WO2005058918A1 - Nouveaux derives d’acides phenyl-boronique et leurs procedes de preparation - Google Patents

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WO2005058918A1
WO2005058918A1 PCT/FR2004/003193 FR2004003193W WO2005058918A1 WO 2005058918 A1 WO2005058918 A1 WO 2005058918A1 FR 2004003193 W FR2004003193 W FR 2004003193W WO 2005058918 A1 WO2005058918 A1 WO 2005058918A1
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WO
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ter
carbon atoms
radical
general formula
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Application number
PCT/FR2004/003193
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Inventor
Christine Marty
Franck Muller
Jean-Claude Pascal
Original Assignee
Galderma Research & Development, S.N.C.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Definitions

  • the present invention relates to new disubstituted phenylboronic acid derivatives of general formula (1):
  • R represents an alkyl group having from 2 to 4 carbon atoms
  • - R1 represents an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, an aralkyl group, such as benzyl, a tetrahydropyranyl group, a group R 3 -Si (R 2 ) 2
  • R 2 and R 3 are simultaneously or independently of each other an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms or an aryl radical to form groups such as: ter-butyldimethylsilanyl, di-ter-butylsilanyl , ter-butyl-diphenyl-silanyl, dimethylhexyl-silanyl, di-ter-butylmethyl-silanyl, dimethyl-ter-hexyl-silanyl, ter-butyl-diethylsilanyl, processes for their preparation and their use as synthesis intermediates.
  • the phenyl boronic acid derivatives of general formula (I) can be used in Suzuki-type coupling reactions and are important intermediates in the synthesis of non-steroid analogs of Vitamin D3.
  • a diazotization reaction is then carried out on the amino function in the presence of sodium nitrite in a mixture of water and sulfuric acid.
  • the diazonium salt thus obtained is then transformed into a hydroxy group by heating at reflux in a water / sulfuric acid mixture.
  • the yield of this reaction is low and moreover the product must be purified by chromatography on silica gel.
  • the hydroxy function is protected by the reaction of chloro-methyl-methyl ether in the presence of sodium hydride.
  • the chloro-methyl-methyl ether used in this reaction is a toxic and carcinogenic product which cannot be used on an industrial scale.
  • the applicant has carried out the synthesis of new phenylboronic acid derivatives and developed a new production process which makes it possible to remedy the problems set out above.
  • the purification of the intermediate products obtained is generally carried out by distillation or crystallization.
  • the present invention therefore relates to new disubstituted derivatives of phenylboronic acid of general formula (I):
  • R represents an alkyl group having from 2 to 4 carbon atoms
  • - R1 represents an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, an aralkyl group, such as benzyl, a tetrahydropyranyl group, a group R 3 -Si (R 2 ) 2
  • R 2 and R 3 are simultaneously or independently of each other an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms or an aryl radical to form groups such as: ter-butyldimethylsilanyl, di-ter-butylsilanyl, ter- butyl-diphenyl-silanyl, dimethylhexyl-silanyl, di-ter-butylmethyl-silanyl, dimethyl-ter-hexyl-silanyl, ter-butyl-diethylsilanyl.
  • alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms is meant a radical containing 1 to 4 carbon atoms, saturated or unsaturated, linear or cyclic, optionally branched, which can be interrupted by a heteroatom, and preferably , the alkyl radicals having from 1 to 4 carbon atoms are the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl or tert-butyl radicals.
  • aralkyl radical preferably means the benzyl or phenethyl radical optionally substituted by at least one halogen, an alkyl having from 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl, an alkoxy radical having from 1 to 3 carbon atoms, a nitro function.
  • alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms is meant a radical containing 1 to 6 carbon atoms, hydrogenated or fluorinated, saturated or unsaturated, linear or cyclic, optionally branched, which can be interrupted by a heteroatom , and preferably the alkyl radicals having from 1 to 6 carbon atoms are the methyl, ethyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, hexyl or cyclohexyl radicals.
  • aryl radical is preferably meant a phenyl radical optionally substituted by at least one halogen, an alkyl having from 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy radical having from 1 to 3 carbon atoms, a nitro function.
  • halogen atom is meant a fluorine, chlorine, or bromine atom.
  • alkoxy radical having from 1 to 3 carbon atoms is meant a methoxy, ethoxy, isopropyloxy radical.
  • the invention also relates to the process for the synthesis of these new derivatives of phenyl-boronic acids, the general schemes of which are described below.
  • the compounds of formula (I) in which R1 represents an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms or an aralkyl group are prepared according to the diagram of FIG. 1: a) The first step is a Friedel and Craft reaction of an acetic, propionic or butanoic acid chloride on 3-bromo-anisole or a 3-bromo-alkoxy-benzene derivative in the presence of aluminum chloride according to a process similar to that described by TAKANO.D; FUKUNAGA, Y; DOE, M and YOSHIHARA.K in Journal of Heterocyclic Chemistry (1997,34 (4), 1111-1114) to obtain the intermediate compounds of general structure (1);
  • the compounds of general formula (2) are obtained according to steps a) and b) of the preceding scheme, then: c)
  • the next step is a step of de-alkylation of these compounds (2) by heating in the presence of hydrochloride or pyridine hydrobromide (BoItze.KH; Dell, HD; Angew Chem, 1966,78,389) in acetic acid / hydrobromic acid medium (Braun, M.; Angew Chem, Int Ed Engl, 1978, 17,945) or in acetic acid / hydroiodic acid (Mahalingham.S. et al. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, (25), 7760).
