JP2013533267A - ５位で置換されたべンゾフラン誘導体の調製方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般式Ｉ(式中、Ｒはニトロ若しくはエステル基（−ＣＯＯＲ’）（ここで、Ｒ’はアルキル基を表す。）を表し、Ｒ_１が水素又はアルキル基を表し、並びにＲ_２が水素、ハロゲン又は水酸基、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ又はジアルキルアミノアルキル基である。)べンゾフラン誘導体であり、ヒドロキシルアミンと、一般式ＩＩＩのジケトンとをカップリングし、オキシムを加熱によって環化して所望の化合物を得るべンゾフラン誘導体の調製方法に関する。

Description

本発明は、一般に５位で置換されたべンゾフラン誘導体の調製に関する。

本発明は、一般式：

(式中、Ｒはニトロ又はエステル基（−ＣＯＯＲ’）（ここで、Ｒ’は水素原子又はアルキル基を表す。）
を表し、Ｒ_１は水素若しくはアルキル基を表し、並びにＲ_２は水素、ハロゲン又は水酸基、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ又はジアルキルアミノアルキル基を表す。)
で表される５位で置換されたべンゾフラン誘導体の調製方法に関する。

さらに具体的に言うと、本発明は、式（Ｉ）(式中、Ｒはニトロ基を表す。)
で表される化合物の調製方法に関し、式（Ｉ）のこれらの化合物は、一般式Ｉ’：

(式中、Ｒはニトロ基を表し、Ｒ_１は水素又はアルキル基を表し、並びにＲ_２は水素、ハロゲン又はアルキル、アルコキシ又はジアルキルアミノアルコキシ基を表す。)
で表される５−ニトロベンゾフラン誘導体として知られている。

さらに具体的に言うと、本発明は、式（Ｉ）(式中、Ｒはエステル基（−ＣＯＯＲ’）を表す。)
で表される化合物の調製方法に関し、式（Ｉ）のこれらの化合物は、一般式Ｉ’’：

(式中、Ｒはエステル基（−ＣＯＯＲ’）（ここで、Ｒ’は水素原子又はアルキル基を表す。）
を表し、Ｒ^１はアルキル基を表し、並びにＲ_２は水素又は水酸基、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ又はジアルキルアミノアルキル基を表す。)
で表される５位で置換されたべンゾフラン誘導体として知られている。

上記の式Ｉ、Ｉ’及びＩ’’において：
Ｒ_１は詳細には、直鎖若しくは分岐のＣ_１−Ｃ_８アルキル基を表し、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル、若しくは置換又は非置換のフェニル基等の直鎖若しくは分岐のＣ_１−Ｃ_４アルキル基を表し、
詳細には、Ｒ_２は、塩素、臭素又はヨウ素を表し、又は直鎖若しくは分岐のＣ_１−Ｃ_８アルキル基を表し、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル等の直鎖若しくは分岐のＣ_１−Ｃ_４アルキル基を表し；直鎖若しくは分岐のＣ_１−Ｃ_８アルコキシ基、特にメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシ等の直鎖若しくは分岐のＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基を表し；又はジアルキルアミノアルキル基、若しくはジアルキルアミノアルコキシ基(ここで、各々の直鎖若しくは分岐のアルキル基がＣ_１−Ｃ_８、並びに直鎖又は分岐アルコキシ基がＣ_１−Ｃ_８（ここで、特に各々が直鎖若しくは分岐のアルキル基がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル等のＣ_１−Ｃ_４であり、並びに直鎖若しくは分岐のアルコキシ基がメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシ等のＣ_１−Ｃ_４である。）を表す。)
を表し、
Ｒ’は、イソプロピル等の直鎖若しくは分岐のＣ_１−Ｃ_４アルキル基を表す。

１つの実施形態では、Ｒ_１はｎ−ブチルを表し、並びにＲ_２は３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシを表す。

１つの実施形態では、Ｒ_１はｎ−ブチルを表し、並びにＲ_２は３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルを表す。

前記式Ｉの化合物は、さらに具体的には、式Ｉ’の化合物は、大多数が特許ＥＰ０４７１６０９に記載されている化合物で、これらの化合物は心血管系治療への応用に有益なアミノアルコキシベンゾイルベンゾフラン誘導体を調製するための中間生成物として示されている。

