JP2018505179A - メデトミジンの合成に有用な３−アリールブタナールなどの化合物の調製方法 - Google Patents

メデトミジンの合成に有用な３−アリールブタナールなどの化合物の調製方法 Download PDF

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Abstract

本願において定義される式Ｉの化合物の調製方法であって、本願において定義される式ＩＩの化合物と、１つ以上の適切なビルスマイヤー試薬とを反応させることを含む、方法が提供される。

Description

本発明は、新規な方法及びそのような方法において使用され、かつそのような方法から得られる新規な化合物に関する。具体的には、本発明は、メデトミジンの合成に有用な３−アリールブタナールなどの中間体の新規な調製方法に関する。
３−アリールブタナールコアを有する化合物は、４−置換イミダゾールであり、Ｓｅｌｅｋｔｏｐｅ（商標）などの防汚製品における有効成分として、及び治療剤としてＳ鏡像異性体（デクスメデトミジン（ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ）として知られている）の形態で使用される、メデトミジンの製造における中間体として特に有用である。
しかし、メデトミジンの製造に必要な３−アリールブタナールコアの合成は、立体障害性２，３−ジメチルフェニル基の導入の必要性によって阻まれている。
本明細書における明らかに先に公表された文書のリストまたは考察は、必ずしもその文書が最先端の技術または一般的な知識の一部であることを承認するものとして取られるべきではない。
合成中間体としての３−アリールブタナール（具体的には、３−（２，３−ジメチルフェニル）ブタナール）を使用するメデトミジンの合成方法は、例えばＷＯ２０１３／０１４４２８に記載されており、対応するアリールボロネートとクロトンアルデヒドとのパラジウム触媒されたカップリングによる３−アリールブタナールの合成が記載されている。
ＷＯ２０１２／１２００７０には、対応するアリールハロゲン化物とクロチルアルコールとのパラジウム触媒されたＨｅｃｋカップリングによる３−アリールブテナールの合成が記載されている。
ＷＯ２０１２／０６９４２２は、アリールリチウム試薬と４，４−ジメトキシ−２−ブタノンとの反応による３−アリールブテナールの合成を記載している。
３−アリールブタナールへのこれまでの経路はまた、ロジウム触媒の存在下でのスチレン誘導体と一酸化炭素及び水素との反応（例えば、ＵＳ４，１１３，７８１を参照）及びベンジルアセタールとビニルエーテルとのルイス酸触媒反応（例えば、ＷＯ９８／０４５２３７を参照）を含む方法にも基づいている。
このような方法は、特に、工業的製造に利用される場合、極端な反応条件（非常に低いまたは非常に高い温度及び／または圧力の上昇など）の必要性、有害廃棄物の発生、試薬の過度の希釈の必要性、不要な副生成物を除去することによる精製の必要性、毒性及び／または高価な試薬を使用する必要性などの多くの技術的及び経済的な欠点を有する。
本発明者らは、３−アリールブタナールが、対応する３−アリールブテナールの高効率の形成及びその選択的還元を含む方法を用いて調製され得ることを見出した。
本発明の第１の態様では、
式Ｉ
Figure 2018505179
の化合物の調製方法であって、式ＩＩ
Figure 2018505179
の化合物と１つ以上の適切なビルスマイヤー試薬とを反応させることを含む、方法が提供される。
当業者であれば、本発明の特定の態様に対するすべての言及は、すべての実施形態への言及及び本発明の態様の１つ以上の実施形態の組み合わせを含むことを理解するであろう。したがって、本発明の特定の態様のすべての実施形態は、本発明の教示から逸脱することなくさらなる実施形態を形成するために、本発明のその態様の１つ以上の他の実施形態と組み合わせることができる。
当業者であれば、「ビルスマイヤー試薬」という用語は、ビルスマイヤー−ハック反応（ビルスマイヤー反応及びビルスマイヤー−ハックホルミル化としても知られている）を行うのに適した試薬を指し、その中で使用される反応及び試薬は当該技術分野において周知である。
特に、適切なビルスマイヤー試薬は、代表的には、適切なアミド（代表的にはＮ、Ｎ−二置換アミド）と適切な酸塩化物との間の反応によって形成されることを当業者は理解するであろう。
ビルスマイヤー試薬の形成（すなわち、アミドと酸塩化物との間の反応による）は、ホルミル化反応（例えば、本発明の第１の態様の方法に含まれるホルミル化）を行う前に行うことができ、この場合、試薬は、予め形成されたビルスマイヤー試薬と呼ばれてもよく、または反応の一部として（例えば、本発明の第１の態様の方法の一部としての適切なアミド及び酸塩化物の混合物により）その場で実施することができる。
ビルスマイヤー試薬の形成に使用される適切なアミドは、代表的には、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ジメチルホルムアミドまたはＤＭＦとしても知られる）を含む。ビルスマイヤー試薬の形成に使用されている他の適切なアミドには、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルピペリジン及びＮ−ホルミルインドリン、非置換ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルベンズアミド、ペンタメチルアセトアミドなどが含まれる。
挙げることができる特定のアミドとしては、ジメチルホルムアミドが含まれる。
ビルスマイヤー試薬の形成に使用される適切な酸塩化物は、代表的には、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）及び塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）２）を含む。ビルスマイヤー試薬の形成に使用されている他の適切な酸塩化物には、ＣＯＣｌ２、ＳＯＣｌ２、ＣｌＯＣｌ、ＣＨ３ＣＯＣｌ、ＡｒＣＯＣｌ、ＡｒＳＯ２Ｃｌ、ＰＣｌ５、Ｍｅ２ＮＳＯ２Ｃｌ及びＲＯ２ＣＮＨＳＯ２Ｃｌが含まれ、ここでＲは適切な場合により置換されたアルキルまたはアリール基、（例えば、メチルまたはエチル）またはフェニル）を表し、Ａｒは、フェニルなどのアリールを表す。
挙げることができる特定の酸塩化物としては、塩化オキサリル、より具体的には、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）が含まれる。
特定の実施形態において、ビルスマイヤー試薬は、ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）との反応（すなわち、適切な条件下で結合させること）によって形成される（予め形成されるかまたはその場で形成される）。
本明細書で使用されるように、その場で形成される試薬または化合物への言及は、別個の容器内で形成され次いで反応容器に添加される（これは予め形成された化合物または試薬と呼ぶことができる）のではなく、反応容器（すなわち、定義された方法が実施されている容器）内で形成される試薬または化合物を指すと理解される。
より特定の実施形態において、ビルスマイヤー試薬が、式ＩＩＩａの化合物及び／または式ＩＩＩｂの化合物を含み、
Figure 2018505179
式中、
Ｘは酸塩化物との反応に由来する対イオンを表し、
Ｙは酸塩化物との反応に由来する置換基を表し、
各Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、もしくはフェニルを表すか、またはＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、またはインドリン部分を形成する。
別段に指定しない限り、本明細書のアルキル基（Ｃ１−６アルキル及びＣ１−３アルキルなど）は、直鎖であるか、または十分な数（すなわち、最低３個）の炭素原子がある場合、分岐鎖であってもよい。特に、それは直鎖である基（例えば、メチル及びエチル基）を指し得る。
別段に指定しない限り、本明細書で使用されるシクロアルキル基への言及は、完全に環式であるか、または十分な数（すなわち、少なくとも４つ）の環式部分がある場合をいう。
別段に指定しない限り、本明細書のアルコキシ基（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）への言及は、類似のアルキル基であるが、それは酸素原子を介して分子の残部と結合する点にて結合しているもの（例えば、メトキシまたはエトキシ部分）を指すと理解される。
当業者は、酸塩化物との反応から誘導される対イオンへの言及は、適切なアミド（例えば、ＤＭＦ）と酸塩化物（例えば、ＰＯＣｌ３）との反応を介してビルスマイヤー試薬の形成中に生成される対イオンを指す。例えば、ビルスマイヤー試薬の形成に使用される適切な酸塩化物がＰＯＣｌ３である場合、Ｘは−ＰＯ２Ｃｌ２を表す。
当業者は、酸塩化物との反応に由来する置換基への言及は、適切なアミド（例えば、ＤＭＦ）と酸塩化物（例えば、ＰＯＣｌ３）との反応によるビルスマイヤー試薬の形成の間に生じる置換基を指すことを理解するであろう。例えば、ビルスマイヤー試薬の形成に使用される適切な酸塩化物がＰＯＣｌ３である場合、ＹはＰＯＣｌ２を表す。
