WO2012010802A1 - Procede de preparation de derives de benzofurane substitues en position 5 - Google Patents

Procede de preparation de derives de benzofurane substitues en position 5 Download PDF

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branched
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Fréderic BAILLY
Xavier Bon
Philippe Vayron
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Sanofi
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    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring

Definitions

  • the present invention relates, in general, to the preparation of 5-substituted benzofuran derivatives.
  • the invention relates to a process for the preparation of 5-substituted benzofuran derivatives of the general formula:
  • R represents a nitro group or ester - COOR '
  • R' represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R1 represents hydrogen or an alkyl group
  • R 2 represents hydrogen, a halogen, a hydroxyl group, haloalkyl, alkyl, alkoxy, dialkylaminoalkoxy or dialkylaminoalkyl.
  • the invention relates to a process for the preparation of compounds of formula (I) in which R represents a nitro group, these compounds of formula (I) are called 5-nitro-benzofuran derivatives of general formula I ':
  • R is nitro
  • R 1 is hydrogen or alkyl
  • R 2 is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy or dialkylaminoalkoxy.
  • the invention relates to a process for the preparation of compounds of formula (I) in which R represents a -COOR 'ester group, these compounds of formula (I) are called 5-substituted benzofuran derivatives of general formula I '':
  • R represents an ester -COOR ' wherein R' represents a hydrogen atom or an alkyl group, R1 represents an alkyl group and R 2 represents hydrogen, a hydroxyl, haloalkyl, dialkylaminoalkoxy or dialkylaminoalkyl group.
  • R 1 represents in particular a linear or branched C 1 -C 8 alkyl group, in particular a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl or a substituted or unsubstituted phenyl group,
  • R 2 is in particular chlorine, bromine or iodine or an alkyl group, linear or branched, in Ci-Os in particular a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl; a linear or branched C 1 -C 6 alkoxy group, especially a linear or branched C 1 -C 4 alkoxy group such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-hydroxy, n-butoxy, sec-butoxy or tert-butoxy; a dialkylaminoalkyl group or else a dialkylaminoalkoxy group in which each linear or branched alkyl group is C 1 -C 8 and the linear or branched alkoxy group is C 1 -C 5 in which each linear or branched alkyl group is C 1 -C 4 such
  • R ' is a linear or branched C1-C4 alkyl group such as iso-propyl.
  • R 1 is n-butyl and R 2 is 3- (di-n-butylamino) propoxy.
  • R 1 is n-butyl and R 2 is 3- (di-n-butylamino) propyl.
  • Compound A 2-n-butyl-3- ⁇ 4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl ⁇ -5-nitro-benzofuran (hereinafter referred to as Compound A), a particularly interesting intermediate for preparing dronedarone. According to this method, the following series of reactions can be envisaged:
  • Compound A can be synthesized with overall yields of at least 56% starting from 4-hydroxyacetophenone by a combination of steps using 1- [4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -phenyl ⁇ -1,3-heptanedione rather than 1- (4-hydroxyphenyl) -1,3-heptanedione.
  • carboxylate commonly known as celivarone
  • its pharmaceutically acceptable salts has been particularly useful especially as antiarrhythmic agent.
  • this synthesis route is convergent and it makes it possible to reduce the number of steps. This path is therefore an economically viable alternative.
  • This route makes it possible in particular to avoid an organometallic coupling step of the type Sonogashira which uses costly reagents and a Friedel-Craft stage which generates large amounts of aluminum salts.
  • the 5-substituted benzofuran derivatives of formula I can be prepared by coupling, in the presence of an acid, the hydroxylamine of formula II:
  • R represents a nitro group or ester COOR '
  • R' have the same meaning as above with a diketone of general formula III:
  • the 5-nitro-benzofuran derivatives of formula I ' can be prepared by coupling in the presence of an acid, O- (4-nitrophenyl) -hydroxylamine of formula II', this compound corresponding to the compound of formula II in which R represents - O2:
  • the benzofuran derivatives of formula I '' can be prepared by coupling, in the presence of an acid, the compound of formula II '', this compound corresponding to the compound of formula II in which R represents COOR ', R' being as previously defined:
  • the oxime is reacted to form a salt such as hydrochloride.
  • the coupling is carried out in the presence of an acid, preferably a weak acid, optionally combined with a strong acid, in general an organic or inorganic acid such as a hydric acid, for example hydrochloric acid.
  • an organic or inorganic acid such as a hydric acid, for example hydrochloric acid.
  • This acid or mixture of acids may be combined, if appropriate, with an organic or inorganic solvent, for example N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, an ether such as tetrahydrofuran, diethyl ether or dioxane, or an alcohol such as than methanol or ethanol.
  • the coupling takes place only in an acidic medium that serves both as a reagent and a solvent.
  • the weak acid in question is generally chosen from acids whose boiling point is less than 150 ° C., for example formic acid or, preferably, acetic acid.
  • this weak acid can be used in solution, for example in water or in an organic or inorganic solvent or preferably alone.
  • this weak acid is acetic acid, it preferably corresponds to glacial acetic acid.
  • the coupling reaction is usually carried out at room temperature to form the oxime of formula IV.
  • This oxime is then cyclized by heating in situ that is, in the very midst of his training.
  • the cyclization of this oxime can be carried out ex situ, that is to say separately from its formation medium, and in a solvent such as for example the solvent used during this formation.
  • the process of the invention proceeds at a temperature from room temperature to about 150 ° C.
  • this process is carried out at room temperature when the acid corresponds to a mixture of strong acid and weak acid but at a higher temperature when the acid corresponds only to a weak acid.
  • the reaction temperature will be of the order of 117 ° C-118 ° C.
  • the starting compound of formula II can be obtained according to the following reaction scheme:
  • Hal represents a halogen, for example chlorine or fluorine, which is reacted in the presence of a basic agent such as an alkali metal hydroxide or an alkali metal alkoxide such as sodium tert-butylate or tert-butoxide.
  • potassium butylate in particular potassium tert-butoxide
  • an imidate of formula VI in which R 3 represents a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group, for example ethyl, and R 4 represents an alkyl group, linear or branched, C 1 -C 4 such as for example methyl, the reaction taking place at room temperature and, preferably, in a polar solvent such as N, N-dimethylformamide to form an oxime of formula VII in which R 3 and R 4 have the same meaning as before.
  • This oxime is then treated with a strong acid such as hydrochloric acid to form the compound of formula II in the form of an acid addition salt which is then optionally subjected to the action of a strong base such that Sodium hydroxide, to obtain the compound of formula II in free base form.
  • a strong acid such as hydrochloric acid
  • a strong base such that Sodium hydroxide
  • the starting compound of formula II ' can be obtained according to the following reaction scheme:
  • This oxime is then treated with a strong acid such as hydrochloric acid to form the compound of formula II 'in the acid addition salt form which is subjected to then to the action of a strong base such as sodium hydroxide, to obtain the compound of formula II 'in free base form.
  • a strong acid such as hydrochloric acid
  • a strong base such as sodium hydroxide
  • This oxime is then treated with a strong acid such as hydrochloric acid to form the compound of formula II in the form of an acid addition salt which is then optionally subjected to the action of a strong base such that sodium hydroxide, to obtain the compound of formula II '' in free base form.