  • This de-alkylation reaction can also be carried out in the presence of tribromide or boron trichloride in dichloromethane (Cram.D et al. J.Am. Chem. Soc. 1984, 106 (23), 7150), in the presence aluminum chloride (Watanabe, MJOrg.Chem. 1984,49 (5), 742) or in a sodium hydride / thioethane mixture in dimethylformamide (Dari.A. and garlic J. Heterocycles 1992.34 (9 ), 1737-1748) to give the phenols of general formula (4);
  • the present invention also relates to a new process for the preparation of the known compounds of formula (4) below:
  • R represents an alkyl group having from 2 to 4 carbon atoms according to the diagram of FIG. 3.
  • the process for obtaining these compounds (4) according to the invention therefore comprises the following steps: a) The first step is a Friedel and Craft reaction of an acetic, propionic or butanoic acid chloride on 3-bromo-anisole or a 3-bromo-alkoxy-benzene derivative in the presence of aluminum chloride according to a process similar to that described by TAKANO.D; FUKUNAGA.Y; DOE, M and YOSHIHARA.K in Journal of Heterocyclic Chemistry (1997,34 (4), 1111-1114) to obtain the intermediate compounds of general structure (1);
  • the next step is a step of de-alkylation of these compounds (2) by heating in the presence of pyridine hydrochloride or hydrobromide (BoItze.KH; Dell, HD; Angew Chem, 1966,78,389), in acidic medium acetic acid / hydrobromic acid (Braun, M .; Angew Chem, Int Ed Engl, 1978, 17,945) or in an acetic acid / hydroiodic acid medium (Mahalingham.S. et ail. J. Am. Chem. Soc.
  • This de-alkylation reaction can also be carried out in the presence of tribromide or boron trichloride in dichloromethane (Cram, D et ail. J.Am.Chem.Soc. 1984, 106 (23), 7150), in the presence aluminum chloride (Watanabe.MJOrg.Chem. 1984,49 (5), 742) or in a sodium hydride / thioethane mixture in dimethylformamide (Dari.A. and all.J. Heterocycles 1992, 34 (9), 1737-1748) to give the phenols of general formula (4).
  • the present invention also relates to the use of the disubstituted derivatives of phenyl boronic acid of formula (I) according to the invention as a synthesis intermediate.
  • the compounds according to the invention are used as synthesis intermediary for the preparation of non-steroidal derivatives of vitamin D.
  • the compounds, non-steroidal derivatives of vitamin D are compounds of formula (III):
  • - R 4 represents a methyl radical or an ethyl radical
  • - R 5 represents an ethyl radical, a propyl radical or an isopropyl radical
  • - R 6 represents an ethyl radical or a trifluoromethyl radical.
  • the compound derivatives of formula (I) according to the invention therefore intervene in the synthesis of the derivatives of formula (III) according to one of the two diagrams of FIGS. 4 and 5:
  • the compounds of formula (III) are preferably prepared from the compounds (10) and (14), obtained respectively according to the reaction schemes of Figures 4 and 5 and as described in patent application WO03 / 050,067.
  • Compounds (10) and (14) can be obtained from compounds derived from phenyl boronic acid of formula (I) according to the invention.
  • a first reaction is a Suzuki type coupling reaction between the derivatives according to the invention and the trifluoromethane sulfonate derivatives (7) and (11) in the presence of a catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium.
  • the derivatives (10) and (14) are obtained respectively by coupling reaction of the derivatives (8) and (12) obtained in the previous step with the bromine derivatives (15), in the presence of potassium carbonate in methyl ethyl ketone.
  • the invention therefore also relates to the process for the synthesis of non-steroid analogs of vitamin D3, characterized in that at least one step uses the compounds of formula (I) according to the invention.
  • reaction medium is then left to return to -10 ° C and 11 of a 1 N solution of hydrochloric acid and then 500 ml of ethyl acetate are poured in.
  • the organic phase is decanted, washed twice with 500 ml of water and then concentrated in vacuo.
  • the residue obtained is taken up in 500 ml of heptane. After filtration and drying, 79.5 g (57%) of 2-ethyl-5-methoxy-phenyl-boronic acid are obtained in the form of white crystals which melt at 157 ° C.
  • reaction medium is allowed to return to -20 ° C to which 400 ml of a 1N hydrochloric acid solution are added. After decantation, the organic phase is evaporated under vacuum and the residue obtained is taken up in 500 ml of heptane. After filtration and drying, 39.5 g (55%) of 2-ethyl-5- (t-butyldimethylsilyl-oxy) -phenyl-boronic acid are obtained in the form of a yellow oil.