挙げることができる式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂの特定の化合物には、Ｒａ及びＲｂの少なくとも１つがＨ以外であるものが含まれる。
挙げることができるより特定の式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂの化合物には、各Ｒａ及びＲｂが独立してＨ、メチルまたはフェニルを表すか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合している窒素と一緒になってピペリジンまたはインドリン部分を形成するものが含まれる。
挙げることができるさらに特定の式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂの化合物には、Ｒａ及びＲｂがそれぞれ独立してＨ、メチルまたはフェニルを表すが、但し、Ｒａ及びＲｂの少なくとも１つはＨ以外であるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合している窒素と一緒になってピペリジンまたはインドリン部分を形成するものが含まれる。
挙げることができるさらに特定の式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂの化合物には、各Ｒａ及びＲｂが独立してメチルまたはフェニルを表すか、またはそれらが結合する窒素と一緒になってＲａ及びＲｂがピペリジンまたはインドリン部分（例えば、ピペリジン部分）を形成するものを含む。
より特定の実施形態において、ビルスマイヤー試薬は、式ＩＩＩｃの化合物及び／または式ＩＩＩｄの化合物を含む。
Figure 2018505179
当業者であれば、本発明の第１の態様の方法は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適切な溶媒中で行うことができることを理解するであろう。ＤＭＦが溶媒として使用される場合、ＤＭＦは、必要なビルスマイヤー試薬を形成する際に試薬（すなわち、アミド成分）としても作用し得る。
したがって、より特定の実施形態では、ビルスマイヤー試薬は、ジメチルホルムアミドとＰＯＣｌ３との反応により形成され、場合によりジメチルホルムアミドもまた溶媒として作用する。そのような実施形態において、当業者であれば、ビルスマイヤー試薬は、本明細書で定義される式ＩＩの化合物及びＤＭＦ（溶媒としてもまた作用する）を含む反応容器に関連する酸塩化物（例えば、ＰＯＣｌ３）を添加することによってその場で形成され得ることを理解するであろう。
当業者は、本発明の第１の態様の方法が、脱水工程及びホルミル化工程を有する多段階方法であることを理解するであろう。
したがって、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、方法は、以下の（協奏した）工程
（ｉ）式ＩＩの化合物を反応させて、式ＩＶ
Figure 2018505179
の化合物を形成する工程と、その後
（ｉｉ）式ＩＶの化合物を反応させて、式Ｉの化合物を形成する工程と、を含むものとして説明することができる。
当業者であれば、これらの工程（すなわち、直上の工程（ｉ）及び（ｉｉ））は、協奏した手段にてその場で、すなわち単一の反応容器（ワンポットプロセスと呼ぶことができる）で、反応混合物から単離されずそして反応生成物として観察されない一時的な中間体である、式ＩＶの化合物により起こると理解できるであろう。言い換えれば、これらの工程はすぐに連続して起こり得る。
したがって、本発明の第１の態様のより特定の実施形態では、反応は、式ＩＶの化合物を単離することなく、ワンポットプロセス（すなわち、単一反応容器内で）及び／または（例えば、及び）式ＩＶの化合物の単離なしに実施される。
当業者であれば、式Ｉの化合物を、反応混合物から得て、場合により、当分野で周知の技術を用いて、例えば、水溶液（例えば、アルカリ溶液、例えば４Ｍ ＮａＯＨ）で処理した後、適切な有機溶媒（例えば、エーテル（例えば、ＭＴＢＥ）またはより具体的にはトルエン）を用いて水溶液から抽出することにより、精製することができる。
したがって、本発明の第１の態様の方法は、式Ｉの化合物を単離しそして場合により精製する、さらなる工程を含むものとして記載することができる。
当業者は、所望の生成物を得るため及び／またはその収率を最大にするために反応条件（例えば、反応の温度及び／または圧力）を調節することができるであろう。
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、
（Ｉ）反応（すなわち、上記の工程（ｉ）及び（ｉｉ）として記載されている協奏した脱水及びホルミル化反応）は、ほぼ大気圧（すなわち、約１気圧）で実施することができ、及び／または、
（ＩＩ）ビルスマイヤー試薬の形成（例えばその場で）は、約０℃〜約１５℃の温度のような低温（すなわち、約２０℃未満の温度）で実施することができ、及び／または
（ＩＩＩ）ビルスマイヤー試薬の形成後、反応温度を約７０℃〜約９０℃の温度のような高温（すなわち、約２０℃を上回る温度）、例えば、約７５℃〜約８５℃で実施することができる。
例えば、特定の実施形態において、ビルスマイヤー試薬の形成は、低温（すなわち、約２０℃未満の温度）、例えば、約０℃〜約１５℃の温度でその場で（すなわち、式ＩＩの化合物及びビルスマイヤー試薬の前駆体、例えば、ジメチルホルムアミドの存在下で）実施できる。
別の実施形態では、ビルスマイヤー試薬の形成は、高められた（すなわち、上昇した）温度で、約５０℃以上の温度で例えば、約６５℃〜約７５℃の温度で、その場で（すなわち、式ＩＩの化合物及びビルスマイヤー試薬の前駆体、例えばジメチルホルムアミドの存在下で）実施することができる。
本明細書で使用される場合、用語「約」は、示された値の±１０％の値を指し、本発明の一般的な教示を変更することなく全体を通して削除できるものである。
本明細書に記載されるように、本発明者らはまた、高度に選択的な還元によって３−アリールブテナールから、３−アリールブタナールを調製する方法を見出した。
したがって、本発明の第２の態様は、式Ｖ
Figure 2018505179
の化合物の調製方法であって、本発明の第１の態様で定義された式Ｉの化合物と適切な還元剤とを反応させることを含む、方法が提供される。
本発明の第２の態様の特定の実施形態では、本方法が、
（ｉ）本発明の第１の態様で記載された方法を用いて式Ｉの化合物を提供する工程と、その後
（ｉｉ）式Ｉの化合物と適切な還元剤とを反応させて、式Ｖの化合物を形成する工程と、を含む。
特定の実施形態では、適切な還元剤は水素源（すなわち水素原子源）であり、反応は適切な触媒の存在下で行われる。
特定の実施形態では、適切な還元剤は水素源（すなわち水素原子源）であり、反応は１つ以上（例えば、１つ）の適切な触媒及び１つ以上（例えば、１つ）の前記触媒の活性を制限する（すなわち、毒する）のに適している化合物の存在下で行われる。
言及され得る特定の水素源は、当業者に知られている適切な有機化合物（安定シクロアルキルジエン（例えば、シクロヘキサジエン）、ヒドラジン、ジヒドロナフタレン、ジヒドロアントラセン、イソプロパノール、ギ酸、メタノールまたはハンチエステル（Ｈａｎｔｚｓｃｈ ｅｓｔｅｒ）など）及び水素ガス（すなわち、分子状水素、Ｈ２）を含む。
当業者であれば、本明細書で使用されるハンツエステルという用語は、酸化されたときに、水素源として作用する化合物を指すことができることを理解するであろう。例えば、この用語は、酸化されたときに水素源として作用する、例えば、以下に示す反応スキームに従う、化合物を指してもよい。
Figure 2018505179
当業者であれば、本明細書で使用する触媒という用語は、反応の全体的な標準ギブスエネルギー変化を改変することなく反応の速度を増加させる物質を指すことを理解するであろう。
挙げることができる特定の触媒（例えば、水素源が水素ガスである場合）は、金属触媒、例えばパラジウム（例えばパラジウム（Ｐｄ）炭素、例えば１％Ｐｄ炭素、２％Ｐｄ炭素、３％Ｐｄ炭素、４％Ｐｄ炭素、５％Ｐｄ炭素、１０％Ｐｄ炭素、または２０％Ｐｄ炭素（それぞれの場合、％は重量％である）、例えば３％Ｐｄ炭素、）、ラネーニッケル、ウィルキンソン触媒、クラブツリー触媒またはリンドラー触媒が含まれる。前記触媒は、均一または不均一な反応混合物中に存在してもよい。挙げることができるより特定の触媒には、炭素上のパラジウム（例えば、３％Ｐｄ炭素）が含まれる。
挙げることができるそのような触媒（例えば、パラジウム炭（ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｏｎ ｃｈａｒｃｏａｌ））の活性を制限するのに（すなわちそのような触媒の毒に）に適した特定の化合物は、塩基塩（例えば、酢酸塩及び炭酸塩、例えば、酢酸カリウム及び炭酸カリウム）、アミン（三置換アルキル／アリールアミン、例えば、トリエタノールアミン、トリエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））、チオール（例えば、アルキルチオール、例えば、ドデシルメルカプタン）及びチオ尿素が含まれる。
挙げることができるそのような触媒（例えば、パラジウム炭）の活性を制限するのに（すなわち、そのような触媒の毒に）適したより特定の化合物としては、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が含まれる。