  • a strong acid such as hydrochloric acid
  • a strong base such that sodium hydroxide
  • the compounds of formula III 'in which R 1 has the same meaning as above and R 2 represents an alkoxy or dialkylaminoalkoxy group are hereinafter referred to as compounds of formula XII. They can be obtained according to the following reaction scheme:
  • R 2 ' represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl group, in particular a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl, and is dry.
  • each linear or branched alkyl group is C 1 -C 5 in which each linear or branched alkyl group is C 1 -C 4 such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • the compound of formula X is then coupled with an ester of formula XI in which R 1 and R 3 have the same meaning as above, the coupling taking place in the presence of a strong base such as an alkali metal alkoxide and usually in a solvent polar, for example N-methyl-2-pyrrolidinone to form a diketone of formula XII.
  • a strong base such as an alkali metal alkoxide and usually in a solvent polar, for example N-methyl-2-pyrrolidinone to form a diketone of formula XII.
  • the diketone thus obtained is then isolated directly from its formation medium or, preferably, after treatment with a strong acid such as hydrochloric acid so as to form an acid addition salt, for example the hydrochloride. If necessary, this diketone of formula XII in free base form can be regenerated starting from the acid addition salt thus obtained and this, by treatment of this salt with a basic agent, for example a weak base such as than an alkali metal carbonate or hydrogencarbonate.
  • a basic agent for example a weak base such as than an alkali metal carbonate or hydrogencarbonate.
  • the compounds of formula III '' in which R 1 has the same meaning as above and R 2 represents an alkoxy or dialkylaminoalkoxy group are hereinafter called compounds of formula XII '. They can be obtained according to the following reaction scheme:
  • the compounds of formula XV are then coupled to an amine of formula XVI in which R5 is an alkyl group, especially a C1-C4 alkyl group such as the n-butyl group in the presence of an iodide such as potassium iodide or potassium iodide.
  • an iodide such as potassium iodide or potassium iodide.
  • sodium iodide in solution in an aprotic polar solvent such as methyl isobutyl ketone (MIBK) to give a compound of formula XVII in which R '2 represents a dialkylaminoalkyl group in which the alkyl group represents a C 1 -C 4 alkyl group such as the n-butyl group.
  • the diketone thus obtained is then isolated directly from its formation medium or, preferably, after treatment with a strong acid such as hydrochloric acid so as to form an acid addition salt, for example the hydrochloride. If necessary, this diketone of formula XII in free base form can be regenerated starting from the acid addition salt thus obtained and this, by treatment of this salt with a basic agent, for example a weak base such as than an alkali metal carbonate or hydrogencarbonate.
  • a basic agent for example a weak base such as than an alkali metal carbonate or hydrogencarbonate.
  • Another subject of the invention relates to derivatives of general formula:
  • R 1 ' represents a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 1 ' has the same meaning as before and R represents a nitro group or -COOR'
  • R ' has the same meaning as above, these derivatives being, when Y represents the group XX, in the form of the isomer E, d Z isomer or mixtures of these isomers.
  • Another subject of the invention relates to compounds of formula XVIII referred to herein as benzoyloxy derivatives of general formula XVIII ':
  • R 1 ' represents a C 1 -C 4 alkyl group
  • Another subject of the invention relates to compounds of formula XVIII referred to herein as derivatives of general formula XVIII '':
  • R 1 ' represents a C 1 -C 4 alkyl group, or b) a group of the general formula
  • R 1 ', R' has the same meaning as above, these derivatives being, when Y represents the group XX '', in the form of an E isomer, a Z isomer or mixtures of these isomers, this compound corresponding to a compound of formula XX in which R represents a group -COOR ', R' being as defined above.
  • compounds of formula XVIII in which L represents an oxygen atom also form preferred compounds.
  • particularly preferred compounds of the invention are represented by benzoyloxy derivatives of formula XVIII wherein: a) R 2 'is 3- (di-n-butylamino) -propyl, L is a bond and Y is the group of formula XIX wherein R 1 'is n-butyl,
  • R 2 ' represents 3- (di-n-butylamino) -propyl
  • L represents a bond
  • Y represents the group of formula XX in which R 1' represents n-butyl, this compound being in the form of isomer E, d Z isomer or mixture of these isomers.
  • R 2 ' represents 3- (di-n-butylamino) -propyl
  • L represents an oxygen atom
  • Y represents the group of formula XIX in which R 1' represents n-butyl
  • R 2 ' represents 3- (di-n-butylamino) -propyl
  • L represents an oxygen atom
  • Y represents the group of formula XX in which R 1' represents n-butyl, this compound being in the form of an isomer E, isomer Z or a mixture of these isomers.
  • Ri represents n-butyl
  • R 2 ' represents 3- (di-n-butylamino) -propyl and Y represents the group of formula XX' in which R 1 'represents n-butyl, this compound being in the form of E isomer, Z isomer or mixing these isomers.
  • R 2 ' represents 3- (di-n-butylamino) -propyl and Y represents the group of formula XIX in which R 1' represents n-butyl,
  • R 2 ' represents 3- (di-n-butylamino) -propyl and Y represents the group of formula XX' in which R 1 'represents n-butyl, this compound being in the form of E isomer, Z isomer or mixing these isomers.
  • particularly preferred compounds of the invention are represented by the compounds of formula XVIII wherein a) R 2 'represents 3- (di-n-butylamino) -propyl, and Y represents the group of formula XIX in which R 1' represents n-butyl,
  • R 2 ' represents 3- (di-n-butylamino) -propyl and Y represents the group of formula XX''in which
  • R 1 ' represents n-butyl, this compound being in the form of E isomer, Z isomer or a mixture of these isomers.
  • R 2 ' represents 3- (di-n-butylamino) -propyl and Y represents the group of formula XIX in which R 1' represents n-butyl,
  • R 2 ' represents 3- (di-n-butylamino) -propyl and Y represents the group of formula XX''in which R 1' represents n-butyl, this compound being in the form of E isomer, of Z isomer or mixing these isomers.
  • the organic phases are combined and washed with a mixture of 200 ml of water, 2.24 ml of 90% acetic acid and 3.75 g of sodium chloride and then twice with an aqueous solution of sodium chloride. . We wear then the organic phase to dry to obtain the desired compound X.
  • the organic phase is successively washed with water, a solution of hydrochloric acid, water, an aqueous solution of potassium carbonate and an aqueous solution of sodium chloride.
  • the aqueous phases are treated with sodium hydroxide and counter-extracted with dichloromethane.

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Abstract

L' invention se rapporte à un procédé de préparation de dérivés de benzofurane de formule générale I, dans laquelle R représente un groupe nitro ou ester-COOR', où R' représente un groupe alkyle, R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle, haloalkyle, alkyle, alkoxy dialkylaminoalkoxy ou dialkylaminoalkyle : par couplage de l' hydroxylamine avec une dicétone de formule générale III : pour former une oxime que l'on cyclise ensuite par chauffage pour former le composé désiré.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE BENZOFURANE SUBSTITUES EN POSITION 5
La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à la préparation de dérivés de benzofurane substitués en position 5.
L' invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés de benzofurane substitués en position 5 de formule générale :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle R représente un groupe nitro ou ester - COOR' où R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle, haloalkyle, alkyle, alkoxy, dialkylaminoalkoxy ou dialkylaminoalkyle.
Plus précisément, l'invention concerne un procédé pour la préparation de composés de formule (I) dans laquelle R représente un groupe nitro, ces composés de formule (I) sont appelés dérivés de 5-nitro-benzofurane de formule générale I' :
Figure imgf000003_0002
r dans laquelle R représente un groupe nitro, Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle, alkoxy ou dialkylaminoalkoxy.
