KR19990085334A - 벤질옥시칼콘 유도체의 제조방법 및 그의 정제방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (1)의 벤질옥시-칼콘 유도체의 신규한 제조방법 및 그의 분리정제방법에 관한 것이다.
상기식에서,
R1및 R3는 각각 독립적으로 수소, C1-C7-알킬 또는 벤질을 나타내며,
R2, R4및 R5는 각각 독립적으로 C1-C5-알킬 또는 C1-C5-알콕시알킬을 나타내고,
Bn 은 벤질을 나타낸다.
Description
본 발명은 하기 화학식 (1)의 벤질옥시-칼콘 유도체, 즉 치환된 3-(2,4-비스벤질옥시페닐)-1-페닐-프로페논 유도체의 신규한 제조방법 및 그의 분리정제방법에 관한 것이다.
화학식 1
상기식에서,
R1및 R3는 각각 독립적으로 수소, C1-C7-알킬 또는 벤질을 나타내며,
R2, R4및 R5는 각각 독립적으로 C1-C5-알킬 또는 C1-C5-알콕시알킬을 나타내고,
Bn 은 벤질을 나타낸다.
상기 정의에서, 용어 "알킬"은 단독으로 사용될 때나 알킬옥시 또는 알콕시알킬과 같이 합성어로 사용되는 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 여러 가지 부틸 이성체 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미한다.
본 발명자들은 피부 미백효과가 우수하고 구조적으로도 안정한 타이로시네이즈 저해제인 하기 화학식 (2)의 1,3-디페닐프로판 유도체(참조: 대한민국 특허출원 제 97-7452 호)를 연구하던중 이를 합성하는데 필요한 중간체인 화학식 (1)의 벤질옥시-칼콘 유도체를 효과적으로 제조하는 방법을 발견하게 되었다(반응식 1 참조):
상기식에서,
R1내지 R5는 상기 언급한 바와 같고,
R6는 수소, 하이드록시 또는 옥소를 나타내며,
는 이중결합 또는 단일결합을 나타낸다.
칼콘 유도체는 일반적으로 하기 반응도식 (2)와 같이 화학식 (3)의 아세토페논 유도체와 화학식 (4)의 벤즈알데하이드 유도체를 염기의 조건에서 클라이젠-슈미트 축합반응시킴으로써 제조되는데, 반응에 사용되는 용매는 물, C1-C4-저급 알콜 또는 이들의 혼합용매이고, 염기로는 알칼리 금속의 수산화염 또는 탄산염이 주로 사용된다(참조: Org. Synth., coll. vol 1. p78).
상기식에서,
R1내지 R5는 상기 언급한 바와 같다.
그러나, 상기와 같은 일반적인 제조방법으로 반응시킬 때, 벤즈알데하이드의 치환기가 상기 반응식과 같이 2,4 번 위치에 하이드록시 유도체의 형태로 있으면 반응성이 현저하게 약화되어 반응이 완결되지 않고, 칼콘의 중간체인 베타-하이드록시케톤과 알려지지 않은 벤즈알데하이드 유도체의 변형물질이 생성된다. 이때 과량의 벤즈알데하이드가 필요하게 되고 수율이 저하되며 원하지 않는 물질이 부산물로 생성되어 혼합물을 형성하므로 정제가 어려워져 공정이 비경제적으로 되는 문제가 있다.
따라서 본 발명자들은 선행기술의 방법들이 가지고 있는 상술한 단점들을 해결하기 위하여 공정의 경제성을 떨어뜨리지 않으면서 상기 축합반응을 효과적으로 수행할 수 있는 제조방법을 연구하던중, 비양성자성 극성용매에서 고체 무기염과 상전이촉매를 사용하는 신규 고체-액체간 상전이 반응계에 의해 화학식 (1)의 벤질옥시-칼콘 유도체를 부산물의 형성없이 용이하게 제조할 수 있고, 이 유도체를 고순도로 정제할 수 있는 신규한 정제방법을 개발하게 되었다.
본 발명은 하기 화학식 (3)의 아세토페논 유도체와 하기 화학식 (4)의 벤즈알데하이드 유도체를 염기 및 용매의 존재하에서 상전이 촉매를 사용함으로써 클라이젠-슈미트 축합반응시켜 하기 화학식 (1)의 칼콘 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 1
상기식에서,
R1및 R3는 각각 독립적으로 수소, C1-C7-알킬 또는 벤질을 나타내며,
R2, R4및 R5는 각각 독립적으로 C1-C5-알킬 또는 C1-C5-알콕시알킬을 나타내고,
Bn 은 벤질을 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 염기로는 고체 무기염, 예를 들어 수산화알칼리 금속염, 탄산알칼리 금속염 또는 알칼리금속의 수소화물이 사용된다.