挙げることができるそのような触媒（例えば、パラジウム炭素、例えば、３％Ｐｄ炭素）の活性を制限するのに（すなわち、そのような触媒の毒に）適したさらに特定の化合物には、ＤＭＡＰと三置換アミン（例えば、トリメチルアミンのようなトリアルキルアミン）が含まれる。
本発明の第２の態様の特定の実施形態では、方法は、本発明の第１の態様で定義した式Ｉの化合物と、１つ以上の水素源、１つ以上の適切な触媒、及び前記触媒の活性を制限するのに適切な１つ以上の化合物とを反応させることを含む。
本発明の第２の態様のより特定の実施形態では、本発明の第１の態様で定義した式Ｉの化合物を分子水素（すなわち、水素ガス）、パラジウム触媒（パラジウム炭、例えば、３重量％のパラジウム炭）、ならびに
（ｉ）ＤＭＡＰ、及び
（ｉｉ）ＤＭＡＰとトリアルキルアミン例えばトリエチルアミンとの混合物、（例えば、ＤＭＡＰ：トリエチルアミンの約１：４混合物）から選択された、前記触媒の活性を制限するのに適した化合物または化合物の混合物を反応させることを含む。
本発明の第２の態様の特定の実施形態では、触媒の活性を制限するのに適した化合物または化合物の混合物は、ＤＭＡＰ、例えば、式Ｉの化合物に対して２〜約８モル％、例えば約４〜約６モル％（例えば、約５モル％、例えば、約４．８モル％）の量のＤＭＡＰを含んでいてよい。
触媒及び、存在する場合にはその触媒を毒するために使用される化合物の量及び種類は、還元反応の選択性及び関連する生成物の収率を制御するために選択することができる。例えば、
−触媒（例えば、３％Ｐｄ炭素）は、式Ｉの化合物の１モル％未満（すなわち、モル量の％）の量、例えば、約０．１〜約０．９モル％（例えば、約０．７または約０．３モル％）の量で使用でき、及び／または
その触媒を毒するために使用される１つ以上の化合物は、式Ｉの化合物の約３０モル％未満の量で使用されてもよく、それは約１０モル％未満、または特に約６モル未満、約５モル％のＤＭＡＰ（例えば、式Ｉの化合物に対して約５モル％のＤＭＡＰと約２０モル％のトリエチルアミンとの混合物）であってよい。
当業者であれば、適切な還元剤が水素ガスである場合、本発明の第２の態様の方法（すなわち、還元反応）は、大気圧超える圧力（すなわち、前記水素ガスの）で、例えば、約１．５バールを超える圧力（例えば、約２バールまたは約４バール〜約５バールのような、約１．５バール〜約５．５バール）で実施することができる。そのような場合、反応はオートクレーブ中で実施することができる。
当業者は、反応が行われる温度及び反応条件が維持される期間が、要求される生成物の収率及び純度を最大にするように調整され得ることを理解するであろう。例えば、反応は、室温（すなわち、加熱または冷却なし）で約５時間より長く、例えば、約５〜約７時間（例えば、約６時間）、または約２０〜約２４時間（例えば、約２２時間）で行うことができる。
当業者であれば、本発明の第２の態様の方法は、適切な溶媒、例えば、トルエン、メタノール、エタノール、ジヒドロナフタレン、ジヒドロアントラセン、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、及び／またはギ酸の存在下で行うことができることを理解するであろう。例えば、適切な溶媒は、トルエンまたは酢酸イソプロピルであり得る。
本発明の第２の態様の方法から得られる式Ｖの化合物は、精製することなく次の反応で使用できるような十分な純度で得ることができる。しかしながら、本発明者らは、式Ｖの化合物を精製するために実施される工程が、その化合物のより便利な保存及び安定性の向上を可能にし得ることを見出した。
したがって、本発明の第２の態様の特定の実施形態では、式Ｖの化合物は、追加の精製なしに（すなわち、さらなる工程でのその使用の前に行われる、化合物の試料の純度を高めることを意図した追加の工程なしに）さらなる工程で使用される。
本発明の第２の態様のより特定の実施形態では、本方法は、式Ｖの化合物を単離し、及び場合により精製するさらなる工程を含む。
特に、式Ｖの化合物は、対応する重亜硫酸付加物の形成を介して非常に効率的な方法で精製され得、及び安定化（すなわち、貯蔵中の安定性について）され得ることを本発明者らは見出した。
したがって、本発明の第２の態様の特定の実施形態において、式Ｖの化合物は、式ＶＩ
Figure 2018505179
（Ｚはアルカリ金属を表す）の亜硫酸水素塩付加体として単離される（及び／またはその形成を介して精製される）。
別段に指定しない限り、用語アルカリ金属は、本明細書で使用する場合、元素周期律表の第Ｉ族から選択される元素（例えば、ナトリウム、カリウム、またはリチウム）を意味する。
式ＶＩの化合物は新規であってよい。したがって、本発明の第３の態様では、本明細書で定義される式ＶＩの化合物（すなわち、本発明の第２の態様）が提供される。
挙げることができる特定のアルカリ金属としては、カリウムと、特にナトリウムが挙げられる。したがって、挙げることができる式ＶＩの特定の化合物は、ＺがＮａを表すものが含まれる。
本発明の第２及び第３の態様の特定の実施形態において、式ＶＩの化合物は、式Ｖｉａ
Figure 2018505179
の化合物である。
式ＶＩ及びＶＩａの化合物はまた、非イオン化形態で表すことができ、その形態は同じ化合物を示す。例えば、式ＶＩａの化合物は、以下のように表すことができる。
Figure 2018505179
式ＶＩの化合物（例えば、式ＶＩａの化合物）は、当業者に公知の技術を用いて調製することができる。
本発明の第４の態様では、本発明の第２及び第３の態様で定義した式ＶＩの化合物の調製方法であって、本発明の第２の態様で定義した式Ｖの化合物と、式ＺＨＳＯ３（式中、Ｚは、対応する式ＶＩの化合物において定義された通りである）を有する化合物とを反応させることを含む、方法が提供される。
あるいは、本発明の第４の態様は、式Ｖの化合物を精製（すなわち、前記化合物の純度を高める、例えば、純度を少なくとも１０％、例えば、少なくとも２０％、または少なくとも３０％純度を高める）する方法として見なすことができる。
本発明の第４の態様の特定の実施形態において、式ＶＩの化合物は、本発明の第２及び第３の態様において定義される式ＶＩａの化合物である。
当業者であれば、本発明の第４の態様の方法は、エタノール及び／または酢酸エチルなどの適切な溶媒の存在下で実施できることを理解するであろう。
式ＶＩの化合物（例えば、式ＶＩａの化合物）は、当業者に公知の技術、例えば適切な溶媒からの再結晶化を用いてさらに精製することができる。したがって、本発明の第４の態様の特定の実施形態では、この方法は、式ＶＩの化合物を再結晶化するさらなる工程を含む。
当業者は、式Ｖの化合物が、当業者に公知の条件下で実施され得る加水分解によって式ＶＩの化合物から得られ得る（すなわち、再生され得る）ことを理解するであろう。
本明細書に記載されるように、３−アリールブテナール及び３−アリールブタナールは、商業的に重要な化合物であるメデトミジンの合成に有用であり得る。
本発明の第５の態様では、式ＶＩＩ
Figure 2018505179
の化合物（すなわちメデトミジン）またはその適切な塩の調製方法であって、
（ｉ）本発明の第１の態様に記載の方法を用いて式Ｉの化合物を提供する工程、及び／または
（ｉｉ）本発明の第２の態様に記載の方法を用いて（または、あるいは式ＶＩの化合物であって、本発明の第４の態様に記載の方法を使用して調製できる、式ＶＩの化合物を加水分解することによって）式Ｖの化合物を提供する工程を含む、方法が提供される。
挙げることができる適切な塩としては、当業者に知られているような薬学的に許容される塩が含まれる。挙げることができるさらに特定の塩には、酸付加塩が含まれる。
そのような酸付加塩は、慣用の手段、例えば、遊離塩基形態の式Ｉの化合物と１当量以上の適切な酸との、場合により塩が不溶性であるときは溶媒または媒体中の反応、次いで標準的な技術（例えば、真空中、凍結乾燥、またはろ過）を用いて、前記溶媒または前記媒体を除去することによって調製することができる。塩はまた、例えば、適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製することができる。
挙げることができる特定の酸付加塩は、カルボン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオール酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩（例えば、Ｄ−またはＬ−酒石酸及び／または誘導体（例えば、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸））、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩またはｏ−アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、ケイヒ酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩またはテレフタル酸塩）、ハロゲン化物塩（例えば、塩酸塩、臭化物塩、またはヨウ化物塩）、スルホン酸塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩、メチル−、ブロモ−またはクロロ−ベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、１−または２−ナフタレンスルホン酸塩、もしくは１，５−ナフタレンジスルホン酸塩）、あるいは硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、または硝酸塩などを含む。挙げることができるさらに特定の塩には、塩酸塩が含まれる。