Plus précisément, l'invention concerne un procédé pour la préparation de composés de formule (I) dans laquelle R représente un groupe ester -COOR' , ces composés de formule (I) sont appelés dérivés de benzofurane substitués en position 5 de formule générale I ' ' :
Figure imgf000004_0001
I"
dans laquelle R représente un ester -COOR' où R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, Ri représente un groupe alkyle et R2 représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle, haloalkyle, dialkylaminoalkoxy ou dialkylaminoalkyle.
Dans les formule I, I', I'' ci-dessus :
Ri représente en particulier un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cs notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ou encore un groupe phényle substitué ou non substitué,
R2 représente en particulier chlore, brome ou iode ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Os notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 tel que méthyle, éthyle, n- propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ; un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en Ci-Cs notamment un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en C1-C4 tel que méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isoproxy, n-butoxy, sec-butoxy ou tert-butoxy ; un groupe dialkylaminoalkyle ou encore un groupe dialkylaminoalkoxy dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en Ci-Os et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en Ci-Cs notamment dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 tel que méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec- butoxy ou tert-butoxy,
• R' est un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4 tel que iso-propyle.
Selon un mode de réalisation, Ri représente n- butyle et R2 représente 3- (di-n-butylamino) -propoxy .
Selon un mode de réalisation, Ri représente n- butyle et R2 représente 3- (di-n-butylamino) -propyle .
Les composés de formule I ci-dessus et plus précisément ceux de formule I' sont, pour la plupart, des composés décrits dans le brevet EP 0 471 609 où ils sont présentés comme des produits intermédiaires pour la préparation finale de dérivés aminoalkoxybenzoyl- benzofurane utiles pour leurs applications thérapeutiques dans le domaine cardiovasculaire .
Parmi ces dérivés aminoalkoxybenzoyl-benzofurane, le 2-n-butyl-3- { 4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] - benzoyl } -5-méthanesulfonamido-benzofurane, communément dénommé dronédarone, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables s'est montré particulièrement intéressant notamment comme agent antiarythmique.
On a rapporté dans la demande de brevet WO 2009/044143 et dans le brevet EP 0 471 609 différentes étapes de procédé qui, combinées entre elles, permettent
au départ de la 4-hydroxyacétophénone d'accéder au 2-n- butyl-3-{4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl}-5- nitro-benzofurane (ci-après dénommé Composé A) , intermédiaire particulièrement intéressant pour préparer la dronédarone. Selon ce procédé, la suite de réactions ci-dessous peut être envisagée:
a) couplage de la 4-hydroxy-acétophénone avec le valérate d'éthyle en présence d'un alcoolate de métal alcalin (rendement: 65%),
b) cyclisation de la 1- (4-hydroxyphényl) -1, 3- heptanedione ainsi obtenue, avec la 0- (4-nitrophényl) - hydroxylamine pour former le 2-n-butyl-3- (4- hydroxybenzoyl ) -5-nitro-benzofurane (rendement: 69%).
Ces étapes sont décrites dans la demande de brevet WO 2009/044143.
c) éthérification du dérivé 5-nitro-benzofurane ainsi formé, avec le l-chloro-3- (di-n-butylamino) - propane pour former le Composé A (rendement: 88,76%) .
Cette étape est décrite dans le brevet EP 0 471
609.
Par conséquent, le Composé A n'a pas pu être obtenu, avec un rendement global supérieur à 39% , au départ de la 4-hydroxy-acétophénone et selon la combinaison d'étapes rapportée ci-dessus. La recherche d'un procédé de préparation capable de fournir ce Composé A au départ de la 4- hydroxyacétophénone et selon des rendements globaux significativement supérieurs à ceux fournis par l'état de la technique reste par conséquent d'un intérêt incontestable .
Or, on a maintenant trouvé que le Composé A peut être synthétisé avec des rendements globaux d'au moins 56% au départ de la 4-hydroxy-acétophénone moyennant une combinaison d'étapes mettant en œuvre la l-{4-[3- (di-n-butylamino) -propoxy] -phényl } -1 , 3-heptanedione plutôt que la 1- (4-hydroxyphényl) -1, 3-heptanedione .
Les composés de formule I ci-dessus et plus précisément ceux de formule I'' sont, pour la plupart, des composés décrits dans le brevet EP 1 315 709 où ils sont présentés comme des produits intermédiaires pour la préparation finale de dérivés aminoalkybenzoyl- benzofurane utiles pour leurs applications thérapeutiques dans le domaine cardiovasculaire .
Parmi ces dérivés aminoalkylbenzoyl-benzofurane, le isopropyl 2-butyl-3- { 4- [3-
(dibutylamino) propyl ] benzoyl } -1-benzofuran-5
carboxylate, communément dénommé celivarone, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables s'est montré particulièrement intéressant notamment comme agent antiarythmique .
Contrairement à la voie de synthèse décrite dans le brevet EP 1 315 709, cette voie de synthèse est convergente et elle permet de diminuer le nombre d'étapes. Cette voie constitue donc une alternative économiquement viable. Cette voie permet notamment d'éviter une étape de couplage organométallique de type Sonogashira qui met en œuvre des réactifs coûteux et une étape de Friedel-Craft qui génère d' importantes quantités de sels d'aluminium.
Selon l'invention, les dérivés de benzofurane substitué en position 5 de formule I peuvent être préparés en couplant, en présence d'un acide, 1 ' hydroxylamine de formule II:
Figure imgf000008_0001
dans laquelle R représente un groupe nitro ou ester COOR' , R' ont la même signification que précédemment avec une dicétone de formule générale III:
Figure imgf000008_0002
dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment, pour former une oxime de formule générale :
Figure imgf000008_0003
IV
sous forme de mélange d'isomères E et Z, dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment, oxime que l'on cyclise par chauffage pour former le composé désiré.
Selon un mode de réalisation de l'invention, les dérivés de 5-nitro-benzofurane de formule I' peuvent être préparés en couplant, en présence d'un acide, la 0- (4-nitrophényl) -hydroxylamine de formule II', ce composé correspondant au composé de formule II dans laquelle R représente - O2 :
Figure imgf000009_0001
avec une dicétone de formule générale III:
Figure imgf000009_0002
dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment, pour former une oxime de formule générale :
Figure imgf000009_0003
IV
sous forme de mélange d'isomères E et Z, dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment, oxime que l'on cyclise par chauffage pour former le composé désiré ; le composé de formule IV correspondant au composé de formule IV dans laquelle R représente -N02.
Selon un mode de réalisation de l'invention, les dérivés benzofurane de formule I'' peuvent être préparés en couplant, en présence d'un acide, le composé de formule II'', ce composé correspondant au composé de formule II dans laquelle R représente COOR' , R' étant tel que défini précédemment: '
Figure imgf000010_0001
avec une dicétone de formule générale III
Figure imgf000010_0002
dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment, pour former une oxime de formule générale :
Figure imgf000010_0003
sous forme de mélange d'isomères E et Z, dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment, oxime que l'on cyclise par chauffage pour former le composé désiré ; le composé de formule IV correspondant au composé de formule IV dans laquelle R représente -COOR' , R' ' étant tel que défini précédemment.
Selon un mode de réalisation, l' oxime est mis en réaction pour former un sel tel que le chlorhydrate.