염기의 사용량은 출발물질인 아세토페논 유도체에 대해 2.5 내지 4 몰당량배이다.
용매로는 디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드와 같은 비양성자성 극성용매가 사용되며, 사용량은 아세토페논 유도체의 1.8 중량배 이상, 특히 2.0 내지 3.5중량배가 적합하다.
상전이촉매로는 탄소수 15 내지 25인 테트라알킬암모늄 양이온과 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐의 음이온 또는 황산수소염과 같은 음이온이 결합된 암모늄염이 사용되며, 사용량은 아세토페논 유도체에 대해 5 내지 15중량%가 바람직하다. 촉매의 사용량이 5중량% 이하이면 적절한 반응속도를 얻지 못하게 되며, 촉매를 사용하지 않으면 반응이 완결되지 않고 반응시간이 길어져 부산물이 생성되는 문제가 발생한다.
액체-액체간 상전이 반응은 널리 알려진 반응이나 본 반응에 이용된 클라이젠-슈미트 축합반응 같은 탄소-탄소 결합 반응의 예는 많지 않다(참조: Tetrahedron, 1994, 50, 11499 또는 Curr. Sci. 1983, 52, 1185). 더구나, 상대적으로 잘 알려지지 않은 고체-액체간 상전이 반응계에서 클라이젠-슈미트 축합반응을 수행하는 예는 찾아보기 어렵다.
반응이 완료된 생성물내에는 칼콘 유도체 이외에도 소량의 유기 부산물과 반응중 생성된 무기염들이 혼재하기 때문에 이들을 분리·정제하여야 한다. 클라이젠-슈미트 반응을 물, 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매에서 수행하게 되면 칼콘이 즉시 결정화되어 정제가 수월한 반면, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드와 같은 비양성자성 극성용매를 사용하면 반응완결후 생성물이 결정화되지 않아 여과정제가 복잡해지는 단점이 있다.
본 발명은 또한 화학식 (1)의 칼콘 유도체를 고순도로 정제하는 방법에 관한 것이다.
상기 클라이젠-슈미트 축합반응이 완료된 후 반응 혼합물에 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 저급 알콜 또는 소량의 물을 넣어주고 온도를 낮추어 수시간에 걸쳐 교반하면 용해되어 있던 칼콘 유도체와 무기염들이 결정화되어 석출된다. 이를 여과하고, 알콜로 수차례 세척하여 유기 부산물을 제거시킨다. 수득물을 다시 과량의 물로 세척하여 무기염이 제거된 칼콘 유도체를 고순도(> 98%)로 얻을 수 있다. 이때 반응 혼합물에 첨가되는 저급 알콜의 양은 반응에 사용된 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드의 2.5 내지 5중량배가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 3 내지 4중량배가 적당하다. 알콜의 양이 2.5중량배 이하이면 결정화가 더디거나 결정화가 잘 되지 않는 문제가 있다. 결정화 온도는 0 내지 20 ℃가 적당하다. 결정화 온도가 20 ℃ 보다 높으면 결정화가 더디거나 결정화가 잘 되지 않고, 0 ℃ 보다 낮으면 균일한 결정이 얻어지지 않을 수 있다.
본 발명에 따라 제조되는 화학식 (1) 화합물의 대표적인 예를 하기 표 1에 나타내었다:
| 화합물번호 | 화학식 (1)의 화합물 | ||||
| R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | |
| 1 | -Me | -Me | -Bn | -Me | -Me |
| 2 | -Et | -Me | -Bn | -Me | -Me |
| 3 | -Bn | -Me | -Bn | -Me | -Me |
| 4 | -Me | -Me | -Me | -Me | -Me |
전술한 본 발명의 방법을 이용하는 경우 아세토페논 유도체로 부터 칼콘의 유도체를 수율 75% 이상 및 순도 98% 이상으로 수득할 수 있다. 여과한 용액을 재정제하면 수율을 더 증가시킬 수 있다. 수득한 칼콘 유도체는 피부 미백작용을 갖는 타이로시네이즈 저해제인 1,3-디페닐프로판 유도체의 제조과정에 유용한 중간체로 사용될 수 있다.
이하 비교예 및 실시예를 통해 본 발명을 예시한다. 그러나, 이들 비교예 및 실시예로 본 발명을 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.