特定の実施形態では、本方法は、
（Ｉ）本発明の第２の態様に記載の方法を用いて式Ｖの化合物を調製する工程（式Ｖの化合物を本発明の第１の態様に記載された方法を用いて調製された式Ｉの化合物から調製することを含む）と、
（ＩＩ）式Ｖの化合物を反応させて式ＶＩＩＩ
Figure 2018505179
（式中、Ｌ１は適切な脱離基を表す）の化合物を形成する工程と、
（ＩＩＩ）式ＶＩＩＩの化合物を、
（ａ）ホルムアミジン源、または
（ｂ）ホルムアミド、の存在下で反応させて、
式ＶＩＩの化合物またはその適切な塩を形成する工程と、を含む。
別の実施形態では、多くの直ぐ上で記載された実施形態の工程（Ｉ）は、代わりに、式ＶＩの化合物であって、本発明の第４の態様に記載の方法を用いて調製することができる式ＶＩの化合物（例えば、式ＶＩａの化合物）の加水分解による、式Ｖの化合物の調製を必要とする。
特定の実施形態において、Ｌ１は、ハライド（例えば、ヨード、クロロ、またはブロモ）を表す。より特定の実施形態において、Ｌ１はブロモを表す。
特定の実施形態において、ホルムアミジンの供給源は、ホルムアミジン、ホルムアミジンアセテート、ホルムアミジンヒドロハライド、ホルムアミジンスルフィン酸、または塩化アンモニウムとギ酸の混合物である。
式Ｖの化合物を反応させて式ＶＩＩＩの化合物を得ることができ、式ＶＩＩＩの化合物を反応させてＷＯ２０１３／０１４４２８に記載された技術を用いて式ＶＩＩの化合物を得ることができ、その全体の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
Ｌ１がブロモを表す特定の実施形態において、対応する臭素化は、５，５−ジブロモバルビツール酸などの臭素化剤（すなわち、任意の適切な臭化物イオン源）の存在下で実施され得る。
あるいは、臭素化剤は臭素（すなわち、Ｂｒ２）であってもよい。例えば、ブロム化は、臭素及びイソプロピルアセテートなどの適切な溶媒の存在下で、場合により、１，４−ジオキサンなどの適切な錯化剤の存在下で行うことができる。
当業者は、臭素化が、低減した温度（例えば、約−１５〜約−２５℃の温度、または約−１０℃の温度）のような適切な温度で行われ得ることを理解するであろう。
別の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物の調製は、中間体を介して進行してもよく、この中間体は、式Ｖの化合物の誘導体であってもよい。このような中間体は、さらなる成分を方法に添加することによって形成され得、該成分は特に（式ＶＩＩＩの化合物の製造に関して）有機化合物及び／または触媒性であり得る。
特に、式Ｖの化合物から式ＶＩＩＩの化合物を調製する方法は、式ＩＸの化合物の存在下で実施される。
ＨＮ（Ｒｘ）Ｒｙ ＩＸ
（式中、Ｒｘ及びＲｙは、両者独立して、ハロ、−ＣＮ、及びＣ１−６アルコキシ（後者の基は、場合により１以上のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、または
Ｒｘ及びＲｙは、それらは両者が結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲｚから選択された１または２個のさらなるヘテロ原子含有基を含み、かつ場合によりハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシ（後者の２つの基は、場合により１つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１つ以上の置換基で置換されている、５員〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、かつ
Ｒｚは、ＨまたはＣ１〜６アルキル基を表し、後者の基は、ハロ、−ＣＮ、及びＣ１〜６アルコキシ（後者の基は、１以上のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で使用するヘテロシクロアルキルという用語は、環の一部として少なくとも１個のヘテロ原子（特に、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される少なくとも１個の原子）を含む本明細書で定義されるシクロアルキル基を指す。特に、そのような基は単環式であってもよい。
挙げることができる式ＩＸの特定の化合物には、Ｒｘ及びＲｙが一緒になって、それらは両方が結合している窒素原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ、及びＮＲｚ（例えば、１個のＯ原子）から選択される１個または２個（例えば、１個）のさらなるヘテロ原子含有基を含有する５〜７員（例えば、６員）ヘテロシクロアルキル基を形成するものを含む。
挙げることができる式ＩＸのより特定の化合物としては、モルホリンが含まれる。
式ＶＩａの化合物から式ＶＩＩＩの化合物を調製する方法が式ＩＸの化合物の添加を含む場合、当業者は、当業者は、反応が式Ｘ
Figure 2018505179
（式中、Ｒｘ及びＲｙは、式Ｘの化合物に関して本明細書で定義される通りである）の化合物を介して進行し得ることを理解するであろう。
式ＶＩＩＩの化合物は、式Ｖの化合物からの式ＶＩＩＩの化合物の調製に関して本明細書に記載の条件下で、当業者に公知の技術を用いて式Ｘの化合物から調製することができる。
挙げることができる式Ｘの特定の化合物には、式Ｘａ
Figure 2018505179
の化合物を含む。
特に、この方法が式ＩＸの化合物の添加を含む場合、及び／または式Ｘの化合物（例えば、式Ｘａの化合物）を介して（から出発して）進行する場合、反応は、最初に式ＩＸの化合物を適切な溶媒の存在下、場合により反応混合物から水を除去するのに適した条件下で式Ｖの化合物に添加することを含み得る（例えば、溶媒がトルエンであり、そして式ＩＸの化合物の添加後に、反応をいわゆるディーン−スターク条件下（すなわちディーン−スターク蒸留装置を用いて）、溶媒の還流点（ｒｅｆｌｕｘ ｐｏｉｎｔ）まで加熱する）。
より具体的には、この方法は、式Ｖの化合物に対して過剰の（すなわち、１当量より多い）、例えば、約１．１〜約２当量（例えば、約１．５当量）などの、式ＩＸの化合物の添加を含むことができる。
あるいは、（例えば、反応がディーン−スターク条件下などの反応混合物から水を除去するのに適した条件下で行われる場合）式ＩＸの特定の化合物（モルホリンなど）を、適切な溶媒として使用することもできる。
式Ｖの化合物の式ＶＩＩＩの化合物への変換方法に対して、（特に、式ＩＸの化合物の添加を伴わない、及び／または式Ｘの化合物を介する方法である場合）、式Ｖの化合物は、５，５−ジブロモバルビツール酸の存在下で、例えば、使用される試薬中に少なくとも１当量の臭化物イオンが存在するように使用される（例えば、試薬が２当量のハロゲン化物イオンを提供する場合、式Ｖの化合物と比較して約０．５当量を用いることができる）。式Ｖの化合物は、最初に、適切な溶媒（例えば、エーテル、特にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような極性非プロトン性溶媒）に溶解でき及び少量のモル当量（すなわち、準化学量論量）のＨＣｌ（例えば、３７％ＨＣｌ）を加えてもよい。この混合物を最初に加熱し（例えば、４０℃より上に、約６０℃に、または溶媒の沸点まで）、その後、適切な臭素化剤（例えば、５，５−ジブロモバルビツール酸）を添加してもよい。特に、（反応が例えばＴＨＦ中で実施される場合）温度が沸点未満に（すなわち、約６５℃未満）に保たれるように、それは少量ずつ添加することができる。所望の生成物は、例えば、以下の実施例に記載の通り、仕上げ（ｗｏｒｋ ｕｐ）手順によって単離することができる。
あるいは、式Ｖの化合物を式ＶＩＩＩの化合物に変換する方法（特に、方法が式ＩＸの化合物の添加を含む場合、及び／または式Ｘの化合物を介して（から出発して）進行する場合）では、反応は臭素（すなわち、Ｂｒ２）及び場合により適切な溶媒（例えば、酢酸エチル）の存在下で行うことができる。特に、このような反応は、式Ｖの化合物（または式Ｘの化合物）に対して臭素の少なくとも１当量（すなわち、Ｂｒ２の約１当量）、例えば、わずかに過剰の臭素（例えば、約１．０１〜約１．０５当量、例えば、約１．０４当量）の存在下で行うことができる。
本発明の第５の態様の特定の実施形態では、式ＶＩＩの化合物を形成する式ＶＩＩＩの化合物の反応（すなわち、上記の実施形態における工程（ＩＩＩ））は、ホルムアミジン源（例えば、ホルムアミジン、またはその適切な塩もしくは誘導体）の存在下で実施できる。
より具体的には、それはホルムアミジンアセテートの存在下で行うことができるが、他の誘導体例えばホルムアミジンヒドロハライド（例えば、ＨＣｌ）、ホルムアミジンスルフィン酸及び／または市販されていてもよい他の塩または誘導体も可能である。ホルムアミジン、特にホルムアミジンアセテートの使用は、例えば収率と純度の面で本発明の方法が改良されているという利点を有する。