これらのアミノアルコキシベンゾイルベンゾフラン誘導体の中でも、ドロネダロンとして公知の２−ｎ−ブチル−３−｛４−(３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ)ベンゾイル｝−５−メタンスルホンアミドベンゾフラン及びこれらの医薬的に許容される塩は、具体的には抗不整脈薬として特に有益であることが証明されている。

特許出願ＷＯ２００９／０４４１４３及び特許ＥＰ０４７１６０９は、４−ヒドロキシアセトフェノンを出発原料として併用すれば、ドレネダロンを調製するのに特に有益な中間体である、２−ｎ−ブチル−３−｛４−(３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ)ベンゾイル｝−５−ニトロベンゾフラン（以下、化合物Ａと呼ぶ。）を得ることが可能である種々の方法を開示している。この方法に従って、下記の反応順序：
ａ）アルカリ金属アルコキシド存在下で、４−ヒドロキシアセトフェノンとエチルバレラートをカップリングする工程（収率：６５％）；
ｂ）得られたＯ−（４−ニトロフェニル）ヒドロキシルアミンと１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ヘプタンジオンを環化することによって、２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランを形成する工程（収率：６９％）。これらの工程は、特許出願ＷＯ２００９／０４４１４３に開示されている；
ｃ）形成された５−ニトロベンゾフラン誘導体と１−クロロ−３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロパンをエーテル化することによって化合物Ａを形成する工程（収率：８８．７６％）を想定してもよい。

この工程は、特許ＥＰ０４７１６０９に開示されている。

結果として、４−ヒドロキシアセトフェノンを出発原料として、及び前述の工程を組み合わせても、化合物Ａを総収率３９％超で得ることができなかった。

４−ヒ−ドロキシアセトフェノンを出発原料として、及び従来の技術における収率よりも有意に高い総収率で化合物Ａを提供できる調製方法を探索することが未だに注目の的になっていることは、疑う余地のないところである。

現在では、化合物Ａを少なくとも総収率５６％で、４−ヒドロキシアセトフェノンを出発原料として、１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ヘプタンジオンよりむしろ１−｛４−(３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ)フェニル｝−１，３−ヘプタンジオンを用いる工程を組み合わせることによって、合成できることが判明した。

前記式Ｉの化合物は、さらに具体的に言うと、式Ｉ’’の化合物は、大多数が、心血管系治療への応用に有益であるアミノアルキルベンゾイルベンゾフラン誘導体の最終製剤の中間生成物として、特許ＥＰ１３１５７０９に開示されている化合物である。

これらのアミノアルキルベンゾイルベンゾフラン誘導体の中でも、通常、セリバロンとして公知のイソプロピル ２−ブチル−３−｛４−(３−（ジブチルアミノ）プロピル)ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−カルボキシラート及びその医薬的に許容される塩は、具体的には抗不整脈薬として特に有益であることが証明されている。

特許ＥＰ１３１５７０９に記載の合成経路と違って、この合成経路は収束的で、工程数を減らすことが可能である。即ち、この経路は、経済的な実行可能な代替法を構成する。この経路により、特に、高価な試薬を使用する薗頭型の有機金属カップリング工程並びに大量のアルミニウム塩を生じるフリーデル・クラフツ工程を回避することが可能となる。

欧州特許第０４７１６０９号明細書 国際公開第２００９／０４４１４３号 欧州特許第１３１５７０９号明細書

本発明によれば、式Ｉの５位で置換されたべンゾフラン誘導体は酸の存在下で、式ＩＩ：

(式中、Ｒはニトロ又はエステル基（−ＣＯＯＲ’）を表し、Ｒ’は前記と同義である。)
で表されるヒドロキシルアミンを、一般式ＩＩＩ：

(式中、Ｒ_１及びＲ_２は前記と同義である。)
で表されるジケトンとカップリングすることによって、一般式：

(式中、Ｒ_１及びＲ_２は前記と同義である。)
で表されるオキシムをＥ及びＺ異性体の混合物の形で形成して、並びにこのオキシムを加熱して環化することによって所望の化合物を形成することによって調製してもよい。