Habituellement, le couplage est effectué en présence d'un acide de préférence un acide faible, éventuellement associé à un acide fort en général un acide organique ou inorganique tel qu'un hydracide par exemple l'acide chlorhydrique . Cet acide ou ce mélange d'acides peut être associé le cas échéant à un solvant organique ou inorganique par exemple le N,N- diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, un éther tel que le tétrahydrofurane, le diéthyl éther ou le dioxane ou encore un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol. Toutefois, selon une mise en œuvre préférée, le couplage se déroule uniquement dans un milieu acide qui sert à la fois de réactif et de solvant.
L'acide faible en question est généralement choisi parmi des acides dont le point d'ébullition est inférieur à 150 °C, par exemple l'acide formique ou de préférence l'acide acétique. En outre, cet acide faible peut être utilisé en solution, par exemple dans l'eau ou dans un solvant organique ou inorganique ou de préférence seul. A titre d'exemple, lorsque cet acide faible est l'acide acétique, il correspond de préférence à l'acide acétique glacial.
La réaction de couplage se déroule habituellement à température ambiante pour former 1 ' oxime de formule IV. Cette oxime est alors cyclisée par chauffage in situ c'est-à-dire dans le milieu même de sa formation. D'une autre manière, la cyclisation de cette oxime peut être conduite ex situ, c'est-à-dire séparément de son milieu de formation, et dans un solvant tel que par exemple le solvant utilisé lors de cette formation.
Habituellement, le procédé de l'invention se déroule à une température allant de la température ambiante jusqu'à environ 150°C. En général, ce procédé est entrepris à la température ambiante lorsque l'acide correspond à un mélange d'acide fort et d'acide faible mais à température plus élevée lorsque l'acide correspond uniquement à un acide faible. A titre d'exemple, lorsque l'acide faible est l'acide acétique la température réactionnelle sera de l'ordre de 117°C- 118°C.
Le composé de départ de formule II peut être obtenu selon le schéma réactionnel suivant:
Figure imgf000012_0001
c'est-à-dire au départ d'un halobenzène de formule V dans laquelle R représente un groupe nitro ou -COOR' et Hal représente un halogène, par exemple chlore ou fluor, que l'on fait réagir en présence d'un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin ou un alkoxyde de métal alcalin tel que le tert-butylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, en particulier le tert-butylate de potassium, avec un imidate de formule VI dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, par exemple éthyle, et R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 tel que par exemple méthyle, la réaction se déroulant à température ambiante et, de préférence, dans un solvant polaire tel que le N,N- diméthylformamide pour former une oxime de formule VII dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment. Cette oxime est alors traitée par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique pour former le composé de formule II sous forme de sel d'addition d'acide que l'on soumet ensuite optionnellement à l'action d'une base forte telle que 1 'hydroxyde de sodium, pour obtenir le composé de formule II sous forme de base libre.
Selon un mode de réalisation, le composé de départ de formule II' peut être obtenu selon le schéma réactionnel suivant:
Figure imgf000014_0001
c'est-à-dire au départ d'un halonitrobenzène de formule V dans laquelle Hal représente un halogène, par exemple chlore, ce composé de formule V correspondant à un composé de formule V dans laquelle R représente - NO2, que l'on fait réagir en présence d'un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, avec un imidate de formule VI dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, par exemple éthyle, et R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 tel que par exemple méthyle, la réaction se déroulant à température ambiante et, de préférence, dans un solvant polaire tel que le N, N-diméthylformamide pour former une oxime de formule VII' dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment, ce composé de formule VII' correspondant à un composé de formule VII dans laquelle R représente un groupe nitro. Cette oxime est alors traitée par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique pour former le composé de formule II' sous forme de sel d'addition d'acide que l'on soumet ensuite à l'action d'une base forte telle que l'hydroxyde de sodium, pour obtenir le composé de formule II' sous forme de base libre. Le composé de départ de formule II'' peut être
Figure imgf000015_0001
II" c'est-à-dire au départ d'un halobenzène de formule V ' dans laquelle Hal représente un halogène, par exemple chlore ou fluor, ce composé de formule V ' correspondant à un composé de formule V dans laquelle R représente un groupe -COOR' , R' étant tel que défini précédemment, que l'on fait réagir en présence d'un agent basique tel un alkoxyde de métal alcalin tel que le tert-butylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, en particulier le tert-butylate de potassium, avec un imidate de formule VI dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, par exemple éthyle, et R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 tel que par exemple méthyle, la réaction se déroulant à température ambiante et, de préférence, dans un solvant polaire tel que le N, -diméthylformamide pour former une oxime de formule VII'' dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment, ce composé de formule VII'' correspondant à un composé de formule VII dans laquelle R représente un groupe -COOR' , R' étant tel que défini précédemment. Cette oxime est alors traitée par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique pour former le composé de formule II sous forme de sel d'addition d'acide que l'on soumet optionnellement ensuite à l'action d'une base forte telle que l'hydroxyde de sodium, pour obtenir le composé de formule II'' sous forme de base libre.
Quant aux dicétones de départ de formule III, celles-ci peuvent être préparées de diverses manières selon leur structure chimique.
Ainsi, selon un mode de réalisation, les composés de formule III' dans laquelle Ri a la même signification que précédemment et R2 représente un groupe alkoxy ou dialkylaminoalkoxy sont appelés ci- après composés de formule XII. Ils peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant :
O
II
c—
Figure imgf000017_0001
XII
c'est-à-dire en faisant réagir la 4-hydroxy- acétophénone de formule VIII avec un halogénure de formule IX dans lequel R2' représente un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle et X représente un halogène tel que chlore ou le groupement sulfonate et ce, en présence d'un agent basique généralement une base faible telle qu'un carbonate de métal alcalin et habituellement par chauffage dans un solvant polaire tel que la méthyl éthyl cétone pour donner les dérivés d' acétophénone de formule X dans laquelle R2' a la même signification que précédemment.
De préférence, R2' représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cs notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ou encore R2' représente un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en Ci-Cs notamment dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- butyle, sec-butyle ou tert-butyle.
Le composé de formule X est alors couplé avec un ester de formule XI dans laquelle Ri et R3 ont la même signification que précédemment, le couplage ayant lieu en présence d'une base forte telle qu'un alcoolate de métal alcalin et habituellement dans un solvant polaire, par exemple la N-méthyl-2-pyrrolidinone pour former une dicétone de formule XII.
La dicétone ainsi obtenue est alors isolée directement de son milieu de formation ou, de préférence, après traitement avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique de manière à en former un sel d'addition d'acide, par exemple le chlorhydrate. Si nécessaire, cette dicétone de formule XII sous forme de base libre peut être régénérée au départ du sel d'addition d'acide ainsi obtenu et ce, par traitement de ce sel au moyen d'un agent basique, par exemple une base faible telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate de métal alcalin.