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés distribués de l’acide phényl-boronique de formule générale (I) : leurs procédés de préparation et leur utilisation en tant qu’intermédiaires de synthèse.

Description

Nouveaux dérivés d'acides phényl-boronique et leurs procédés de préparation
La présente invention concerne de nouveaux dérivés disubstitués de l'acide phényl- boronique de formule générale (1) :
Figure imgf000002_0001
dans laquelle R représente un groupement alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ; - R1 représente un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbones, un groupement aralkyle, tel que benzyle, un groupement tetrahydropyranyle, un groupement R3-Si(R2)2 ; - dans lequel R2 et R3 sont simultanément ou indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbones ou un radical aryle pour former des groupements tels que : ter-butyldimethylsilanyle, di-ter-butylsilanyle, ter-butyl-diphenyl- silanyle, dimethylhexyl-silanyle, di-ter-butylmethyl-silanyle, dimethyl-ter-hexyl-silanyle, ter-butyl-diethylsilanyle leurs procédés de préparation et leur utilisation en tant qu'intermédiaires de synthèse.
Les dérivés de l'acide phenyl boronique de formule générale (I) peuvent être utilisés dans de réactions de couplage de type Suzuki et sont des intermédiaires importants dans la synthèse d'analogues non stéroïdiens de la Vitamine D3.
Un exemple de couplage a été décrit par la demanderesse dans la demande de brevet WO03/050067. Dans ce brevet, les dérivés de l'acide 2-alkyl-5-hydroxy-boronique sont préparés en 6 étapes à partir de 4-alkyl-nitro-benzène. La première étape est une réaction de bromuration par la 1 ,3-dibromo-5,5-dimethyl hydantoine dans le dichlorométhane en présence d'acide trifluorométhanesulfonique. La deuxième étape est la réduction du groupement nitro en aminé. Cette réaction est effectuée dans un mélange éthanol / acide acétique / eau à 70°C auquel on ajoute du fer par portions en large excès. Cette réaction est très difficile à conduire à plus grande échelle du fait de la dilution importante et de l'élimination des sels de fer générés lors de la mise en œuvre. On effectue ensuite une réaction de diazotation sur la fonction aminé en présence de nitrite de sodium dans un mélange eau plus acide sulfurique. Le sel de diazonium ainsi obtenu est ensuite transformé en groupement hydroxy par chauffage au reflux dans un mélange eau / acide sulfurique. Le rendement de cette réaction est faible et de plus le produit doit être purifié par chromatographie sur gel de silice.
La protection de la fonction hydroxy est effectuée par réaction du chloro-méthyl-méthyl ether en présence d'hydrure de sodium. Cependant, le chloro-méthyl-méthyl éther utilisé dans cette réaction est un produit toxique et cancérigène qui ne peut être utilisé à l'échelle industrielle.
Dans la présente invention, la demanderesse a réalisé la synthèse de nouveaux dérivés d'acides phényl-boronique et mis au point un nouveau procédé d'obtention permettant de remédier aux problèmes exposés ci-dessus. La purification des produits intermédiaires obtenus est généralement effectuée par distillation ou cristallisation.
La présente invention concerne donc de nouveaux dérivés disubstitués de l'acide phényl- boronique de formule générale (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle : R représente un groupement alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ; - R1 représente un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbones, un groupement aralkyle, tel que benzyle, un groupement tetrahydropyranyle, un groupement R3-Si(R2)2 ; R2 et R3 sont simultanément ou indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle pour former des groupements tels que : ter-butyldimethylsilanyle, di-ter-butylsilanyle, ter-butyl-diphenyl-silanyle, dimethylhexyl-silanyle, di-ter-butylmethyl-silanyle, dimethyl-ter-hexyl-silanyle, ter- butyl-diethylsilanyle.
Selon la présente invention, par radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, on entend un radical contenant 1 à 4 atomes de carbone, saturé ou insaturé, linéaire ou cyclique, éventuellement ramifié, pouvant être interrompu par un hétéroatome, et de préférence, les radicaux alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, cyclopropyle, butyle ou tertiobutyle.
Par radical aralkyle, on entend de préférence le radical benzyle ou phénéthyle éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone un hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, une fonction nitro.
Selon la présente invention, par radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend un radical contenant 1 à 6 atomes de carbone, hydrogéné ou fluoré, saturé ou insaturé, linéaire ou cyclique, éventuellement ramifié, pouvant être interrompu par un hétéroatome, et de préférence les radicaux alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone sont les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, ou cyclohexyle.
Par radical aryle, on entend de préférence un radical phényle éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, une fonction nitro.
Par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, de chlore, ou de brome.
Par radical alkoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, on entend un radical méthoxy, éthoxy, isopropyloxy.
L'invention concerne également le procédé de synthèse de ces nouveaux dérivés d'acides phényl-boronique, dont les schémas généraux sont décrits ci-dessous.