本発明の１つの実施形態では、式Ｉ’の５−ニトロベンゾフラン誘導体は、酸の存在下で、式ＩＩ’：

(式中、Ｒは−ＮＯ_２を表す。)
で表される式ＩＩの化合物に相当するＯ−（４−ニトロフェニル）ヒドロキシルアミンが、一般式ＩＩＩ：

(式中、Ｒ_１及びＲ_２は前記と同義である。)
で表されるジケトンとカップリングすることにより、一般式：

(式中、Ｒ_１及びＲ_２は前記と同義である。)
で表されるオキシムをＥ及びＺ異性体の混合物の形で形成し、並びにこのオキシムを加熱して環化することによって所望の化合物を形成して調製してもよく；ここで、式ＩＶ’の化合物は式ＩＶ’(Ｒは−ＮＯ_２を表す。)
で表される化合物に相当する。

本発明の１つの実施形態では、式Ｉ’’のべンゾフラン誘導体を、酸の存在下で、式ＩＩ(式中、Ｒは−ＣＯＯＲ’を表し、ここでＲ’は先に定義した通りである。)
で表される化合物に相当する式ＩＩ’’：

で表される化合物と、一般式ＩＩＩ：

(式中、Ｒ_１及びＲ_２は前記と同義である。)
で表されるジケトンをカップリングすることによって、一般式：

で表されるオキシムをＥ及びＺ異性体の混合物(ここで、Ｒ_１及びＲ_２は前記と同義である。)
の形で形成し、加熱してこのオキシムを環化することによって所望の化合物を形成し、調製してもよく；ここで、式ＩＶ’(式中、Ｒは−ＣＯＯＲ’を表し、ここでＲ’’は先に定義した通りである。)
の化合物は、式ＩＶの化合物に相当する。

本発明の１つの実施形態では、オキシムは、反応して塩酸塩等の塩を形成する。

通常は、カップリングは酸の存在下で行い、好ましくは弱酸性がよく、場合により強酸、一般には、水素酸等の有機若しくは無機酸、例えば、塩酸と組み合わせて行う。この酸若しくは酸の混合物は適切であれば、有機若しくは無機溶媒と組み合わせてもよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル若しくはジオキサン等のエーテルあるいはメタノール若しくはエタノール等のアルコールが挙げられる。しかし、好ましい実施形態としては、カップリング工程は、もっぱら試薬並びに溶媒として用いられる酸性媒体のみで行われる。

当該の弱酸は、一般に、沸点が１５０℃未満の酸から選択され、例えば、ギ酸又は、好ましくは酢酸が挙げられる。加えて、この弱酸は溶液中、例えば水中、又は有機若しくは無機溶媒中で、又は、好ましくは単独で用いてもよい。実施例では、この弱酸が酢酸である場合、好ましくは氷酢酸に相当する。

カップリング反応は、通常、室温で行い、式ＩＶのオキシムを形成する。このオキシムは次いで、インサイチュで、即ちオキシムが形成されたのと同様の媒体中で、加熱することよって環化される。他の方法では、本オキシムの環化は、エクスサイチュ、即ちオキシムが形成された媒体とは別に、例えばオキシム形成中に用いられた溶媒中で行ってもよい。

通常、本発明の調製方法は、室温から約１５０℃の範囲の温度で行う。一般に、この方法は、酸が強酸と弱酸の混合物に相当する場合には、室温で行われるが、酸が弱酸のみである場合には、より高い温度で行われる。実施例では、弱酸が酢酸である場合には、反応温度は約１１７℃から１１８℃となる。

式ＩＩの出発化合物は、以下：

(即ち、式Ｖで表されるハロベンゼン（式中、Ｒがニトロ又は−ＣＯＯＲ’基を表し、及びＨａｌが、ハロゲン、例えば、塩素又はフッ素を表す。)
で出発し、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等、特にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの塩基性試薬の存在下で、式ＶＩ（式中、Ｒ_３は直鎖若しくは分岐のＣ_１−Ｃ_４アルキル基を表し、例えばエチル基、並びにＲ_４は直鎖若しくは分岐のＣ_１−Ｃ_４アルキル基、例えばメチル基を表す。)
で表されるイミダートと反応させ、反応を室温で、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中で反応を行い、式ＶＩＩ（式中、Ｒ_３及びＲ_４は前記と同義である。)
で表されるオキシムを形成する。)
からなる反応スキームに従って得てもよい。このオキシムを次いで、塩酸等の強酸で処理し、式ＩＩの化合物を酸付加塩の形として形成し、この後、場合により水酸化ナトリウム等の強塩基との反応に付し、式ＩＩの化合物を遊離塩基の形として得ることからなる反応スキームに従って得てもよい。