Selon un autre mode de réalisation, les composés de formule III'' dans lesquels Ri a la même signification que précédemment et R2 représente un groupe alkoxy ou dialkylaminoalkoxy sont appelés ci-après composés de formule XII'. Ils peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000019_0001
+
HN(R5)2 XVI
Figure imgf000019_0002
XII'
C'est à dire en faisant réagir un composé de formule XIII dans laquelle X' représente un halogène tel que le chlore avec un halogénure de formule XIV dans laquelle R4 est un groupe alkyle notamment un groupe alkyle en C1-C4 tel qu'un groupe méthyle et X'' représente un halogène tel que le chlore et ce en présence d'un acide de Lewis tel que le trichlorure d'aluminium ou le trichlorure de fer à température ambiante dans un solvant organique tel que le dichlorométhane pour donner les composés de formule XV dans laquelle R4 à la même signification que précédemment. Les composés de formule XV est alors couplé à une aminé de formule XVI dans laquelle R5 est un groupe alkyle notamment un groupe alkyle en C1-C4 tel que le groupe n-butyle en présence d'un iodure tel que le iodure de potassium ou le iodure de sodium en solution dans un solvant polaire aprotique tel que la méthyl isobutyl cétone (MIBK) pour donner un composé de formule XVII dans laquelle R' 2 représente un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel le groupe alkyle représente un groupe alkyle en C1-C4 tel que le groupe n-butyle .
Les composés de formule XVII est alors couplé à un ester de formule XI dans laquelle RI et R3 ont la même signification que précédemment, le couplage ayant lieu en présence d'une base forte telle qu'un alcoolate de métal alcalin et habituellement dans un solvant polaire tel que la N-méthyle-2-pyrrolidinone pour former une cétone de formule XII' .
La dicétone ainsi obtenue est alors isolée directement de son milieu de formation ou, de préférence, après traitement avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique de manière à en former un sel d'addition d'acide, par exemple le chlorhydrate. Si nécessaire, cette dicétone de formule XII sous forme de base libre peut être régénérée au départ du sel d'addition d'acide ainsi obtenu et ce, par traitement de ce sel au moyen d'un agent basique, par exemple une base faible telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate de métal alcalin.
Un autre objet de l'invention se rapporte aux dérivés de formule générale:
Figure imgf000021_0001
XVIII
ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acide, dans laquelle R2' a la même signification que précédemment, L représente une liaison ou un atome d'oxygène et Y représente :
a) un groupe de formule générale :
O
Ri" - C
XIX dans laquelle Ri' représente un groupe alkyle en C1-C4,
ou b) un groupe de formule générale :
Figure imgf000021_0002
XX dans laquelle Ri' a la même signification que précédemment et R représente un groupe nitro ou -COOR' , R' a la même signification que précédemment, ces dérivés étant, lorsque Y représente le groupe XX, sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélanges de ces isomères . Un autre objet de l'invention se rapporte à des composés de formule XVIII appelés ici dérivés benzoyloxy de formule générale XVIII' :
Figure imgf000022_0001
XVIII'
ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acide, dans laquelle R2' a la même signification que précédemment et Y représente :
a) un groupe de formule générale :
O
Ri" - C
XIX dans laquelle Ri' représente un groupe alkyle en C1-C4,
ou b) un groupe de formule générale :
Figure imgf000022_0002
XX' dans laquelle Ri' a la même signification que précédemment, ces dérivés benzoyloxy étant, lorsque Y représente le groupe XX', sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélanges de ces isomères, ce groupe de formule XX' correspondant à un composé de formule XX dans laquelle R représente un groupe nitro.
Un autre objet de l'invention se rapporte à des composés de formule XVIII appelés ici dérivés de formule générale XVIII'' :
Figure imgf000023_0001
XVI I I"
ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acide, dans laquelle R2' a la même signification que précédemment et Y représente :
a) un groupe de formule générale :
O
Ri " - C
XIX dans laquelle Ri' représente un groupe alkyle en C1-C4, ou b) un groupe de formule générale
Figure imgf000024_0001
V
XX"
dans laquelle Ri' , R' a la même signification que précédemment, ces dérivés étant, lorsque Y représente le groupe XX'', sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélanges de ces isomères, ce composé correspondant à un composé de formule XX dans laquelle R représente un groupe -COOR' , R' étant tel que défini précédemment.
Parmi les composés de formule XVIII, ceux dans lesquels Y représente le groupe de formule XIX ou le groupe de formule XX dans lesquelles Ri' représente n- butyle constituent des composés préférés.
D'autre part les composés de formule XVIII dans laquelle R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle forment également des composés préférés.
D'autre part les composés de formule XVIII dans laquelle L représente une liaison forment également des composés préférés.
D'autre part les composés de formule XVIII dans laquelle L représente un atome d'oxygène forment également des composés préférés. En conséquence, des composés particulièrement préférés de l'invention sont représentés par les dérivés benzoyloxy de formule XVIII dans laquelle : a) R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle, L représente une liaison et Y représente le groupe de formule XIX dans laquelle Ri' représente n-butyle,
b) R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle, L représente une liaison et Y représente le groupe de formule XX dans laquelle Ri' représente n- butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
En conséquence, des composés particulièrement préférés de l'invention sont représentés par les dérivés benzoyloxy de formule XVIII dans laquelle :
a) R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle, L représente un atome d' oxygène et Y représente le groupe de formule XIX dans laquelle Ri' représente n-butyle,
b) R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle, L représente un atome d' oxygène et Y représente le groupe de formule XX dans laquelle Ri' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
Parmi les composés de formule XVIII', ceux dans lesquels Y représente le groupe de formule XIX ou le groupe de formule XX' dans lesquelles Ri' représente n- butyle constituent des composés préférés.
D'autre part les composés de formule XVIII' dans laquelle R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle forment également des composés préférés. En conséquence, des composés particulièrement préférés de l'invention sont représentés par les dérivés benzoyloxy de formule XVIII' dans laquelle : a) R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle et Y représente le groupe de formule XIX dans laquelle
Ri' représente n-butyle,
b) R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle et Y représente le groupe de formule XX' dans laquelle Ri' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
En conséquence, des composés particulièrement préférés de l'invention sont représentés par les dérivés benzoyloxy de formule XVIII' dans laquelle :
a) R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle et Y représente le groupe de formule XIX dans laquelle Ri' représente n-butyle,
b) R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle et Y représente le groupe de formule XX' dans laquelle Ri' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
Parmi les composés de formule XVIII'', ceux dans lesquels Y représente le groupe de formule XIX ou le groupe de formule XX' ' dans lesquelles Ri' représente n-butyle constituent des composés préférés.
D'autre part les composés de formule XVIII'' dans laquelle R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle forment également des composés préférés.
En conséquence, des composés particulièrement préférés de l'invention sont représentés par les dérivés de formule XVIII'' dans laquelle : a) R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle, et Y représente le groupe de formule XIX dans laquelle Ri' représente n-butyle,
b) R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle et Y représente le groupe de formule XX' ' dans laquelle
Ri' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
En conséquence, des composés particulièrement préférés de l'invention sont représentés par les dérivés benzoyloxy de formule XVIII'' dans laquelle :
a) R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle et Y représente le groupe de formule XIX dans laquelle Ri' représente n-butyle,
b) R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle et Y représente le groupe de formule XX' ' dans laquelle Ri' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Dans ces exemples, les abréviations ci- dessous comportent les significations indiquées:
CCM: chromatographie sur couche mince
HPLC: chromatographie en phase liquide à haute performance
Méthode CPL mise en œuvre pour l'analyse des préparations 2 :
Colonne : Symetry C18 (3.9 x 150 - 5ym)
Eluants :
- Voie A : Eau + TFA 0.1%
- Voie B : Acétonitrile Débit : 0.9 niL/min
Gradient :
Voie A (%) Voie
0 80 20
20 60 40
35 40 60
37 80 20
47 80 20
Détection UV à : λ = 230 nm / 260 nm
Température : 40°C
PREPARATIONS 1 I. O- (4-Nitrophényl) -hydroxylamine (composé II)
A. 4-Nitrophénoxy-éthaneimidoate d ' éthyle (composé VII : R3= C2H5 ; R4= CH3) A une suspension de 23,8 g d'hydroxyde de potassium (0,42 mole) dans 220 ml de N,N- diméthylformamide à 10°C, on ajoute 40,0 g de N- hydroxyéthaneimidoate d' éthyle (0,39 mole) (composé VI : R3= C2H5 ; R4= C¾) . On coule ensuite, lentement et à 10°C, une solution de 55,6 g de 4-chloro-nitrobenzène (0,35 mole) (composé V : Hal= Cl) (55,6 g) dans du N,N- diméthylformamide . On maintient sous agitation pendant 24H à 20°C puis on ajoute IL d'eau. On filtre le précipité, on lave le solide avec de l'eau et on le sèche à l'étuve à 30°C et sous vide jusqu'à poids constant .