En effet, selon l'invention, les composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbones ou un groupement aralkyle, sont préparés selon le schéma de la figure 1 : a) La première étape est une réaction de Friedel et Craft d'un chlorure d'acide acétique, propionique ou butanoique sur le 3-bromo-anisole ou un dérivé 3-bromo- alkoxy-benzène en présence de chlorure d'aluminium selon un procédé similaire à celui décrit par TAKANO.D ;FUKUNAGA,Y ;DOE,M et YOSHIHARA.K dans Journal of Heterocyclic Chemistry (1997,34(4), 1111-1114) pour obtenir les composés intermédiaires de structure générale (1) ;
Figure imgf000005_0001
0)
b) La fonction cétone est ensuite réduite par action du cyano-borohydrate de sodium en présence de 2-3 équivalents de trifluorure de bore éthérate (SRI KRISHNA, A et coll. Synlet, 1995, (1), 93-94) ou par action de triéthylsilane et de trifluorure de bore éthérate dans le dichlorométhane (FRY,J et coll. Organic Synthèse 1981, 60, 108) pour donner les composés de formule générale (2) ;
Figure imgf000005_0002
c) Ces composés de formule générale (2) peuvent être transformés en leurs acides phényl-boroniques correspondants (3) par action du n-butyl lithium et de trimethyl ou tri-propyl borate à basse température, ou par d'autres techniques connues de l'homme de l'art.
Figure imgf000006_0001
Les composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupement tetrahydropyranyle ou un groupement R3-Si(R2)2 sont préparés selon le schéma général de la figure 2.
Les composés de formule générale (2) sont obtenus selon les étapes a) et b) du schéma précédent, puis : c) L'étape suivante est une étape de dé-alkylation de ces composés (2) par chauffage en présence de chlorhydrate ou de bromhydrate de pyridine (BoItze.K.H ;Dell,H.D. ;Angew Chem, 1966,78,389) en milieu acide acétique/acide bromhydrique (Braun,M. ;Angew Chem, Int Ed Engl, 1978, 17,945) ou en milieu acide acétique/acide iodhydrique (Mahalingham.S. et ail. J.Am. Chem. Soc. 1985, 107, (25), 7760). Cette réaction de dé-alkylation pouvant également être effectuée en présence de tribromure ou de de trichlorure de bore dans le dichlorométhane (Cram.D et ail. J.Am. Chem. Soc. 1984, 106 (23), 7150), en présence de chlorure d'aluminium (Watanabe,M. J.Org.Chem. 1984,49 (5), 742) ou dans un mélange hydrure de sodium/thioéthane dans le dimethylformamide (Dari.A. et ail. J.Heterocycles 1992,34(9), 1737-1748) pour donner les phénols de formule générale (4) ;
Figure imgf000006_0002
d) Par réaction avec du chlorure de triméthyl-silylane ou de chlorure de t- butyldiméthylsilane ou un dérivé R3-Si(R2)2.CI en présence de bases, on obtient les composés de formule générale (5). Les composés pour lequel R1 est un groupement tetrahydropyranyl sont obtenus par réaction du dihydropyrane en présence d'un catalyseur, tel l'acide paratoluènesulfonique ou le pyridium p-toluène sulfonate ;
Figure imgf000007_0001
e) D'une manière analogue à celle décrite précédemment dans l'étape c) de la figure 1 , par réaction du n-butyl lithium et de trialkylborate, réaction connue de l'homme de l'art, on obtient les acides phényl-boroniques de formule générale (I), désignés composés (6).
Figure imgf000007_0002
La présente invention concerne également un nouveau procédé de préparation des composés connus de formule (4) suivante :
Figure imgf000007_0003
dans laquelle R représente un groupement alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone selon le schéma de la figure 3.
Le procédé d'obtention de ces composés (4) selon l'invention comprend donc les étapes suivantes : a) La première étape est une réaction de Friedel et Craft d'un chlorure d'acide acétique, propionique ou butanoique sur le 3-bromo-anisole ou un dérivé 3-bromo- alkoxy-benzène en présence de chlorure d'aluminium selon un procédé similaire à celui décrit par TAKANO.D ; FUKUNAGA.Y ; DOE,M et YOSHIHARA.K dans Journal of Heterocyclic Chemistry (1997,34(4), 1111-1114) pour obtenir les composés intermédiaires de structure générale (1) ;
Figure imgf000008_0001
(D
b) La fonction cétone est ensuite réduite par action du cyano-borohydrate de sodium en présence de 2-3 équivalents de trifluorure de bore éthérate (SRIKRISHNA, A et coll. Synlet, 1995, (1), 93-94) ou par action de triéthylsilane et de trifluorure de bore éthérate dans le dichlorométhane (FRY,J et coll. Organic Synthèse 1981 , 60, 108) pour donner les composés de formule générale (2) ;
Figure imgf000008_0002
c) L'étape suivante est une étape de dé-alkylation de ces composés (2) par chauffage en présence de chlorhydrate ou de bromhydrate de pyridine (BoItze.K.H ;Dell,H.D. ;Angew Chem, 1966,78,389), en milieu acide acétique/acide bromhydrique (Braun,M. ; Angew Chem, Int Ed Engl, 1978, 17,945) ou en milieu acide acétique/acide iodhydrique (Mahalingham.S. et ail. J.Am. Chem. Soc.