１つの実施形態によれば、式ＩＩ’の出発化合物は、以下：

(即ち、式Ｖ’（式中、Ｈａｌが、例えば塩素であるハロゲンを表す。)
で表されるハロニトロベンゼンで出発し、この式Ｖ’の化合物は式Ｖ（式中、Ｒは−ＮＯ_２を表す。)
で表される化合物に相当し、アルカリ金属水酸化物等の塩基性試薬の存在下で、式ＶＩ（式中、Ｒ_３は、直鎖若しくは分岐のＣ_１−Ｃ_４アルキル基、例えばエチル基を表し、Ｒ_４は直鎖若しくは分岐のＣ_１−Ｃ_４アルキル基、例えばメチル基を表す。)
で表されるイミダートと反応させ、反応は室温で、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中で行い、式ＶＩＩ’（式中、Ｒ_３及びＲ_４は前記と同義である。)
で表されるオキシムを形成し、この式ＶＩＩ’の化合物は、式ＶＩＩ（Ｒはニトロ基を表す。)
で表される化合物に相当する。)
からなる反応スキームで得てもよく、このオキシムを次いで、塩酸等の強酸で処理し、式ＩＩ’の化合物を酸付加塩の形で形成し、この後、水酸化ナトリウム等の強酸との反応に付し、式ＩＩ’の化合物を遊離塩基の形で得る。

式ＩＩ’’の出発化合物は、以下：

(即ち、式Ｖ’’（式中、Ｈａｌは、例えば、塩素又はフッ素、ハロゲンを表す。)
で表されるハロベンゼンで出発し、この式Ｖ’’の化合物は、式Ｖ（式中、Ｒは−ＣＯＯＲ’を表し、ここでＲ’は前記と同義である。)
で表される化合物に相当し、アルカリ金属アルコキシド等、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基性試薬の存在下で、式ＶＩ（式中、Ｒ_３は直鎖若しくは分岐のＣ_１−Ｃ_４アルキル基、例えばエチル基を表し、並びにＲ_４は、直鎖若しくは分岐のＣ_１−Ｃ_４アルキル基、例えばメチル基を表す。)
で表されるイミダートと反応させ、反応は室温にて、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中で行い、式ＶＩＩ（式中、Ｒは−ＣＯＯＲ’を表し、Ｒ’前記と同義である。)
で表される化合物に相当する式ＶＩＩ’’（Ｒ_３及びＲ_４は前記と同義である。)
で表されるオキシムを形成する。)
からなる反応スキームに従って得てもよい。このオキシムは次いで、塩酸等の強酸で処理し、式ＩＩの化合物を酸付加塩として形成し、この後、場合により水酸化ナトリウム等の強塩基と作用させて、式ＩＩ’’の化合物を遊離塩基の形で得る。

式ＩＩＩのジケトンでの開始については、これらの化学構造に従って種々の方法でこれらを調製してもよい。

即ち、１つの実施形態では、式ＩＩＩ’(式中、Ｒ_１は前記と同義であり、及びＲ_２はアルコキシ又はジアルキルアミノアルコキシ基を表す。)
で表される化合物は、以下、式ＸＩＩの化合物と呼ぶ。これらは、以下：

(即ち、式ＶＩＩＩの４−ヒドロキシアセトフェノンは式ＩＸ（式中、Ｒ_２’はアルキル基又はジアルキルアミノアルキル基を表し、Ｘは塩素若しくはスルホン酸等のハロゲンを表す。)
で表されるハロゲン化物と、塩基性試薬、一般にはアルカリ金属炭酸塩等の弱塩基の存在下で反応させることによって、通常、メチルエチルケトン等の極性溶媒中で加熱して、式Ｘ（式中、Ｒ_２’は前記と同義である。)
で表されるアセトフェノン誘導体を得る。)
からなる反応スキームに従って得てもよい。