Masse obtenue: 72 g
Rendement: 91% p/p B. 0- (4-Nitrophényl) -hydroxylamine (composé II)
A une solution de 71,2 g de 4-nitrophénoxy- éthaneimidoate d'éthyle (0,32 mole) (composé VII) dans 925 ml d' acétonitrile, on ajoute lentement à 20°C, 35 ml d'acide chlorhydrique 37% (0,38 mole) . On agite à 20°C pendant 2H, on filtre le milieu réactionnel et on sèche, à 30°C en étuve sous vide, le chlorhydrate de 0- (4-nitrophényl) -hydroxylamine ainsi formé. Sous agitation, on solubilise ce chlorhydrate dans un mélange formé de 800 ml de dichlorométhane et d'une solution d'hydroxyde de sodium (16,8 g dans 500 ml) puis on décante. On soutire la phase organique et on la lave avec 500 ml d'eau. On évapore cette phase organique au moyen d'un évaporateur rotatif puis on sèche le solide obtenu en étuve sous vide.
Masse obtenue: 45,5 g
Rendement: 93% p/p
II .1- { 4- [3- (Di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl} -1 , 3- heptanedione (composé III: Ri= n-C4H9 ; R2= 3- (di- n-butylamino) -propoxy) l-Chloro-3- (di-n-butylamino) -propane (composé R2'= 3- (di-n-butylamino) -propyle ; X= Cl)
Dans un réacteur, on charge, à température ambiante (20-25°C), 70,8 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 20%, puis 138,8 ml d'une solution à 68,4% de chlorhydrate de l-chloro-3- (di-n-butylamino) -propane (403,9 mmoles) . On rince à l'eau puis on agite durant 15 minutes à 20-25°C avant de laisser décanter. On soutire la phase aqueuse et on lave la phase organique à l'eau. On agite durant 15 minutes, décante et soutire la phase aqueuse. La phase organique ainsi obtenue contient, sous forme brute, le composé IX désiré qui est conservé à 5°C sous azote.
B . 4- [3- (Di-n-butylamino) -propoxy] -acétophénone
(composé X : ]¾'= 3- (di-n-butylamino) -propyle) . Dans un réacteur, on charge 47,9 g de 4- hydroxycétophénone (composé VIII) (351,8 mmoles) et on ajoute 220 ml de méthyléthylcétone (4,61 volumes) . On agite jusqu'à dissolution complète, on ajoute 53,5 g de carbonate de potassium (387 mmoles) puis on agite à nouveau la suspension. On chauffe à reflux, on introduit lentement le l-chloro-3- (di-n-butylamino) - propane (composé IX) sous forme de base libre et on rince l'ampoule d'introduction avec la méthyléthylcétone. On maintient le reflux durant une nuit. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit à température ambiante et on distille la méthyléthylcétone. On laisse le milieu réactionnel revenir à 25°C puis on ajoute 200 ml d'eau. On ajoute 200 ml de méthyl tert-butyléther, on laisse décanter et on soutire pour donner une première phase aqueuse et une première phase organique. On extrait cette phase aqueuse et une première phase organique. On extrait ensuite cette phase aqueuse avec du méthyl tert-butyl éther, ce qui donne une deuxième phase organique. On réunit les phases organiques et on les lave avec un mélange formé de 200 ml d'eau, 2,24 ml d'acide acétique 90% et 3,75 g de chlorure de sodium puis deux fois avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. On porte alors la phase organique à sec pour obtenir le composé X désiré.
Masse obtenue : 108,4 g
Aspect : huile jaune très légèrement visqueuse.
a) éluant : dichlorométhane/méthanol 90/10
Rf = 0,48
b) éluant : dichlorométhane/méthanol 95/0,5
Rf = 0,34
Rendement : 100,8% p/p
C . Chlorhydrate de l-{4- [3- (di-n-butylamino) - propoxy] -phényl } -1 , 3-heptanedione (chlorhydrate du composé XII : Ri= n-C^g ; R2, = 3- (di-n- butylamino) -propyle)
Dans un réacteur, on charge 108,4 g de 4- (di-n- butylaminopropoxy) -acétophénone (composé X) (355 mmoles) , 58,1 ml de pentanoate d' éthyle (39 mmoles) et 325 ml de N-méthyl-2-pyrrolidinone . On agite, refroidit à 5° C puis ajoute, par fractions, 57,5 g de méthanolate sodique (1, 064 mmoles ; 3 équivalents) . On laisse alors revenir le milieu réactionnel à la température ambiante en maintenant l'agitation, ce qui fournit le composé XII sous forme de base libre.
Dans un flacon Keller de IL, on introduit 105 g d'une solution d'acide chlorhydrique à 37%. On refroidit à 5°C et on verse lentement le mélange réactionnel précédent sur la solution d' acide chlorhydrique tout en contrôlant 1 ' exothermicité . A la fin de l'addition, on transvase le milieu réactionnel dans deux flacons erlenmeyer de IL. On extrait avec de l'eau et de l'acétate d' éthyle, deux fois supplémentaires à l'acétate d' éthyle puis encore deux fois à l'acétate d'éthyle. On lave deux fois, les phases organiques réunies, avec 150 ml d'eau. On porte à sec la phase organique, on ajoute 300 ml de méthylcyclohexane et on agite jusqu'à obtention d'une suspension. On filtre, rince au méthylcyclohexane et sèche sous vide à 40°C pour obtenir le chlorydrate du composé XII désiré.
Masse obtenue : 121,8 g
Aspect : solide crème
a) CCM (éluant : dichlorométhane/méthanol 90/10)
Rf : 0,52
b) HPLC
Tr : 16,0 min
Rendement : 80,6 % p/p.
D . 1- { 4- [3- (Di-n-butylamino) -propoxy] -phényl } -1 , 3- heptanedione (composé XII : Ri= n-C^g ; R2, = 3- (di-n-butylamino) -propyle)
A 19,6 g de chlorhydrate de 1- { 4- [ 3- (di-n- butylamino) -propoxy] -phényl } -1 , 3-heptanedione obtenu après l'extraction décrite au paragraphe précédent, on ajoute 40 ml de bicarbonate sodique (10% p/p et 20 ml d'eau) . On extrait avec deux fois 30 ml de dichlorométhane et on lave les phases organiques avec 60 ml d'eau. On sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide au moyen d'un évaporateur rotatif pour récupérer 16,7 g d'une huile orange.