より特定の実施形態において、工程（ＩＩＩ）はホルムアミジンアセテートの存在下で行われる。
特に、式ＶＩＩＩの化合物と比較して、イミダゾール環形成反応を促進する試薬（例えば、酢酸ホルムアミジン）の少なくとも１当量が使用され、例えば約１．１〜約２．５当量、例えば約１．５当量または約２当量で使用される。
特に、式ＶＩＩの化合物を形成するための式ＶＩＩＩの化合物の反応は、適切な溶媒、例えば、アルコール溶媒のような極性有機溶媒の存在下で行うことができる。挙げることができる特定の溶媒は、エタノール及びＩＰＡである。式ＶＩＩＩの化合物に対する溶媒の量は、反応が効率的に進行するのに十分でなければならない。少なくとも１：１の式ＶＩＩＩの化合物：アルコール溶媒の比（重量比）、例えば、少なくとも１：２の比、例えば、少なくとも１：３の比が使用される。この比は１：１０であってもよいが、言及し得る特定の比は１：４〜１：６（例えば、１：４と１：６との間、例えば、約１：５）である。より具体的には、この比は、１：６〜１：７（例えば、１：６と１：７との間、例えば、約１：７）であってもよい。より多量の溶媒は、より高い希釈のために反応速度が低下し、さらに環境的／経済的不利益を有する可能性があるという不利益を有する。特に、適切な溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、またはエタノールもしくはイソプロピルアルコールと水（例えば、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）との混合物（例えば、ほぼ当量の混合物）から選択でき、例えば、式ＶＩＩＩの化合物：ＩＰＡの１：７の比（重量）を使用することができる。
さらに、式ＶＩＩの化合物を形成するための式ＶＩＩＩの化合物の反応は、（既に存在していてもよい溶媒（例えば、アルコール溶媒）に加えて）非水性イオン化溶媒の存在下で行うことができる。この点で言及することができる特定のさらなる溶媒は、液体または水性のアンモニアである（例えば、２５％水性アンモニアを使用することができる）。式ＶＩＩＩの化合物と比較して、少なくとも１モル当量で、（例えば、少なくとも５モル当量で、例えば、５〜２０モル当量で（例えば、５モル当量と２０モル当量との間で）、好ましくは約１０モル当量で）非水性溶媒が使用される。相対的な重量の点で、使用される主溶媒（例えば、ＩＰＡのようなアルコール溶媒）と比較して、追加の溶媒が２５％水性アンモニアであると仮定すると、第主溶媒対追加溶媒の比は、１：２〜１０：１（例えば、１：２と１０：１との間）、特に１：１〜５：１（例えば、１：１と５：１との間、例えば、約１．５：１または２：１）である。
特に、非水性溶媒は、液体アンモニアであってもよく、例えば、式ＶＩＩＩの化合物と比較して、５〜２０モル当量の液体アンモニア（特に式ＶＩＩＩの化合物と比較して、約６〜約１６、例えば、約８〜約１５（例えば、約９（例えば、約８．９）、約１２または１３（例えば、約１２．５）または約１４（例えば、約１４．４）モル当量の液体アンモニア）、を使用することができる。
本発明の第５の態様の特定の実施形態では、工程（ＩＩＩ）（すなわち、上記の実施形態において）で使用される主溶媒はＩＰＡであり、非水性イオン化溶媒は液体アンモニアであり（すなわち、反応に使用される溶媒が、ＩＰＡと液体アンモニアとの混合物である）、例えば、反応は、ＩＰＡと液体アンモニアとの混合物からなる少なくとも９０％（例えば、少なくとも９５％、例えば、少なくとも９９％）の溶媒中で実施できる。より具体的には、相対重量に関して、ＩＰＡ対液体アンモニアの比は、６：１〜１２：１、例えば、約８：１〜約１１：１（例えば、約１１：１または約８６：１０）であってもよく、例えば、ＩＰＡ中に６〜１２重量％の液体アンモニア（例えば、ＩＰＡ中に約８．３重量％、または特に約１０．４重量％の液体アンモニア）である溶媒混合物中で反応を実施することができる。
本発明の第５の態様の特定の実施形態では、工程（ＩＩＩ）（すなわち、上記の実施形態において）は、高温、例えば、室温を超えて（使用される溶媒系の沸点に応じて約５０℃を超えて、例えば、８０℃を超えて、例えば、約１２０℃）、一定時間（例えば、約２時間）で実施できるが、反応効率及び収率を最大限にするために、温度及び反応時間を変えることができる。例えば、溶媒が液体アンモニアとＩＰＡの混合物（例えば、ＩＰＡ中１０．４重量％の液体アンモニア）である場合、反応は、約７０〜約９０℃（例えば、約７５℃〜約８５℃、例えば、約７７℃〜約８３℃）の温度で実施できる。より具体的には、反応は、式ＶＩＩＩの化合物を、
（ａ）必要な溶媒の一部または全部（例えば、ＩＰＡ及び液体アンモニアの混合物、例えば、反応に使用される全溶媒の少なくとも５０％を含む混合物）と、
（ｂ）ホルムアミジン源（例えば、ホルムアミジンアセテート、ホルムアミジンヒドロハライド、及び／またはホルムアミジンスルフィン酸のようなその塩または誘導体）またはアンモニウム塩（例えば、塩化アンモニウムなどのハロゲン化アンモニウム）とギ酸の混合物とを、含む、予熱された混合物に添加する工程を含み得る。
本明細書で使用されるように、用語、予熱された、は、式ＶＩＩＩの化合物の添加時点で、例えば室温を超える（例えば、使用される溶媒系の沸点及び反応が実施される特定の圧力に依存して、約５０℃を超える、例えば、約７０℃を超える（例えば、約７０℃〜約１２０℃）、高温ある混合物を指すと理解されるべきである。例えば、溶媒が液体アンモニアとＩＰＡとの混合物（例えば、ＩＰＡ中１０．４重量％の液体アンモニア）である場合、予熱された混合物は、約７０℃〜約９０℃（例えば、約７５℃〜約８５℃、例えば、約７７℃〜約８３℃）の温度であってよい。
より特定の実施形態では、反応は、密閉容器内で、場合により高圧（すなわち、大気圧よりも高い圧力）で行うことができる。特に、この方法は、密閉された容器内で、高温及び／または高圧で行うことができる（例えば、容器が密封され、次いで内容物が高温に加熱され、その結果反応が高圧で行われる）。
本発明の第５の態様のより特定の実施形態では、以下の記述の１つ以上が、上記実施形態に記載されるような工程（ＩＩＩ）に適用され得る。
（ａ）反応はホルムアミジンアセテートの存在下で行う。
（ｂ）反応は、ＩＰＡ液体アンモニアの混合物、例えば、ＩＰＡ中６〜１２重量％の液体アンモニア（例えば、約８．３重量％、または特に約１０．４重量％の液体アンモニア）の混合物である溶媒中で行われる。
（ｃ）反応は、約７０〜約９０℃（例えば、約７５〜約８５℃、例えば約７７〜約８３℃）の温度で行われる。
（ｄ）反応は、溶媒及びホルムアミジン（またはその塩または誘導体）、塩化アンモニウム／ギ酸などの、予熱した混合物に、式ＶＩＩＩの化合物を添加する工程を含み、ここで予熱された混合物は約７０〜約９０℃（例えば、約７５〜約８５℃、例えば、約７７〜約８３℃）の温度であってもよい。
（ｅ）反応は、密閉容器中で、場合により高圧で行われる。
言及され得る特定の実施形態では、上記の（ｂ）〜（ｅ）の各項が適用される。より特定の実施形態では、上記（ａ）〜（ｅ）の各項が適用される。
本明細書に記載されているように、当業者であれば、本発明の第５の態様の方法（その任意の１つ以上の実施形態を含む）が、当業者に公知の技術を用いて、式ＶＩＩの化合物を反応させて、対応する塩（例えば、塩酸塩）を形成する工程をさらに含むことができることを理解するであろう。
本発明の第５の態様の特定の実施形態では、本方法は、式ＶＩＩの化合物またはその適切な塩を単離及び場合により精製するさらなる工程を含む。
式ＶＩＩの生成物は、本発明の第５の態様の方法の後に、当業者に知られている技術を用いて単離することができる。例えば、溶媒系（例えば、アンモニア及びＩＰＡ）を除去してもよい（例えば、常気圧で、好ましくは溶媒を沸騰させることによって、しかし溶媒系を減圧下で、例えば減圧蒸留によって除去してもよい）。残渣は、水と有機溶媒との混合物中に取り込まれてもよく、または別の実施形態では、残渣が水に添加されてもよい（後者の実施形態では、粗生成物は水層から単に分離され得、その工程において有機溶媒を使用する必要性を回避する）。残渣が水と有機溶媒との混合物中に取り込まれる場合、有機溶媒は、生成物を溶解する任意の非水溶性有機溶媒（例えば、酢酸エチルのような極性有機溶媒、または芳香族溶媒、例えば、トルエンのような非極性有機溶媒）であってよい。この場合、混合物（残渣、水、及び有機溶媒）のｐＨを（例えば、炭酸塩塩基、水酸化物塩基、アルコキシド塩基などを用いることにより、例えば、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムにより）９〜１０に調節してもよく、相が分離される。有機相は、次いで、生成物が実質的に水相にあるように、希塩酸で洗浄してもよい。有機相が分離された後、水相（生成物を含む）のｐＨは、（例えば、炭酸塩塩基、水酸化物塩基、アルコキシド塩基など例えば、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムを使用することによって）、ｐＨ９〜１０に調整することができ、そして生成物は、有機溶媒（例えば、酢酸エチルのような極性有機溶媒、または芳香族溶媒、例えば、トルエンのような非極性有機溶媒）で再度抽出された。水相を分離し、有機相を濃縮して、所望の生成物を含有する残留物を残した。