好ましくは、Ｒ_２’は直鎖若しくは分岐のＣ_１−Ｃ_８アルキル基を表し、特に直鎖若しくは分岐のＣ_１−Ｃ_４アルキル基であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられ、又は、Ｒ_２’は、ジアルキルアミノアルキル基を表し、(式中、各々の直鎖若しくは分岐のアルキル基がＣ_１−Ｃ_８であり、特に各々の直鎖若しくは分岐のアルキル基がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル若しくはｔｅｒｔ−ブチル等のＣ_１−Ｃ_４である。)

次いで、式Ｘの化合物は、式ＸＩ(式中、Ｒ_１及びＲ_３は前記と同義である。)
で表されるエステルと結合し、カップリングはアルカリ金属アルコキシド等の強酸の存在下、及び通常は、極性溶媒中、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンで行われ、式ＸＩＩのジケトンを形成する。

この結果得られたジケトンを次いで、ジケトンが形成された媒体から直接、又は好ましくは、この酸付加塩、例えば、塩酸塩を形成するために塩酸等の強酸で処理した後、分離する。必要に応じて、遊離塩基の形のこの式ＸＩＩのジケトンを、この結果得られた酸付加塩から、この塩を塩基性試薬、例えばアルカリ金属の炭酸塩又は炭酸水素塩等の弱塩基で処理し再生してもよい。

別の実施形態では、式ＩＩＩ’’(式中、Ｒ_１は前記と同義であり、及びＲ_２はアルコキシ又はジアルキルアミノアルコキシ基を表す。)
で表される化合物は、以下、式ＸＩＩ’の化合物と呼ぶ。これらは、以下：

(即ち、式ＸＩＩＩ（Ｘ’は塩素等のハロゲンを表す。)
で表される化合物と式ＸＩＶ（式中、Ｒ_４はアルキル基、特にメチル基等のＣ_１−Ｃ_４アルキル基を表し、並びにＸ’’は塩素等のハロゲンを表す。)
で表されるハロゲン化物を、三塩化アルミニウム又は三塩化鉄等のルイス酸の存在下で、室温にて、ジクロロメタン等の有機溶媒中で反応させることによって、式ＸＶ（式中、Ｒ_４は前記と同義である。)
で表される化合物が得られる。)
からなる反応スキームに従って得てもよい。

式ＸＶの化合物を次いで、式ＸＶＩ(Ｒ_５はアルキル基、特にｎ−ブチル等のＣ_１−Ｃ_４アルキル基を表す。)
で表されるアミンと、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）等の非プロトン性極性溶媒中に溶解したヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウム等のヨウ化物の存在下で、結合させて、ＸＶＩＩ(式中、Ｒ’_２はジアルキルアミノアルキル基を表し、ここでアルキル基は、ｎ−ブチル基等のＣ_１−Ｃ_４アルキル基を表す。)
で表される化合物を得る。

次いで、式ＸＶＩＩの化合物を、式ＸＩ(Ｒ_１及びＲ_３は前記と同義である。)
で表されるエステルと結合し、カップリングは、アルカリ金属アルコキシド等の強塩基の存在下で、通常は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等の極性溶媒中で行い、式ＸＩＩ’のケトンを形成する。

次いで、このようにして得られたジケトンをジケトン形成に用いられた媒体から直接、若しくは好ましくは、塩酸等の強酸と処理した後に、この酸付加塩、例えば塩酸塩を形成するように分離する。必要であれば、式ＸＩＩのこのジケトンの遊離塩基は、このようにして得られた酸付加塩から、この塩を塩基性試薬、例えばアルカリ金属の炭酸塩若しくは炭酸水素塩等の弱塩基と処理することによって再生してもよい。

本発明の別の主題は、一般式：

(式中、Ｒ_２’は前記と同義であり、Ｌは結合手又は酸素原子を表し、Ｙは：
ａ）一般式：

（式中、Ｒ_１’はＣ_１−Ｃ_４アルキル基を表す。）
で表される基であり、又は
ｂ）一般式：

（式中、Ｒ_１’は前記と同義であり、Ｒはニトロ又は−ＣＯＯＲ’基を表し、ここでＲ’は前記と同義である。)
で表される基であり、これらの誘導体は、ＹがＸＸ基である場合、Ｅ異性体、Ｚ異性体又はこれら異性体の混合物の形をとる。)
で表される誘導体及びこれらの酸付加塩に関する。

