH06220030A (ja) * | 1993-01-22 | 1994-08-09 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | ３−アミノ−１，２−ベンズイソチアゾール誘導体の製造法 |
| JP3701044B2 (ja) * | 1995-04-24 | 2005-09-28 | 住友精化株式会社 | シアノベンゼンスルフェニルハライドおよびそれを用いる３−置換ベンゾイソチアゾールの製造方法 |
| JP3996228B2 (ja) * | 1996-10-11 | 2007-10-24 | 住友精化株式会社 | ３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類の製造法 |
-
1996
- 1996-10-11 PL PL96326630A patent/PL185048B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 RU RU98110457A patent/RU2147302C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 CN CN96198127A patent/CN1071324C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 KR KR1019980703391A patent/KR100315939B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 WO PCT/IB1996/001079 patent/WO1997017336A1/en not_active Ceased
- 1996-10-11 AU AU70926/96A patent/AU698443B2/en not_active Ceased
- 1996-10-11 EP EP96931940A patent/EP0874834B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-11 JP JP51800597A patent/JP3152938B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 CZ CZ19981378A patent/CZ290600B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 TR TR1998/00814T patent/TR199800814T2/xx unknown
- 1996-10-11 HU HU9903765A patent/HU225921B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 DK DK96931940T patent/DK0874834T3/da active
- 1996-10-11 AT AT96931940T patent/ATE198071T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 BR BR9611366A patent/BR9611366A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 NZ NZ318844A patent/NZ318844A/en unknown
- 1996-10-11 CA CA002236940A patent/CA2236940C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 DE DE69611253T patent/DE69611253T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 ES ES96931940T patent/ES2152564T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-11 PT PT96931940T patent/PT874834E/pt unknown
- 1996-10-11 US US09/068,285 patent/US6111105A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-15 TW TW085112576A patent/TW358807B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-04 PE PE1996000766A patent/PE17298A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-11-04 AR ARP960105036A patent/AR004279A1/es unknown
- 1996-11-06 ZA ZA9609315A patent/ZA969315B/xx unknown
- 1996-11-06 MY MYPI96004629A patent/MY116579A/en unknown
- 1996-11-07 CO CO96058758A patent/CO4480028A1/es unknown
-
1998
- 1998-05-06 MX MX9803599A patent/MX9803599A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 NO NO982051A patent/NO309811B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-11 GR GR20010400030T patent/GR3035215T3/el not_active IP Right Cessation
- 2001-10-29 AR ARP010105060A patent/AR032373A2/es active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU202231B (en) | Process for producing a dibenzothiazepine derivatives | |
| FR2531431A1 (pl) | ||
| KR930009793B1 (ko) | 벤조피란 유도체 및 이의 제조방법 | |
| US5935960A (en) | Pro-drugs of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one | |
| JPH0460990B2 (pl) | ||
| MXPA97001116A (en) | Profarmacos of 5- (2- [4- (1,2-benzoisotiazol-3-il) -1-piperazinil] ethyl) -6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2- | |
| PL185048B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3-(1-piperazynylo)-1,2-benzoizotiazolu i nowe związki wyjściowe | |
| JPH0153248B2 (pl) | ||
| JP2002544184A (ja) | （１ｒ，２ｓ，４ｒ）−（−）−２−［（２’−｛ｎ，ｎ−ジメチルアミノ｝−エトキシ）］−２−［フェニル］−１，７，７−トリ−［メチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン及びその薬学上許容される酸付加塩の製法 | |
| JPH08188546A (ja) | カルコン誘導体 | |
| JP2004503543A (ja) | １，２，４−トリアゾリン−５−オン誘導体の製造方法 | |
| JPS596308B2 (ja) | テトラゾ−ルチオ−ル誘導体 | |
| JP3996228B2 (ja) | ３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類の製造法 | |
| FR2484416A1 (fr) | Derives 4-(3-iodopropargyloxy) pyrimidine et procede pour la production de ces derives | |
| US7847093B2 (en) | Processes for the preparations of cefepime | |
| JP3711625B2 (ja) | １Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｃ］−１，２，４−トリアゾール系化合物の製造方法 | |
| JP2609147B2 (ja) | ２，４―ジアミノ―６―置換―ピリミジン―３―オキサイドの製造方法 | |
| JPS61249969A (ja) | ５−ヒドラジノ−１ｈ−ピラゾ−ル系化合物 | |
| JPS596306B2 (ja) | Ｎ置換トリアゾロン誘導体の新規製造法 | |
| KR19990085334A (ko) | 벤질옥시칼콘 유도체의 제조방법 및 그의 정제방법 | |
| JPS63112580A (ja) | テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体 | |
| JP2003055375A (ja) | 光学活性ヒドラジン化合物の製造法 | |
| JPS58216166A (ja) | Ｎ−置換イミダゾ−ル類の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20091011 |