式ＶＩＩの生成物は、本発明の第５の態様の方法の後に遊離塩基として単離することができる。例えば、遊離塩基は、適切な溶媒（例えば、生成物の抽出に使用される有機溶媒）からの結晶化によって得られ得る固体（例えば、結晶性固体）として単離され得る。あるいは、式ＶＩＩの化合物の所望の生成物を、例えば、沈殿により対応する塩（例えば、対応する酸塩、例えば、ＨＣｌ塩）としての仕上げからの残渣より単離することができる。有利には、式ＶＩＩの化合物の塩（例えば、ＨＣｌ塩）は、固体（または同等の結晶）であってもよく、したがって容易に単離でき、例えば、残渣を有機溶媒（例えば、アセトンのような極性非プロトン性有機溶媒）中に取り込ませ、例えば、ハロゲン化水素（例えば、濃縮されてもよい塩酸、例えば、３７％ＨＣｌ、またはガス状ＨＣｌを使用できる）を添加することによってより低いｐＨ（例えば、約ｐＨ６まで）にして、例えば、ハロゲン化水素塩の沈殿を促進することができる。生成物をろ過し、さらなる溶媒（例えば、アセトン）で洗浄することができる。必要に応じて、母液から溶媒を蒸留し、続いて無水のアセトンを添加することによって、さらなる生成物または生成物の第２の収穫物（例えば、式ＶＩＩの化合物のＨＣｌ塩）を単離することができる。しかしながら、ガス状ＨＣｌをハロゲン化水素塩形成工程で使用する場合、生成物の第２の収穫物（例えば、そのＨＣｌ塩）の単離を行う必要はない。
式ＶＩＩの生成物が塩として単離される場合、塩は次いで該塩を中和することによって遊離塩基に変換され得る。使用可能な反応条件は、実施例に記載することができ（例えば、最初に塩を水に溶解し、次いで木炭で処理する）、例えば、中和は、例えば、高温（例えば、約５５〜６０℃）での塩基（例えば、水酸化ナトリウムのような水酸化物）の添加により実施でき、その後得られたエマルジョンを例えば約４０℃に冷却することができ、播種により結晶化を誘導でき、そしてその後遊離塩基を単離することができる。
本明細書に記載される方法は、バッチ方法として操作されるか、または連続（すなわち、フロー）方法として操作され、任意の規模で実施され得る。
他に示されない限り、本明細書に記載の方法は、任意の安定な中間生成物の分離（例えば、単離及び／または精製）を伴ってまたは伴わずに行うことができる。
本明細書に記載される方法において、中間体化合物の官能基は、保護基で保護されていてもよいし、保護されていなくてもよいことは、当業者には理解されるであろう。官能基の保護及び脱保護は、本明細書に記載の反応工程のいずれかの前または後に行うことができる。
保護基は、当業者に周知の技術に従って除去することができる。 例えば、保護基の使用は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ （１９７３）、及び“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に記載されている。
別段に示さない限り、本明細書に記載の方法で使用される出発材料及び試薬は、商業的に入手可能であってもよく、及び／またはそれらを当業者に公知の技術を用いて商業的に入手可能な出発材料から合成してもよい。
特に、式ＩＩの化合物は、商業的に入手可能な出発物質を用いて、当業者に公知の技術を用いて調製することができる。式ＩＩの化合物は、ＸＩ
Figure 2018505179
の化合物の反応によって、式ＸＩＩの中間体（グリニャール試薬）を形成し、
Figure 2018505179
続いて、当業者に知られている技術及び条件を用いて、式ＸＩＩの化合物をアセトンと反応させて式ＩＩの化合物を形成させることによって調製することができる。
本明細書に記載の方法（すなわち、本発明の方法を含む方法）に用いられるか、または方法によって生成される化合物は、互変異性を示してもよい。したがって、本発明の方法は、それらの互変異性体のいずれかの形態、またはそのような形態のいずれかの混合物でのそのような化合物の使用または製造を包含する。
同様に、本明細書に記載の方法（すなわち、本発明の方法を含む方法）に用いられるか、または方法によって生成される化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含み、したがってエナンチオマーまたはジアステレオ異性体として存在でき、光学活性を示し得る。したがって、本発明の方法は、それらの光学異性体またはジアステレオ異性体のいずれか、またはそのような形態いずれかの混合物（例えば、ラセミ混合物）のそのような化合物の使用または製造を包含する。
挙げることができる本明細書に記載の式Ｖ、ＶＩ（ＶＩａを含む）、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、及びＸの特定の化合物には、これらの化合物のＳエナンチオマーが含まれる。例えば、本明細書に記載される式ＶＩＩの化合物は、以下に示すように、デクスメデトミジンと称され得るＳエナンチオマーの形態で提供され得る。
Figure 2018505179
さらに、本明細書に記載された方法に用いられるか、または方法によって生成される化合物は、二重結合を含み得、したがって、各個々の二重結合についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）及びＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在し得る。このような異性体及びそれらの混合物のすべては、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書に記載の方法は、塩、溶媒和物または保護誘導体を用いて実施することができ、それにより対応する塩または溶媒和物またはその保護誘導体の形態で生成してもよいし、生成しなくてもよい化合物を生成する。特に、本明細書に記載の方法は、対応する塩（例えば、塩酸塩）の形態の化合物を生成することができ、本方法は、当業者に公知の技術を用いて生成物を反応させて対応する塩を形成する工程をさらに含んでもよい。
本発明の方法は、とりわけ、より効率的（例えば、より高い収率）であり、より少ないエネルギーを使用し、毒性の低い試薬を使用し、より少ない副生成物を生成し、及び先行技術に記載された方法よりも安価に運転できるという利点を有し得る。特に、本明細書に記載の方法（本発明の第１の態様の方法など）は、先行技術に記載された方法よりも大規模な工業的製造における使用にさらに適しているという利点を有し得る。
以下の実施例は、本明細書に記載の本発明の方法の単なる例示的な実施例である。使用したすべての機器、試薬及び溶剤は、標準的な実験装置、例えば、ガラス器具、加熱装置、及びＨＰＬＣ装置であった。
実施例１−第三級アルコール（２−（２，３−キシリル）−２−プロパノール）の調製
２，３−ジメチルブロモベンゼン（１５０ｇ、０．８０モル）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＭｇ−削り状（２０．５ｇ、０．８４モル）に、上記で調製した２，３−ジメチルブロモベンゼン溶液９０ｍＬを添加した。溶液を５０℃に加温し、１，２−ジブロモエタン（１ｍＬ）を加えて反応を開始させた。残りの２，３−ジメチルブロモベンゼン溶液を６４〜６５℃で５０分かけて添加した。この混合物を１時間還流し、次いで３００ｍＬのＴＨＦを大気圧で留去した。
混合物を５０℃に冷却し、トルエン（５００ｍＬ）を添加し、続いて室温に冷却した。次いで、トルエン（１００ｍＬ）中のアセトン（６１ｇ、１．０５モル）の溶液を１時間かけて２４〜２９℃で加えた。得られたスラリーを室温で１３時間撹拌した。
スラリーを１３〜１５℃で、ＨＣｌ水溶液で中和し１２℃に冷却した。下部水相を分離し、有機物を５％ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）で洗浄した。
溶媒を４０〜５０℃及び５０〜１００ｍｂａｒで除去した。次いで、ヘプタン（１５０ｍＬ）を加え、溶液をマイナス１０℃に冷却した。固体をろ過し、冷ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄して、湿った収穫物−１（７４．４ｇ）を得て、これを減圧下で乾燥させた後、７３．６ｇ（理論値から５５．８％）の乾燥２−（２，３−キシリル）−２−プノパノールを得て、１Ｈ ＮＭＲにより純粋であると決定された。
ろ液を濃縮して５２．５ｇの残渣を得た。ヘプタン（５０ｍＬ）で希釈し、冷却して結晶化し、ろ過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、２−（２，３−キシリル）−２−プロパノール（収穫物２、１６．８ｇ、理論値から１２．７％）の生成物を得た。２，３−ジメチルブロモベンゼンからの全収率６８．５％。
実施例２−不飽和アルデヒド（３−（２，３−キシリル）−２−ブテナール）の調製
第３級アルコール２−（２，３−キシリル）−２−プロパノール（８．８３ｇ、０．０５４モル）をＤＭＦ（１２ｍＬ、０．１６モル）に溶解し、溶液を１℃に冷却した。次いでＰＯＣｌ３（１２．５ｍＬ、０．１３モル）を５０分間で＜１３℃（発熱反応）で添加した。混合物を７５〜８５℃に加熱し、２時間反応させ、次いで室温に冷却し、氷水に注いだ。混合物を４Ｍ ＮａＯＨで中和し、ＭＴＢＥで抽出し、有機抽出物を水で洗浄した。
溶媒を除去して９．０６ｇの３−（２，３−キシリル）−２−ブテナールを油状物としてＮＭＲで９２％のアッセイで残った（Ｅ−異性体とＺ−異性体の合計）。収率はアッセイ法で８９％に補正された。