本発明の別の主題は、式ＸＶＩＩＩで表される化合物及びこれらの酸付加塩に関し、以下、一般式ＸＶＩＩＩ’：

(式中、Ｒ_２’は前記と同義であり、Ｙは：
ａ）一般式：

（式中、Ｒ_１’はＣ_１−Ｃ_４アルキル基を表す。)
で表される基であり、又は
ｂ）一般式：

（式中、Ｒ_１’は前記と同義である。)
で表される基であり、ＹがＸＸ’基である場合、これらベンゾイルオキシ誘導体は、Ｅ異性体、Ｚ異性体又はこれら異性体の混合物の形であり、ここで、この式ＸＸ’の基は式ＸＸ（Ｒはニトロ基を表す。)
で表される化合物に相当する。)
で表されるベンゾイルオキシ誘導体と呼ぶ。

本発明の別の主題は、式ＸＶＩＩＩの化合物及びこれらの酸付加塩に関し、以下、一般式ＸＶＩＩＩ’’：

(式中、Ｒ_２’は前記と同義であり、及びＹは：
ａ）一般式：

（式中、Ｒ_１’はＣ_１−Ｃ_４アルキル基を表す。)
で表される基であり、又は、
ｂ）一般式：

（式中、Ｒ_１’及びＲ’は前記と同義である。)
で表される基であり、これらの誘導体は、ＹがＸＸ’’基である場合には、Ｅ異性体、Ｚ異性体及びこれら異性体の混合物の形であり、式ＸＸ（式中、Ｒは−ＣＯＯＲ’基を表し、ここでＲ’は前記と同義である。)
で表される化合物に相当する。)
で表される誘導体と呼ぶ。

式ＸＶＩＩＩの化合物の中でも、化合物(ここで、Ｙが式ＸＩＸの基を表し、又は式ＸＸ（式中、Ｒ_１’はｎ−ブチルを表す。)
で表される基である。)
で表されるものは、好ましい化合物を構成する。

さらに、式ＸＶＩＩＩ(Ｒ_２’は３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルを表す。)
で表される化合物もまた、好ましい化合物を形成する。

さらに、式ＸＶＩＩＩ(Ｌは結合手を表す。)
で表される化合物もまた、好ましい化合物を形成する。

さらに、式ＸＶＩＩＩ(Ｌが酸素原子を表す。)
で表される化合物もまた、好ましい化合物を形成する。

従って、本発明の化合物は、特に好ましくは、式ＸＶＩＩＩ：
(式中、
ａ）Ｒ_２’は３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルを表し、Ｌは結合手を表し、並びにＹは式ＸＩＸ（式中、Ｒ_１’はｎ−ブチルを表す。)
で表される基であり、
ｂ）Ｒ_２’は３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルを表し、Ｌが結合手を表し、並びにＹが式ＸＸ（式中、Ｒ_１’はｎ−ブチルを表す。)
で表される基であり、この化合物はＥ異性体、Ｚ異性体、又はこれら異性体の混合物の形である。)
で表されるベンゾイルオキシ誘導体である。

従って、本発明の化合物は、特に好ましくは、式ＸＶＩＩＩ：
(式中、
ａ）Ｒ_２’は３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルを表し、Ｌは酸素原子を表し、並びにＹは式ＸＩＸ（式中、Ｒ_１’はｎ−ブチルを表す。)
で表される基であり、
ｂ）Ｒ_２’は３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルを表し、Ｌは酸素原子を表し、並びにＹは式ＸＸ（式中、Ｒ_１’はｎ−ブチルを表す。)
で表される基であり、この化合物はＥ異性体、Ｚ異性体又はこれら異性体の混合物の形である。)
で表されるベンゾイルオキシ誘導体である。

式ＸＶＩＩＩ’の化合物中でも、化合物(ここで、Ｙは式ＸＩＸの基を表し、若しくは式ＸＸ’（式中、Ｒ_１’はｎ−ブチルを表す。)
で表される基である。)
で表されるものは、好ましい化合物を構成する。

さらに、式ＸＶＩＩＩ’(式中、Ｒ_２’は３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルを表す。)
で表される化合物もまた、好ましい化合物を形成する。