EXEMPLE 1 2-n-Butyl-3- { 4- [3- (di-n-butylamino) -propoxy] -benzoyl}- 5-nitro-benzofurane (composé I : Ri = n-C^g ; R2 = 3- (di-n-butylamino) -propoxy) Dans un flacon de Keller de 100 ml, on charge 7,11 g de 1- { 4- [ 3- (di-n-butylamino) -propoxy] -phényl } -1 , 3- heptanedione (composé XII ou III) (pureté optique: 95% ; 17 mmoles) , 2,81 g de 0- (4-nitrophényl) - hydroxylamine (composé II) (18 mmoles) et 34 ml d'acide acétique. On laisse sous agitation à température ambiante pendant 12 H (formation de l'oxime de formule IV : Ri = n-C^Hg ; R2 = 3- (di-n-butylamino) -propoxy) puis on chauffe à reflux (117°C) pendant 6 heures. On évapore le milieu réactionnel à sec au moyen d'un évaporateur rotatif et on dilue le produit brut réactionnel avec 60 ml d'acétate d'éthyle. On hydrolyse alors par ajout de 100 ml d'une solution basique de carbonate sodique (20% p/p) , décante et lave la phase organique avec trois fois 100 ml d'eau jusqu'à pH neutre. On sèche la phase organique avec du sulfate de sodium, filtre la suspension et évapore le solvant à sec au moyen d'un évaporateur rotatif.
Masse obtenue : 9,01 g
Aspect : huile colorée
Titre du produit brut par CCM : 67 %
Rendement chimique : 69 %
PREPARATIONS 2
I. 4- (aminooxy) benzoate de propan-2-yle iPr
Figure imgf000034_0001
H2
A. 4-fluorobenzoate de propan-2-yle
iPr
Figure imgf000034_0002
Dans un réacteur, on charge 25g d'acide 4-fluoro benzoique dans 150mL d'AiP puis on chauffe la suspension à 75°C et on charge 691 yL de DMF. On additionne 14.9 mL (24.4 g) de chlorure de thionyle SOCL2. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 1 nuit puis on concentre le mélange avant d'ajouter lOOmL d'une solution ammoniaque à 5% et lOOmL de DCM. La phase organique DCM est lavée à nouveau avec de l'eau et le pH est ajusté à 7 par addition d'une solution diluée d'acide chlorhydrique. On obtient 31 g d'un liquide jaune or.
Rendement massique = 95%
CPL : Tr = 19.9 min B. 4- ( { [ ( 1Z ) -1-éthoxyéthylidène ] amino } oxy) benzoate de propan-2-yle
Figure imgf000034_0003
Dans un réacteur, on charge 6.1 g de N- hydroxyéthaneimidoate dans 50 mL de DMF, puis on refroidit à 0°C avant d'ajouter 6.7g de t-BuOK. On revient à température ambiante et on agite 30 mn avant ajouter 10 g du produit obtenu à l'étape précédente. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à température ambiante avant d'ajouter 100 mL d'eau et 50 mL de DCM. On lave la phase organique avec de l'eau saline puis concentre pour obtenir 22,2 g d'un liquide jaune or.
Rendement = 84%
CPL : Tr = 24.9 min
C. 4- (aminooxy) benzoate de propan-2-yle
Dans un ballon, on charge 17 g du produit concentré obtenu à l'étape précédente (soit env. 14 g de produit estimé pur), 30 mL de dioxane et 11.7 g d'une solution d'acide chlorhydrique à 36%. L'évolution de la réaction est contrôlé par chromatographie en phase liquide. En fin de réaction, on filtre le mélange réactionnel sur Buchner puis on lave 5 mL de dioxane. Le filtrat est concentré sous vide au rotavapor ; le précipité jaune est repris dans 20 mL d'AiP et solubilisé à chaud. Après retour à température ambiante, additionner de l'ether isopropylique puis filtrer les cristaux apparus : on isole 0.4 g de produit attendu. Un second jet de cristallisation dans le MethylCycloHexane (MCH) permet de récupérer 11.5 g supplémentaires . Rendement = 95%
CPL :Tr = 14.8 min.
II . 1- { 4- [3- (dibutylamino) ropy1] hényl}he tane-1 , 3- dione
Figure imgf000036_0001
A. 1- [4- (3-chloropropyl) phényl] éthanone
Figure imgf000036_0002
Dans un réacteur, on introduit à 20°C sous agitation 84mL de CH2C12 et 14.4g (1.1 éq.) de trichlorure d'aluminium (AICI3) . On refroidit le milieu réactionnel à -7°C puis on coule 8.5 g (1.1 éq.) de chlorure d'acétyle. On agite pendant 30 mn puis on coule 15 g de l-chloro-3-phenylpropane à 0°C. En fin de réaction, le mélange réactionnel est coulé en environ 30 minutes sous forte agitation sur 75 mL d'une solution d'acide chlorhydrique à 5%. On agite le mélange 1 heure à 10 °C, on décante puis on extrait la phase aqueuse avec du CH2C12. On regroupe les phases organiques, on les lave successivement avec une solution d' HC1 2N, une solution de soude IN et de l'eau. On sèche la phase organique sur Na2SÛ4 puis on la filtre. Après évaporation à sec, on obtient 19,9 g d'une huile jaune Rendement quantitatif
CPL :Tr = 18 min.
B . 1- { 4- [ 3- (dibutylamino) propyl ] phényl } éthanone
Figure imgf000037_0001
Dans un réacteur, on charge 20.5 g du produit obtenu à l'étape précédente et 100 mL de MIBK. Cette solution est strippée avec environ 50 ml de MIBK sous vide (60°C / 100 mbar) . On ajuste ensuite la solution à 130 g par un ajout de MIBK. A cette solution, on ajoute 2,7 g de iodure de sodium et sous fortement agitation, on coule ensuite en 10 min à environ 20°C, 31 g (2.5 eq) de dibutylamine . Le milieu réactionnel est chauffé à reflux sous forte agitation pendant 14 heures. On ramène le mélange réactionnel à 20 °C et on hydrolyse avec de l'eau. La phase organique est successivement lavée avec de l'eau, une solution d'acide chlorhydrique, de l'eau, une solution aqueuse de carbonate de potassium et une solution aqueuse de chlorure de sodium. Les phases aqueuses sont traitées avec de la soude et contre-extraite au dichlorométhane . Les phases organiques sont rassemblées, et après concentration à sec, on obtient 20.6 g d'huile brune. Rendement = 74%
CPL :Tr = 10.5 min.
C . 1- { 4- [3- (dibutylamino) propyl] phényl }heptane-l, 3- dione
Dans un réacteur, on charge 10 g du produit obtenu à l'étape précédente, 5 g d'ethyl pentanoate et 30 mL de NMP . A 5°C, on ajoute 5,6 g de méthylate de sodium. On remonte à température ambiante, et l'avancement de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince. En fin de réaction, le milieu réactionnel est coulé sur un mélange de 10,1 g d'une solution d'acide chlorhydrique à 37%, de 45 g d'eau et 45 g de glace. Le produit est ensuite extrait avec deux fois 50 mL d'heptane et les phases organiques regroupées sont lavées avec 100 ml d'eau. Les phases organiques sont lavées avec un solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On concentre la phase organique pour obtenir 10,6 g d'un liquide de couleur rouge carmin.
Rendement = 82%
CPL : Tr = 14.3 et 17 min.
2 pics principaux en CPL à Tr = 14.3 min et Tr = 17 min correspondent au produit attendu sous forme cétone et ènol.
Figure imgf000038_0001
Exact Mass =373 Exact Mass =373 Structure confirmée par analyse en spéctrométrie masse (M+H = 374 soit PM = 373) .