1985, 107, (25), 7760). Cette réaction de dé-alkylation pouvant également être effectuée en présence de tribromure ou de de trichlorure de bore dans le dichlorométhane (Cram ,D et ail. J.Am.Chem.Soc. 1984, 106 (23),7150), en présence de chlorure d'aluminium (Watanabe.M. J.Org.Chem. 1984,49 (5),742) ou dans un mélange hydrure de sodium /thioéthane dans le dimethylformamide (Dari.A. et all.J.Heterocycles 1992,34(9), 1737-1748) pour donner les phénols de formule générale (4).
La présente invention concerne également l'utilisation des dérivés disubstitués de l'acide phenyl boronique de formule (I) selon l'invention comme intermédiaire de synthèse.
Préférentiellement, les composés selon l'invention sont utilisés comme intermédiaire de synthèse pour la préparation de dérivés non stéroidiens de vitamine D.
Plus préférentiellement, les composés les dérivés non stéroidiens de vitamine D sont des composés de formule (III) :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle : - R4 représente un radical méthyle ou un radical éthyle, - R5 représente un radical éthyle, un radical propyle ou un radical isopropyle, - R6 représente un radical éthyle ou un radical trifluorométhyle.
Dans le cas préféré selon l'invention, les dérivés composés de formule (I) selon l'invention interviennent donc dans la synthèse des dérivés de formule (III) selon l'un des deux schémas des figures 4 et 5 :
Selon l'invention, les composés de formule (III) sont préparés de préférence à partir des composés (10) et (14), obtenus respectivement selon les schémas réactionnels des figures 4 et 5 et tel que décrit dans la demande de brevet WO03/050067. Les composés (10) et (14) peuvent être obtenus à partir des composés dérivés de l'acide phenyl boronique de formule (I) selon l'invention. Une première réaction est une réaction de couplage de type Suzuki entre les dérivés selon l'invention et les dérivés trifluorométhane sulfonate (7) et (11) en présence d'un catalyseur tel le tétrakis(triphénylphosphine)palladium. On obtient respectivement les dérivés (10) et (14) par réaction de couplage des dérivés (8) et (12) obtenus à l'étape précédente avec les dérivés brome (15), en présence de carbonate de potassium dans la méthyléthylcétone.
L'invention concerne donc également le procédé de synthèse d'analogues non stéroidiens de la vitamine D3, caractérisé en ce qu'au moins une étape utilise les composés de formule (I) selon l'invention.
EXEMPLES
A titre d'exemple, sans aucun caractère limitatif, on trouvera ci-dessous une description du procédé permettant la préparation des acides phényl-boroniques.
Exemple 1 : Préparation de l'acide 2-éthyl-5-(tetrahvdropyranyl-oxy)-phényl- boronique
1) 1-(2-bromo-4-méthoxy-phényl)-éthanone :
Dans un réacteur et sous azote, on charge 500g (3.75 moles) de chlorure d'aluminium et 3 litres de chlorure de méthylène. Le milieu reactionnel est refroidi à 0°C et 560g (2.99moles) de 3-bromo-anisole sont additionnés goutte à goutte en maintenant la température inférieure à 5°C. A la fin de l'addition, on ajoute goutte à goutte 224 ml (3.15 moles) de chlorure d'acétyle. Le mélange reactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 1 heure puis hydrolyse lentement sur 41 d'eau refroidie à 2- 3°C. Après décantation, la phase organique est traitée avec 21 d'eau contenant 2% de triéthylamine puis lavée avec 11 d'eau. Après évaporation du solvant, on obtient 685 g (100%) de produit sous forme d'une huile. On obtient après distillation (Eb :150-153°C, 10 mbar), 547g (80%) de 1-(2-bromo-4-méthoxy-phenyl)-éthanone.
RMN 1H (CDCI3) : 2.64(s,3H),3.86(S,3H),6.89(dd,1H, J1=2.3Hz,J2=8.65Hz), 7.17(d,1H J=2 .3hz),7.6(d,1H,J=8.65Hz).
2) 2-bromo-1-éthyl-4-méthoxy-benzene :
Dans un réacteur, on place 547g (2.38 moles) de 1-(2-bromo-4-méthoxy-phenyl)- éthanone dans 5.5 I de dichlorométhane. En maintenant la température à 15-20°C, on coule lentement 600 ml (4.76 moles, 2 eq.) de BF3OEt2 puis 1145 ml (7.18 moles, 3 eq.) de triéthylsilane. Après 8 heures sous agitation à température ambiante, on ajoute 5.5 L d'eau. La phase organique est décantée, lavée deux fois avec 3L d'eau puis concentrée sous vide réduit pour donner 580g d'une huile jaune qui est distillée sous 10mbars à 108- 110°C. On obtient 406g (79%) d'une huile incolore.