실시예 1 : 1-(2-벤질옥시-5-메톡시-3,4,6-트리메틸페닐)-3-(2,4-디벤질옥시페닐)프로페논의 제조
1-(2-벤질옥시-5-메톡시-3,4,6-트리메틸페닐)에타논 95 g(0.32 몰)과 2,4-디벤질옥시벤즈알데하이드 102 g(0.32 몰), 테트라부틸암모늄 브롬염 5.1 g을 230 g의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 고체상태의 수산화나트륨 12 g(0.32 몰)을 상온에서 가하고, 동일한 온도에서 강하게 교반한다. 2 시간후, 반응의 완결을 확인한 다음(액체 크로마토그래피; 수율 99%), 메탄올 920 g을 넣고, 15 ℃로 냉각한 후 교반하여 황색 결정을 수득하고, 이를 여과하여 얻은 고체를 메탄올 200 g과 물 800 g으로 순차적으로 세척한 다음, 진공오븐에서 건조시켜 표제화합물 153 g(0.26 몰, 수율 80%)을 수득한다.
실시예 2 : 1-(2-벤질옥시-5-에톡시-3,4,6-트리메틸페닐)-3-(2,4-디벤질옥시페닐)프로페논의 제조
실시예 1에서 1-(2-벤질옥시-5-메톡시-3,4,6-트리메틸페닐)에타논 대신에 1-(2-벤질옥시-5-에톡시-3,4,6-트리메틸페닐)에타논 42 g(0.13 몰)을 사용하고, 다른 원료물질은 동일비율로 사용하여 표제화합물 64 g(0.105 몰, 수율 78%)을 수득한다.
실시예 3 : 3-(2,4-디벤질옥시페닐)-1-(2,5-디벤질옥시-3,4,6-트리메틸페닐)-프로페논의 제조
실시예 1에서 1-(2-벤질옥시-5-메톡시-3,4,6-트리메틸페닐)에타논 대신에 1-(2,5-디벤질옥시-3,4,6-트리메틸페닐)에타논 56 g(0.15 몰)을 사용하고, 다른 원료물질들은 동일비율로 사용하여 표제화합물 76 g(0.113 몰, 수율 75%)을 수득한다.
실시예 4 : 3-(2,4-디벤질옥시페닐)-1-(2,5-디메틸옥시-3,4,6-트리메틸페닐)-프로페논의 제조
실시예 1에서 1-(2-벤질옥시-5-메톡시-3,4,6-트리메틸페닐)에타논 대신에 1-(2,5-디메틸옥시-3,4,6-트리메틸페닐)에타논 20 g(0.09 몰)을 사용하고, 다른 원료물질들은 동일비율로 사용하여 표제화합물 35 g(0.067 몰, 수율 75%)을 수득한다.
본 발명에 따르면, 피부 미백효과가 우수하고 구조적으로도 안정한 타이로시네이즈 저해제인 1,3-디페닐프로판 유도체의 합성에 사용되는 중간체인 벤질옥시칼콘 유도체를 효과적으로 제조할 수 있다.
Claims (6)
- 하기 화학식 (3)의 아세토페논 유도체를 고체 무기염 및 상전이 촉매의 존재하에 비양성자성 극성 용매중에서 하기 화학식 (4)의 벤즈알데하이드 유도체와 반응시켜 하기 화학식 (1)의 벤질옥시 칼콘 유도체를 제조하는 방법:화학식 3화학식 4화학식 1상기식에서,R1및 R3는 각각 독립적으로 수소, C1-C7-알킬 또는 벤질을 나타내며,R2, R4및 R5는 각각 독립적으로 C1-C5-알킬 또는 C1-C5-알콕시알킬을 나타내고,Bn 은 벤질을 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서, 고체 무기염이 수산화알칼리 금속염, 탄산알칼리 금속염 또는 알칼리금속의 수소화물인 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 비양성자성 극성 용매가 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드인 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 상전이촉매가 할로겐화테트라알킬암모늄염 또는 황산수소암모늄염인 제조방법.
- 제 4 항에 있어서, 상전이촉매를 화학식 (3)의 화합물에 대해 5 내지 15 중량%로 사용하는 제조방법.
- 제 1 항의 반응 혼합물에 저급 알콜 또는 물을 가하고 저온에서 교반하여 화학식 (1)의 화합물을 석출시키고, 분리된 결정을 알콜과 물로 세척하여 화학식 (1)의 벤질옥시칼콘 유도체를 분리정제하는 방법.
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| KR1019980017687A KR19990085334A (ko) | 1998-05-15 | 1998-05-15 | 벤질옥시칼콘 유도체의 제조방법 및 그의 정제방법 |
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Citations (4)
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| JPS57142944A (en) * | 1981-02-27 | 1982-09-03 | Agency Of Ind Science & Technol | Chalcone derivative and its preparation |
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| JPH01242540A (ja) * | 1988-03-22 | 1989-09-27 | Tsumura & Co | 新規カルコン誘導体および該誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤 |
| US5068364A (en) * | 1988-11-21 | 1991-11-26 | Dainippon Ink And Chemicals, Inc. | Chalcone derivatives and process for producing the same |
-
1998
- 1998-05-15 KR KR1019980017687A patent/KR19990085334A/ko not_active Application Discontinuation
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