従って、本発明の化合物は、特に好ましくは、式ＸＶＩＩＩ’：
(式中、
ａ）Ｒ_２’は３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルを表し、並びにＹは式ＸＩＸ（式中、Ｒ_１’はｎ−ブチルを表す。)
で表される基であり、
ｂ）Ｒ_２’は３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルを表し、並びにＹは式ＸＸ’（式中、Ｒ_１’はｎ−ブチルを表す。)
で表される基であり、この化合物はＥ異性体、Ｚ異性体又はこれらの異性体の混合物の形である。)
で表されるベンゾイルオキシ誘導体である。

従って、本発明の化合物は、特に好ましくは、式ＸＶＩＩＩ’：
(式中、
ａ）Ｒ_２’は３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルを表し、並びにＹは式ＸＩＸ（式中、Ｒ_１’はｎ−ブチルを表す。)
で表される基であり、
ｂ）Ｒ_２’が３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルを表し、並びにＹは式ＸＸ’（式中、Ｒ_１’はｎ−ブチルを表す。)
で表される基であり、この化合物はＥ異性体、Ｚ異性体又はこれらの異性体の混合物の形である。)
で表されるベンゾイルオキシ誘導体である。

式ＸＶＩＩＩ’’の化合物の中でも、化合物(ここで、Ｙは式ＸＩＸの基を表し、若しくは式ＸＸ’’（式中、Ｒ_１’はｎ−ブチルを表す。)
で表される基である。)
で表されるものは、好ましい化合物を構成する。

さらに、式ＸＶＩＩＩ’’（式中、Ｒ_２’は３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルを表す。)
で表される化合物もまた、好ましい化合物を形成する。

従って、本発明の化合物は、特に好ましくは、式ＸＶＩＩＩ’’：
(式中、
ａ）Ｒ_２’は３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルを表し、並びにＹは式ＸＩＸ（式中、Ｒ_１’はｎ−ブチルを表す。)
で表される基を表し、
ｂ）Ｒ_２’は３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルを表し、並びにＹは式ＸＸ’’（式中、Ｒ_１’はｎ−ブチルを表す。)
で表される基を表し、この化合物はＥ異性体、Ｚ異性体又はこれらの異性体の混合物の形である。)
で表されるベンゾイルオキシ誘導体である。

従って、本発明の化合物は、特に好ましくは、式ＸＶＩＩＩ’’：
(式中、
ａ）Ｒ_２’は３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルを表し、並びにＹは式ＸＩＸ（式中、Ｒ_１’はｎ−ブチルを表す。)
で表される基であり、
ｂ）Ｒ_２’は３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルを表し、並びにＹは、式ＸＸ’’（式中、Ｒ_１’はｎ−ブチルを表す。)
で表される基を表し、この化合物はＥ異性体、Ｚ異性体又はこれらの異性体の混合物である。)
で表されるベンゾイルオキシ誘導体である。

以下の非限定的実施例で本発明を説明する。これらの実施例として、下記に略語の意味を示す：
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
調製法２の分析に使用されるＬＣ方法：
カラム：シンメトリーＣ１８（３．９×１５０−５μｍ）
溶離液：経路Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ
経路Ｂ：アセトニトリル
流速：０．９ｍＬ／分
勾配：

ＵＶ検出波長：λ＝２３０ｎｍ／２６０ｎｍ
温度：４０℃。

調製法１
Ｉ．Ｏ−（４−ニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（化合物ＩＩ）

Ａ．エチル ４−ニトロフェノキシエタンイミドエート（化合物ＶＩＩ：Ｒ_３＝Ｃ_２Ｈ_５；Ｒ_４＝ＣＨ_３）
水酸化カリウム（２３．８ｇ、０．４２ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２０ｍＬ）懸濁液に、１０℃で、エチル Ｎ−ヒドロキシエタンイミドエート（４０．０ｇ、０．３９ｍｏｌ）（化合物ＶＩ：Ｒ_３＝Ｃ_２Ｈ_５；Ｒ_４＝ＣＨ_３）を添加する。次いで、４−クロロニトロベンゼン（５５．６ｇ、０．３５ｍｏｌ）（化合物Ｖ：Ｈａｌ＝Ｃｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を１０℃でゆっくりと添加する。混合物を２０℃で２４時間、撹拌し、次いで、水（１Ｌ）を添加する。析出物をろ取し、固体を水で洗浄し、３０℃で真空下に脱水し、一定重量を得る。