RMN 1H (CDCI3) 1.19 (t, 3H), 2.71(q, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.82( dd, 1H,J1=2.6Hz, J2=8.45Hz), 7.1 ( d,1H J=2.6Hz), 7.14(d,1H,J=8.45 Hz).
3) 3-bromo-4-éthyl-phénol :
Dans un réacteur, on place 406 g (1.89 moles) de 2-bromo-1-éthyl-4-méthoxy-benzene et 1090g (9.45 moles, 5 eq.) de chlorhydrate de pyridine. Le mélange est chauffé à 160- 170°C pendant 5 heures. On laisse le milieu revenir à 80°C puis on ajoute 21 d'eau. Le milieu reactionnel est extrait par 21 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée deux fois avec 500ml d'eau puis concentrée sous vide pour obtenir 380g d'une huile qui est distillée à 63-64°C sous 0.02 mbars. RMN 1H (DMSO d6) : 1.10 (t, 3H), 2.58 (q,2H), 6.72 ( dd, 1H), 6.95 (d,1H),7.12 (d,1H),9.61 (s,1H).
4) 1 -bromo-2-éthyl-5-(tétrahydro-pyranyl-oxy)-benzène
Dans un réacteur, on place 59.5g (0.296 mole) de 3-bromo-4-éthyl-phénol dans 150 ml de dichlorométhane. On ajoute ensuite 31 ml (0.340 mole) de 3,4-dihydro-2H-pyran puis 0.5g (0.002 mole) de pyridinium p-toluène sulfonate. Après trois heures à température ambiante, le milieu est versé sur 150 ml de soude 1 N. La phase organique est décantée, lavée deux fois avec 100ml d'eau puis concentrée sous vide. On obtient 76 g (90%) du 1- bromo-2-ethyl-5-(tetrahydro-pyranyl-oxy)-benzene sous forme d'une huile. RMN 1H (CDCI3) :1.21 (t,3H),1.60-1.70 m, 3H), 1.83-1.87 (m, 2H), 2.00(m,1H),2.70(q, 2H), 3.6à-3.64(m, 1H), 3.87-3.93(m, 1H),5.38(m, 1H), 6.96( dd, 1H, J1=2 .4Hz,J2=8.40Hz),7.14( d,1H,J=8.40Hz), 7.28(d,1H, J=2.5Hz).
5) Acide 2-éthyl-5-(tétrahydro-pyranyl-oxy)-phényl-boronique :
Dans un réacteur, on place 60g (0.210 mole) de 2-(3-bromo-4-éthyl-phenoxy)-tetrahydro- pyrane dans 600 ml de tetrahydrofurane. La solution est refroidie à -75°C puis on coule 100 ml (0.25 mole) d'une solution 2.5 M de n-butyllithium dans l'hexane. Après 30mn à - 75°C, on ajoute goutte à goutte 28 ml (0.25 mole) de triméthyle borate. Le milieu reactionnel est maintenu à cette température pendant 2 heures. 300 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium sont ajoutés lentement. Après retour à température ambiante, le milieu est extrait avec 500ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous vide. Après évaporation, le résidu est repris par 250 ml d'heptane, refroidi à 0°C pendant 30 mn puis filtré. On obtient 33g (63%) d'acide 2-ethyl-5-(tetrahydro-pyranyl-oxy)-phényl-boronique sous forme de cristaux jaunes ( Pf = 156°C).
Exemple 2 : Préparation de l'acide 2-éthyl-5-méthoxy-phényl-boronique
Dans un réacteur, on place 166.2g (0.772 mole) de 3-bromo-4-éthyl-anisole dans 1500ml de tetrahydrofurane. La solution est refroidie à -78°C et on coule 400 ml (1.2 éq.) d'une solution 2.5 M de n-butyl lithium dans l'hexane. A la fin de l'addition, le milieu est maintenu sous agitation à -78°C pendant 30 minutes, puis on coule 288 ml (1.158 moles, 1.5eq.) de triisopropyl borate. On laisse ensuite le milieu reactionnel revenir à -10°C et on coule 11 d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique puis 500ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée deux fois avec 500ml d'eau puis concentrée sous vide. Le résidu obtenu est repris dans 500 ml d'heptane. Après filtration et séchage, on obtient 79.5g (57%) d'acide 2-éthyl-5-méthoxy-phényl-boronique sous forme de cristaux blancs qui fondent à 157°C.
RMN 1H (CDCI3) : 1.35 ( t, 3H), 3.2 ( q, 2H), 3.85( s, 3H), 7.05 ( m, 1H), 7.25( d,1H), 7.8( d, 1H).