実施例３−飽和アルデヒド（３−（２，３−キシリル）−ブタナール）の調製
オートクレーブに、イソプロピルアセテート中の３−（２，３−ジメチルフェニル）ブタ−２−エナールの１２．５％溶液（Ｅ及びＺ異性体の混合物、０．２４モル）３３０ｇを充填した。４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．４ｇ、１２ｍモル、５モル％）及び触媒（３％Ｐｄ／Ｃ、１２．０ｇ、１．７ｍモル、０．７モル％）を加えた。水素化は２バールで、室温で６時間行った。反応混合物のＧＣ分析（面積％）は、８４．９％の３−（２，３−ジメチルフェニル）ブタナール、０．５％の３−（２，３−ジメチルフェニル）ブト−２−エノール、０．１％の３−（２，３−ジメチルフェニル）ブタノール、６．８％の出発アルデヒドを示した。
実施例４−飽和アルデヒド（３−（２，３−キシリル）−ブタナール）の調製
オートクレーブに、トルエン中の３−（２，３−ジメチルフェニル）ブタ−２−エナール２２％溶液（Ｅ及びＺ異性体の混合物；２５．３ｍモル）を２０．０ｇ充填した。木炭（１．５ｇ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１５ｇ、１．２３ｍモル、４．８モル％）及びトリエチルアミン（０．５０ｇ、５ｍモル、１９．７モル％）を加えた。触媒（３％Ｐｄ／Ｃ、０．５５ｇ、０．０７７ｍモル、０．３０モル％）を添加した。水素化は４〜５バールで、室温で２２時間行った。触媒をろ別し、トルエンで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、２６．４ｇの黄色透明液体が得られた。ＧＣ面積％は、９６．９％の３−（２，３−ジメチルフェニル）ブタナール、０．６％の３−（２，３−ジメチルフェニル）ブト−２−エノール、０．３％の３−（２，３−ジメチルフェニル）ブタノール、０．９％の出発アルデヒドを示した。ＮＭＲアッセイ１５％、収率８９％。
実施例５−ブロモアルデヒド（３−（２，３−キシリル）−２−ブロモ−ブタナール）（１）の調製
Figure 2018505179
３−（２，３−キシリル）−ブタナール、９４５．８ｇ、５．３７モルを３８８０ｇのＴＨＦに溶解する。３７％塩酸、３１．２ｇ、０．３２モルを加え、混合物を６０℃に加熱する。温度を６５℃未満に保ちながら、５，５−ジブロモバルビツール酸７６７．６ｇ（２．６９モル）を少しずつ加えた。次いで混合物を６０〜６５℃で３０分間撹拌する。ＴＨＦを減圧下で除去し、続いて２９８０ｇのトルエンを添加する。次いで残留ＴＨＦを減圧下で蒸留する。トルエン相を３×３．２Ｌの水で、続いて１．６Ｌの３％トリエタノールアミン水溶液で、最後に１．６Ｌの水で洗浄する。トルエン相に２００ｍｇのトリエタノールアミン及び２００ｍｇのＢＨＴを加える。トルエンを減圧下で除去し、１１５０ｇ、４．５１モル、８４％の３−（２，３−キシリル）−２−ブロモ−ブタナール（１）を残した。
実施例６−メデトミジンの合成
Figure 2018505179
ＳＳ圧力反応器に、３−（２，３−キシリル）−２−ブロモ−ブタナール（１）、１１５４ｇ、４．５３モル、ホルムアミジンアセテート、９３９ｇ、９．０２モル、エタノール５２８０ｇ、及び最後に２５％アンモニア水３０５０ｇ、４４．９モルを加えた。混合物を１２０℃で２時間加熱する。エタノール及びアンモニアを大気圧でストリッピングし、残渣を１２００ｍｌの水及び７００ｍｌの酢酸エチルに溶解する。炭酸ナトリウムでｐＨを９〜１０に調整し、水相を分離する。生成物を希塩酸で３回連続して洗浄することにより水に抽出する。酸性水相のｐＨを炭酸ナトリウムで９−１０に調整し、生成物を酢酸エチル５００ｍｌに抽出する。水相を分離し、酢酸エチルを減圧下で除去する。残った油状物をアセトン４Ｌに溶解し、３７％塩酸を加えてｐＨ６にし生成物をＨＣｌ塩として沈殿させた。ろ過し及びアセトンで洗浄して３６６ｇのメデトミジンｘＨＣｌを得る。生成物の第２の収穫物９６ｇを、母液から溶媒を蒸留し、続いて水を含まないアセトンを添加することによって単離した。合計で、４６２ｇ、１．９５モル、４３％の純メデトミジンｘＨＣｌを単離した。
メデトミジンｘＨＣｌ（７８３ｇ、３．３１モル）を水２．５Ｌに溶解する。木炭４０ｇを加え、混合物を７０℃で３０分間撹拌する。木炭をろ過し、０．５Ｌの水で洗浄する。合わせたろ液及び洗浄液を３．１Ｌのアセトン及び０．２Ｌの水で希釈する。温度を５５〜６０℃に調整し、水約０．５４Ｌ中の水酸化ナトリウム１３２ｇ、３．３モルの溶液を約１時間かけて添加する。得られたエマルジョンを約４０℃に冷却し、播種により結晶化を誘導する。スラリーを０℃に冷却し、ろ過し、フィルターケーキを３×４００ｍｌの水で洗浄する。減圧下で乾燥して、５９０ｇ、２．９５モル、８９％のメデトミジン遊離塩基を得た。
実施例７−ブロモアルデヒド（３−（２，３−キシリル）−２−ブロモ−ブタナール）の調製
Figure 2018505179
トルエン中の３−（２，３−ジメチルフェニル）ブタナール（２）（８２．２ｇ、０．２８モル）に、トルエン（９３ｍＬ）及びモルホリン（３６ｍＬ、０．４２モル）を加える。生成した水を除去するために、ディーン−スタークトラップを取り付けた状態で混合物を加熱還流する。理論量の水が除去され、水がそれ以上留出されなくなると、１１０ｍＬの残留容量に達するまで溶媒が留去される。得られたエナミン中間体（３）を直接使用した。
第２の反応容器に、臭素（１５ｍＬ、０．２９モル）及び酢酸エチル（５６６ｍＬ）を加え、混合物を−１０℃以下に冷却する。この臭素溶液に、温度を−１０℃未満に保ちながら上記で調製したエナミン溶液を一定割合で添加する。少なくとも１０分間攪拌した後、水（１８５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、次いで温度を２５℃に上昇させる。必要であれば、塩酸を添加することによってｐＨを４未満に調整する。撹拌を停止し、相を１０分間分離させる。下相を廃棄する。水（１３２ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（７．６ｇ）及びチオ硫酸ナトリウム７．５ｇの溶液を加え、混合物を１０分間撹拌し、次いで相を１０分間分離させる。下相を廃棄する。水（１５３ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した後、停止して撹拌し、相を分離させる。下相を廃棄する。ＢＨＴ（０．１ｇ）及びトリエタノールアミン（０．１ｇ）を装入する。残留溶媒量が９３ｍＬになるまで、溶媒を減圧下で蒸留する。６２．８ｇの２−ブロモ−３−（２，３−ジメチルフェニル）ブタナール（１）を含有する粗生成物溶液を集める。１−ブロモ−２，３−ジメチルベンゼンからの全収率は６１％である。
実施例８（ａ）〜（ｄ）メデトミジンの調製
Figure 2018505179
実施例８（ａ）
反応は、ＰＴＦＥで覆われたボンベで行った。ブロモアルデヒド（３．４ｇ、ＮＭＲアッセイによりブロモアルデヒド２．５ｇ、９．８ミリモルを含有する）及び２．０４ｇ（１９．６ミリモル）のホルムアミジンアセテートを３０ｍＬのアンモニア含有イソプロパノール（８．３％、１１８ミリモル）と混合した。混合物を油浴上で７７〜８０℃で２時間加熱した。２１℃まで冷却した後、ＧＣ分析は、７４．８面積％のメデトミジン及び約１１〜１２％の高沸点副生成物（ピラジンを含む）を示した。
反応混合物を回転蒸発器で濃縮した。残渣（１０．７ｇ）をトルエン１５ｍｌ、水１５ｍｌ、及び３０％水酸化ナトリウム１ｍＬを添加した。混合物を３０℃に加温し、相を分離した。より下部水相（ｐＨ−１１−１２）を廃棄した。トルエン相をＮＭＲによりアッセイしメデトミジンを収率７０％で得た。
実施例８（ｂ）
ホルムアミジンアセテート（０．２５ｇ）を２−プロパノール中の１０．４％ｗ／ｗアンモニア溶液３ｍＬと混合した。混合物を油浴（７７℃）に浸漬した。ホルムアミジンアセテートを約７０℃で溶解し、無色の溶液を得た。
ブロモアルデヒド（試料重量０．４２ｇ、０．３１ｇのブロモアルデヒドを含むと計算される）をマイクロシリンジで７７〜８０℃で２０分間添加した。撹拌を７６−８１℃の浴温度で２時間続けた。
粗生成物のＧＣ分析は、メデトミジン８４．５％及び高沸点副生成物３．７％を示した。
実施例８（ｃ）
ホルムアミジンアセテート（２８．５ｇ、０．２７モル）を、２−プロパノール（２６０ｍＬ、１．２４モルＮＨ３）中のアンモニアの１０．４％溶液と混合した。混合物を８３℃に加熱した（油浴９７℃）。ブロモアルデヒド（５１ｇ、０．１３７モル）を４２分間で反応器にポンプで注入した。９０〜９１℃で２時間後反応（ｐｏｓｔ ｒｅａｃｔｉｏｎ）させる。
反応器を室温に冷却した。混合物は、ＧＣ面積％分析により８０％のメデトミジン及び３．２％の副生成物を含有していた。
反応混合物（３０５．５ｇ）を濃縮して１１２．８ｇとした。濃縮物１５０ｍＬに、水１００ｍＬ及び３０％ＮａＯＨ １８ｍＬを添加した。混合物を５０〜５５℃で１０分間撹拌し、相を分離した。トルエン相をＮＭＲでアッセイして、８１％収率のメデトミジンを得た。
実施例８（ｄ）
ホルムアミジンアセテート（２１ｇ、０．２０モル）を２−プロパノール中のアンモニア（２５０ｍＬ、１．２モルのＮＨ３）の１０．４％溶液と混合した。混合物を油浴中で８０℃に加熱した（油浴９７℃）。ブロモアルデヒド（５０ｇ、０．１３４モル）を８５〜８９℃で４０分間反応器にポンプで注入した。後反応２時間後、混合物を室温に冷却した。混合物は、ＧＣ面積％分析により８０％のメデトミジン及び３．２％の副生成物を含有していた。