EXEMPLE 2
Synthèse de la Célivarone
Figure imgf000039_0001
Dans un réacteur, charger 2.16 g de 4-({[(lZ)-l- éthoxyéthylidène ] amino } oxy) benzoate de propan-2-yle, 6 ml d'acide formique et 2 g de l-{4-[3- (dibutylamino) propyl] phényl }heptane-l, 3-dione .
Additionner 890 pL HC1 (37%) et chauffer le milieu réactionnel à 50°C pendant 2 heures (contrôle de fin de réaction par CPL) . Le milieu est hydrolysé par addition de 20 mL d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait par 25 mL de DCM, puis la phase DCM est lavée avec 15mL d'eau. Après concentration sous vide, on isole 3.1 g de produit brut sous forme d'une huile. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice avec une élution par un mélange DCM/AiP et on récupère 1.1 g de Célivarone base sous forme d'huile dans la fraction principale.
Rendement = 38 %
CPL :Tr = 20 min.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de dérivés de
substitués en position 5 de formule générale
Figure imgf000040_0001
I
dans laquelle R représente un groupe nitro ou ester- COOR' , où R' représente un groupe alkyle, Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle, haloalkyle, alkyle, alkoxy dialkylaminoalkoxy ou dialkylaminoalkyle , caractérisé en ce que l'on couple, en présence d'un acide, l' hydroxylamine de formule :
R
ONH. avec une dicétone de formule générale
Figure imgf000040_0002
III dans laquelle Ri et ί½ ont la même signification que précédemment, pour former une oxime de formule générale :
Figure imgf000041_0001
sous forme de mélange d'isomères E ou Z, dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment, oxime que l'on cyclise par chauffage pour former le composé désiré.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un ester -COOR' où R' représente un groupe alkyle, Ri représente un groupe alkyle et R2 représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle, haloalkyle, dialkylaminoalkoxy ou dialkylaminoalkyle.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'acide est un acide faible éventuellement associé à un acide fort.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'acide faible est l'acide acétique.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l' oxime est cyclisée dans son milieu de formation.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que : • Ri représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-C8,
• R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cs, un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en Ci-Ce ou un groupe dialkylaminoakoxy dans lequel chaque groupe alkyle est en Ci-Cs et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en Ci-Cs.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que :
• Ri représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4,
• R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, un groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, en C1-C4 ou un groupe dialkylaminoalkoxy dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 et le groupe alkoxy, linéaire ou ramifié, est en C1-C4.
8. Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que Ri représente n-butyle et R2 représente 3-(di-n- butylamino) -propoxy.
9. Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que Ri représente n-butyle et R2 représente 3-(di-n- butylamino) -propoxy.
10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le composé de formule II est obtenu en faisant réagir un halobenzène de formule générale :
Figure imgf000043_0001
V dans laquelle Hal représente un halogène, avec un imidate de formule générale :
HO - N = C - OR3
R'4
VI
dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, la réaction se déroulant à température ambiante et dans un solvant polaire, pour former une oxime de formule générale :
Figure imgf000043_0002
R4 vil dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment, oxime que l'on traite avec un acide fort pour former le composé désiré de formule II sous forme de sel d'addition d'acide, sel que l'on soumet ensuite à l'action d'une base forte pour obtenir le composé de formule II sous forme de base libre.
11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que les dicétones de formule III dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente un groupe alkoxy ou dialkylaminoalkoxy peuvent être obtenues :
a) en faisant réagir la 4-hydroxy-acétophénone de formule
Figure imgf000044_0001
VIII
avec un halogénure de formule générale
X-R2'
IX dans laquelle R2' représente un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle et X représente un halogène ou groupe sulfonate et ce, en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire pour donner les dérivés d' acétophénone de formu! générale :
Figure imgf000045_0001
X
dans laquelle ]¾' a la même signification que précédemment, en couplant le composé de formule X avec un ester de formule générale :
Figure imgf000045_0002
dans laquelle Ri a la même signification que précédemment et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, le couplage ayant lieu en présence d'une base forte et dans un solvant polaire pour former une dicétone de formule générale :
Figure imgf000045_0003
XII dans laquelle ί½ et ί½' ont la même signification que précédemment, dicétone que l'on isole directement de son milieu de formation ou après traitement avec un acide fort pour en former un sel d'addition d'acide.
12. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le composé de formule II'', c'est à dire un composé de formule II dans laquelle est obtenu en faisant réagir un halobenzène de formule générale :
R'
Figure imgf000046_0001
V" dans laquelle Hal représente un halogène, avec un imidate de formule générale :
HO - N = Ç - OR3 R'4
VI
dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, la réaction se déroulant à température ambiante et dans un solvant polaire, pour former une oxime de formule générale :
Figure imgf000047_0001
R'4 VII dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment, oxime que l'on traite avec un acide fort pour former le composé désiré de formule II' sous forme de sel d'addition d'acide, sel que l'on soumet ensuite à l'action d'une base forte pour obtenir le composé de formule II sous forme de base libre.
13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que les dicétones de formule III'' dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente un groupe alkoxy ou dialkylaminoalkoxy peuvent être obtenues de la façon suivante :
a) un composé de formule XIII est mis en réaction
Figure imgf000047_0002
XIII
avec un composé de formule XIV
Figure imgf000047_0003
XIV
pour obtenir un composé de formule XV
Figure imgf000048_0001
b) ledit composé de formule XV est mis en réaction avec un composé de formule XIV HN(R5)2 pour obtenir un composé de form le XVII :
Figure imgf000048_0002
XVII
c) ledit composé de formule XVII est mis en réaction avec un composé de formule XI
Figure imgf000048_0003
pour obtenir le composé de formule III''
Dérivés benzoyloxy de formule générale
Figure imgf000048_0004
XVIII
ainsi que ses sels d'addition d'acide dans laquelle L représente une liaison ou un atome d'oxygène, ]¾' représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 ou un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 et Y représente :
a) un groupe de formule générale : O
RV - C -
XIX
dans laquelle Ri' représente un groupe alkyle en Cr C4 ' ,
ou
b) un groupe de formule générale :
Figure imgf000049_0001
XX dans laquelle Ri' a la même signification que précédemment, ces dérivés étant, lorsque Y représente le groupe XX, sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
15. Dérivés benzoyloxy selon la revendication 12, dans laquelle Y représente le groupe de formule XIX ou le groupe de formule XX dans lesquelles Ri' représente n- butyle .
16. Dérivés benzoyloxy selon la revendication 12, dans laquelle R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle .
13. Dérivé benzoyloxy selon la revendication 12, dans laquelle R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle , L représente un atome d'oxygène et Y représente le groupe de formule XIX dans laquelle Ri' représente n-butyle.
14. Dérivé benzoyloxy selon la revendication 12, dans laquelle R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle , L représente un atome d'oxygène et Y représente le groupe de formule XX dans laquelle Ri' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
15. Dérivé benzoyloxy selon la revendication 12, dans laquelle ]¾' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle , L représente une liaison et Y représente le groupe de formule XIX dans laquelle Ri' représente n-butyle.
16. Dérivé benzoyloxy selon la revendication 12, dans laquelle R2' représente 3- (di-n-butylamino) -propyle , L représente une liaison et Y représente le groupe de formule XX dans laquelle Ri' représente n-butyle, ce composé étant sous forme d'isomère E, d'isomère Z ou de mélange de ces isomères.
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