Exemple 3 : Préparation de l'acide 2-éthyl-5-(t-butyl-diméthylsilyl-oxy)-phényl- boroni ue
1) 1-bromo-2-éthyl-5-(t-butyldiméthylsilyl-oxy)-benzène :
Dans un réacteur, on place 100 g (0.0.496 mole) de 3-bromo-4-éthyl-phénol et 60g (0.496 mole) de 4-dimethylamino-pyridine dans 500ml de dichlorométhane. On refroidit la solution à 0°C puis on ajoute goutte à goutte 82.2g (0.545 mole,1.1éq.) de chloro-t-butyldiméthyl- silane en solution dans 100ml de dichlorométhane. A la fin de l'addition, le mélange est agité à température ambiante pendant 4 heures. On ajoute 500ml d'eau, la phase organique est décantée, lavée deux fois avec 100ml d'eau puis évaporée sous vide. On obtient 156g (100%) de 1-bromo-2-ethyl-5-(t-butyldiméthylsilyl-oxy)-benzene sous forme d'une huile jaune qui est engagée sans autre forme de purification dans l'étape suivante. RMN 1H (DMSO d6) : 0.18( s,6H),0.94( s,9H), 1.13( t, 3H, j=7.52Hz), 2.62(q, 2H, J1=1.36Hz, J2=7.52Hz), 6.83(dd, 1H, J1=2.40Hz,J2=8.32Hz), 7.03( d,1 H,J1=2.40Hz), 7.22 (d,1H,J=8.32Hz). 2) acide 2-éthyl-5-(t-butyldiméthylsilyl-oxy)-phényl-boronique :
Dans un réacteur, on place 81.7g (0.259 mole) de 1-bromo-2-éthyl-5-(t-butyldiméthylsilyl- oxy)-benzène dans 800 ml de tetrahydrofurane. La solution est refroidie à -78°C et 124 ml (0.311 mole, 1.2éq.) d'une solution 2.5 M de n-butyl lithium dans l'hexane sont ajoutés lentement. A la fin de l'addition, en maintenant la température à -78°C on coule 90 ml (0.388 mole, 1.5 éq.) de triisopropyl borate. On laisse le milieu reactionnel revenir à -20°C auquel on ajoute 400 ml d'une solution 1N d'acide chlorhydrique. Après décantation, la phase organique est évaporée sous vide et le résidu obtenu est repris par 500ml d'heptane. Après filtration et séchage, on obtient 39.5 g (55%) d'acide 2-éhyl-5-(t- butyldiméthylsilyl-oxy)-phényl-boronique sous forme d'une huile jaune. RMN 1H (CDCI3) : 0.23 (s ; 6H) ; 1,04 (s ; 9H) ; 1,34 (m ; 3H) ; 3,18 (m ; 3H) ; 6,99 (d x d ; 1H) ; 7,20 (d ; 1H) ; 7,70 (d ; 1H).

Claims

Revendications
1) Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (I) suivante :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle - R représente un groupement alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ; - R1 représente un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbones, un groupement aralkyle, tel que benzyle, un groupement tetrahydropyranyle ou un groupement R3-Si(R2)2 ; - R2 et R3 sont simultanément ou indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle.
2) Composés selon la revendication 1, caractérisés en que R2 et R3 forment des groupements choisis parmi les groupement ter-butyldiméthylsilanyle, di-ter-butylsilanyle, ter-butyl-diphényl-silanyle, dimethylhéxyl-silanyle, di-ter-butylméthyl-silanyle, dimethyl-ter- héxyl-silanyle, ter-butyl-diéthylsilanyle.
3) Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que les radicaux alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou tertiobutyle.
4) Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que les radicaux alkyles ayant de 1 à 6 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, ou cyclohexyle. 5) Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que les radicaux aralkyles sont choisis parmi les radicaux benzyle ou phénéthyle, éventuellement substitués par au moins un halogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, une fonction nitro.
6) Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que les radicaux aryles sont choisis parmi les radicaux phényle éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, une fonction nitro.
7) Procédé de synthèse des composés selon la revendication 1 , avec R1 représentant un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbones ou un groupement aralkyle, caractérisé en ce que le procédé comporte les étapes suivantes : a) Réaction de Friedel et Craft d'un chlorure d'acide acétique, propionique ou butanoique sur le 3-bromo-anisole ou un dérivé 3-bromo-alkoxy-benzène en présence de chlorure d'aluminium pour obtenir les composés intermédiaires de structure générale (1) ;
Figure imgf000015_0001
b) Réduction de la fonction cétone du compose (1) par action du cyano- borohydrate de sodium en présence de trifluorure de bore éthérate ou par action de triéthylsilane et de trifluorure de bore éthérate dans le dichlorométhane pour donner les composés de formule générale (2) ;
Figure imgf000016_0001
c) Transformation des composés de formule générale (2) en leurs acides phényl- boroniques correspondants (3) par action du n-butyl lithium et de trimethyl ou tri- propyl borate à basse température.