単離を、実施例８（ｃ）（真上）に記載したように行った。
トルエン相をＮＭＲで分析して８２．８％収率のメドトミジンを得た。
実施例９−不飽和アルデヒド（３−（２，３−キシリル）−２−ブテナール）の調製
粗２−（２，３−キシリル）−２−プロパノール（７７．８ｇ、７４．１％アッセイ、０．３５２モル）をＤＭＦ（６６ｍＬ、０．８５６モル）に溶解した。次にＰＯＣｌ３（１３９ｇ、９０７ｍモル）を、７５℃を超えない温度で４．５時間かけて添加した（発熱反応）。混合物を約７０℃で４．５時間反応させた。この期間中、ＰＯＣｌ３をさらに３ｍＬ加えた。混合物を室温に冷却し、０〜５℃の水に注いだ。混合物を２５％ＮａＯＨで中和し、トルエンで抽出し、有機抽出物を水で洗浄した。
有機相（１９４．５ｇ）は、Ｅ−及びＺ−異性体の合計として、３−（２，３−キシリル）−２−ブテナールの２８．６％のアッセイを有していた。アッセイに補正した収率は９１％であった。
実施例１０
本明細書で言及される生成物、例えば、本明細書に開示される手順によって得られる（例えば、上記の実施例８（ａ）〜（ｄ）に列挙されている）ものは、適切な最終生成物、例えば、Ｓｅｌｅｋｔｏｐｅ（商標）のような防汚剤への最終生成物メデトミジンの合成の場合には、標準的な製剤技術を使用する。例えば、メデトミジン遊離塩基を有機溶媒に溶解して、最終処方製品を調製してもよい。
あるいは、医薬製剤を提供するために、メデトミジン（例えば、デクスメデトミジン）またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせてもよい。そのような薬学的に許容される賦形剤は、当業者に周知である。
略語
本明細書で使用される略語は、当業者に周知である。例えば、以下の略語は、以下に示す
ような意味を有し得る。
ＢＨＴ ブチル化ヒドロキシトルエン
Ｃ 摂氏
ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ｅｑ 当量
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＭＴＢＥ メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＴＦＥ ポリテトラフルオロエチレン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

Claims (18)

  1. 式Ｉ
    Figure 2018505179
    の化合物の調製方法であって、式ＩＩ
    Figure 2018505179
    の化合物と１つ以上の適切なビルスマイヤー試薬とを反応させることを含む、方法。
  2. 前記ビルスマイヤー試薬が、式ＩＩＩａの化合物及び／または式ＩＩＩｂの化合物を含み、
    Figure 2018505179
    式中、
    Ｘは酸塩化物との反応に由来する対イオンを表し、
    Ｙは酸塩化物との反応に由来する置換基を表し、
    各Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、もしくはフェニルを表すか、またはＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、またはインドリン部分を形成する、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ビルスマイヤー試薬が、ジメチルホルムアミドとＰＯＣｌ３との反応によって形成され、場合によりジメチルホルムアミドが溶媒としても作用する、請求項１または請求項２に記載の方法。
  4. 前記方法が、
    （ｉ）前記式ＩＩの化合物を反応させて、式ＩＶ
    Figure 2018505179
    の化合物を形成する工程と、その後
    （ｉｉ）前記式ＩＶの化合物を反応させて、前記式Ｉの化合物を形成する工程と、を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記方法が、ワンポットプロセスとして、及び／または式ＩＶの化合物の単離なく行われる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記方法が、前記式Ｉの化合物を単離し、場合により精製するさらなる工程を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 式Ｖ
    Figure 2018505179
    の化合物の調製方法であって、請求項１で定義された式Ｉの化合物と適切な還元剤とを反応させることを含む、方法。
  8. 前記方法が、
    （ｉ）請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法を用いて式Ｉの化合物を提供する工程と、その後
    （ｉｉ）前記式Ｉの化合物と適切な還元剤とを反応させて、前記式Ｖの化合物を形成する工程と、を含む、請求項７に記載の方法。
  9. 前記適切な還元剤が水素源であり、前記反応が１つ以上の適切な触媒の存在下で行われ、また場合により、前記触媒の活性を限定するのに適した１つ以上の化合物の存在下で行われる、請求項７または請求項８に記載の方法。
  10. 前記方法が、前記式Ｖの化合物を単離し、場合により精製するさらなる工程を含む、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記式Ｖの化合物が、式ＶＩ
    Figure 2018505179
    の亜硫酸水素塩付加体として単離される、及び／または式ＶＩの亜硫酸水素塩付加体の形成を介して精製され、式中、Ｚはアルカリ金属を表す、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 請求項１１で定義された式ＶＩの化合物。
  13. 請求項１１で定義された式ＶＩの化合物の調製方法であって、前記方法が、請求項７に定義された式Ｖの化合物と式ＺＨＳＯ３を有する化合物とを反応させることを含み、式中、Ｚは前記式ＶＩの化合物において定義された通りである、方法。
  14. ＺがＮａを表す、請求項１１に記載の方法、請求項１２に記載の化合物、または請求項１３に記載の方法。
  15. 式ＶＩＩ
    Figure 2018505179
    の化合物またはその適切な塩の調製方法であって、
    （ｉ）請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法を用いて式Ｉの化合物を提供する工程、または
    （ｉｉ）請求項７〜１１のいずれか一項に記載の方法を用いて式Ｖの化合物を提供する工程を含む、方法。
  16. 前記方法が、
    （Ｉ）請求項７〜１１のいずれか一項で定義された方法を用いて式Ｖの化合物を調製する工程と、
    （ＩＩ）前記式Ｖの化合物を反応させて式ＶＩＩＩ
    Figure 2018505179
    （式中、Ｌ１は適切な脱離基を表す）の化合物を形成する工程と、
    （ＩＩＩ）前記式ＶＩＩＩの化合物を、
    （ａ）ホルムアミジン源、または
    （ｂ）ホルムアミド、の存在下で反応させて、
    前記式ＶＩＩの化合物またはその適切な塩を形成する工程と、を含む、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記方法が、前記式ＶＩＩＩの化合物を単離し、場合により精製するさらなる工程を含む、請求項１５または請求項１６に記載の方法。
  18. 実施例を参照して、本願ｓにおいて実質的に記載された方法または化合物。
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WO2007111630A1 (en) * 2005-07-29 2007-10-04 Flexitral, Inc. Compounds which release an odor on a change in ph
CN102458659B (zh) * 2009-06-03 2014-07-09 高砂香料工业株式会社 不对称氢化催化剂
TW201223934A (en) * 2010-11-26 2012-06-16 Lonza Ag 3-(2,3-dimethylphenyl)-2-butenal and its use as perfume
BR112013018345B1 (pt) * 2011-01-19 2019-02-26 Dsm Ip Assets B.V. Hidrogenação de ligação dupla carbono-carbono catalítica
TW201238603A (en) * 2011-03-10 2012-10-01 Lonza Ag Method for preparation of 3-(2,3-dimethylphenyl)-2-butenal
IN2014DN00144A (ja) * 2011-07-22 2015-05-22 Cambrex Karlskoga Ab
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