Figure imgf000016_0002
8) Procédé de synthèse des composés selon la revendication 1 , avec R1 représentant un groupement R3-Si(R2)2, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes : a. Réaction de Friedel et Craft d'un chlorure d'acide acétique, propionique ou butanoique sur le 3-bromo-anisole ou un dérivé 3-bromo-alkoxy-benzène en présence de chlorure d'aluminium pour obtenir les composés intermédiaires de structure générale (1) ;
Figure imgf000016_0003
(D b. Réduction de la fonction cétone du compose (1) par action du cyano- borohydrate de sodium en présence de trifluorure de bore éthérate ou par action de triéthylsilane et de trifluorure de bore éthérate dans le dichlorométhane pour donner les composés de formule générale (2) ;
Figure imgf000017_0001
c. Dé-alkylation des composés de formule générale (2) pour donner les phénols de formule générale (4) ;
Figure imgf000017_0002
d. Obtention des composés de formule générale (5) par réaction avec du chlorure de triméthyl-silylane ou de chlorure de t-butyldiméthylsilane ou un dérivé R3- Si(R2)2-CI en présence de bases ;
Figure imgf000017_0003
e. Obtention des acides phényl-boroniques de formule (6) à partir des composés de formule (5) par réaction du n-butyl lithium et de trialkylborate.
Figure imgf000018_0001
9) Procédé de synthèse des composés selon la revendication 1 , avec R1 représentant un groupement tetrahydropyranyle, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes : a. Réaction de Friedel et Craft d'un chlorure d'acide acétique, propionique ou butanoique sur le 3-bromo-anisole ou un dérivé 3-bromo-alkoxy-benzène en présence de chlorure d'aluminium pour obtenir les composés intermédiaires de structure générale (1) ;
Figure imgf000018_0002
(1 ) b. Réduction de la fonction cétone du compose (1) par action du cyano- borohydrate de sodium en présence de trifluorure de bore éthérate ou par action de triéthylsilane et de trifluorure de bore éthérate dans le dichlorométhane pour donner les composés de formule générale (2) ;
Figure imgf000018_0003
c. Dé-alkylation des composés de formule générale (2) pour donner les phénols de formule générale (4) ;
Figure imgf000019_0001
d. Obtention des composés de formule générale (5) par réaction avec du dihydropyrane en présence d'un catalyseur choisi parmi l'acide paratoluène sulfonique ou le pyridinium p-toluène sulfonate ;
Figure imgf000019_0002
e. Obtention des acides phényl-boroniques de formule (6) à partir des composés de formule (5) par réaction du n-butyl lithium et de trialkylborate.
Figure imgf000019_0003
10) Procédé de préparation des composés de formule (4) suivante :
Figure imgf000020_0001
dans laquelle R représente un groupement alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes : a) Réaction de Friedel et Craft d'un chlorure d'acide acétique, propionique ou butanoique sur le 3-bromo-anisole ou un dérivé 3-bromo-alkoxy-benzène en présence de chlorure d'aluminium pour obtenir les composés intermédiaires de structure générale (1) ;
Figure imgf000020_0002
(1) b) Réduction de la fonction cétone du compose (1) par action du cyano- borohydrate de sodium en présence de trifluorure de bore éthérate ou par action de triéthylsilane et de trifluorure de bore éthérate dans le dichlorométhane pour donner les composés de formule générale (2) ;
Figure imgf000020_0003
c) Dé-alkylation des composés de formule générale (2) pour donner les composés de formule générale (4).
Figure imgf000021_0001
11) Utilisation des composés de formule générale (I)
Figure imgf000021_0002
dans laquelle - R représente un groupement alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ; - R1 représente un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbones, un groupement aralkyle, tel que benzyle, un groupement tetrahydropyranyle, un groupement R3-Si(R2)2 ; - R2 et R3 sont simultanément ou indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle /pour former des groupements tels que : ter-butyldimethylsilanyle, di-ter-butylsilanyle, ter-butyl- diphenyl-silanyle, dimethylhexyl-silanyle, di-ter-butylmethyl-silanyle, dimethyl-ter- hexyl-silanyle, ter-butyl-diethylsilanyle pour la préparation d'analogues non stéroidiens de vitamine D.
12) Utilisation selon la revendication 11 , caractérisée en ce que les analogues non stéroidiens de vitamine D sont des composés de formule (III) suivante :
Figure imgf000022_0001
dans laquelle : - R représente un radical méthyle ou un radical éthyle, - R5 représente un radical éthyle, un radical propyle ou un radical isopropyle, - R6 représente un radical éthyle ou un radical trifluorométhyle
13) Procédé de synthèse d'analogues non stéroidiens de la vitamine D3, caractérisé en ce qu'au moins une étape utilise les composés à la formule générale (I) suivante :
Figure imgf000022_0002
dans laquelle - R représente un groupement alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ; - R1 représente un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbones, un groupement aralkyle, tel que benzyle, un groupement tetrahydropyranyle, un groupement R3-Si(R2)2 ; - R2 et R3 sont simultanément ou indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle /pour former des groupements tels que : ter-butyldimethylsilanyle, di-ter-butylsilanyle, ter-butyl- diphenyl-silanyle, dimethylhexyl-silanyle, di-ter-butylmethyl-silanyle, dimethyl-ter- hexyl-silanyle, ter-butyl-diethylsilanyle.
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