質量：７２ｇ
収率：９１ｗ／ｗ％。

Ｂ．Ｏ−（４−ニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（化合物ＩＩ）
エチル ４−ニトロフェノキシエタンイミドエート（７１．２ｇ、０．３２ｍｏｌ）（化合物ＶＩＩ）のアセトニトリル（９２５ｍＬ）溶液に、２０℃で、３７％の塩酸（３５ｍＬ、０．３８ｍｏｌ）をゆっくりと添加する。反応媒体を２０℃で２時間撹拌し、この後ろ過し、このようにして形成されたＯ−（４−ニトロフェニル）ヒドロキシルアミン塩酸塩を３０℃で、真空オーブンで脱水する。撹拌しながら、この塩酸塩をジクロロメタン及び水酸化ナトリウム溶液（１６．８ｇ、５００ｍＬ）の混合溶液（８００ｍＬ）に溶解し、相は静置し分離させる。有機相を分離し、５００ｍＬの水で洗浄する。この有機相をロータリーエバポレーターで留去し、得られた固体は真空オーブンで脱水する。

質量：４５．５ｇ
収率：９３ｗ／ｗ％。

ＩＩ．１−｛４−(３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ)ベンゾイル｝−１，３−ヘプタン−ジオン（化合物ＩＩＩ：Ｒ_１＝ｎ−Ｃ_４Ｈ_９；Ｒ_２＝３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ）

Ａ．１−クロロ−３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロパン（化合物ＩＸ：Ｒ_２’＝３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピル；Ｘ＝Ｃｌ）
２０％のアンモニア水溶液（７０．８ｍＬ）と、次いで６８．４％の１−クロロ−３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）（４０３．９ｍｍｏｌ）プロパン塩酸塩溶液１３８．８ｍＬを室温（２０から２５℃）で、リアクターに投入する。混合物は、水で洗い流し、この後、２０から２５℃で１５分間、撹拌し、この後静置して相を分離させる。水相を除去し、有機相を水で洗浄する。１５分間撹拌した後、静置して相を分離させ、並びに水相を除去する。このようにして得られた有機相は、所望の化合物ＩＸを粗生成物体として含み、窒素下に５℃で保存する。

Ｂ．４−(３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ)アセトフェノン（化合物Ｘ：Ｒ_２’＝３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピル）
４−ヒドロキシアセトフェノン（化合物ＶＩＩＩ）（４７．９ｇ、３５１．８ｍｍｏｌ）をリアクター中に投入し、メチルエチルケトン（２２０ｍＬ、４．６１容量）を添加する。完全に溶解するまで混合液を撹拌し、炭酸カリウム（５３．５ｇ、３８７ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を再び撹拌した。この懸濁液を加熱還流し、遊離塩基の形で１−クロロ−３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロパン（化合物ＩＸ）をゆっくりと加え、引き続きメチルエチルケトンで漏斗を洗い流す。還流を終夜、継続する。反応完了時に、混合物を室温まで冷却し、メチルエチルケトンを蒸留する。反応媒体は、２５℃まで冷却し、この後、水（２００ｍＬ）を添加する。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、静置して相を分離させ、最初の水相及び最初の有機相を得る。この最初の水相及び最初の有機相を抽出する。次いで、この水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し、第二の有機相を得る。有機相を合わせて、水（２００ｍＬ）、９０％の酢酸（２．２４ｍＬ）及び塩化ナトリウム（３．７５ｇ）から構成される混合液で洗浄し、次いで、塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。有機相を脱水し、所望の化合物Ｘを得る。

質量：１０８．４ｇ
外観：わずかに粘調な黄色油
ａ）溶離液：９０／１０ ジクロロメタン／メタノール
Ｒｆ＝０．４８
ｂ）溶離液：９５／０．５ ジクロロメタン／メタノール
Ｒｆ＝０．３４
収率：１００．８ｗ／ｗ％。

Ｃ．１−｛４−(３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ)フェニル｝−１，３−ヘプタンジオン塩酸塩（化合物ＸＩＩの塩酸塩：Ｒ_１＝ｎ−Ｃ_４Ｈ_９；Ｒ_２’＝３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピル）
４−（ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）アセトフェノン（化合物Ｘ）（１０８．４ｇ、３５５ｍｍｏｌ）、エチルバレラート（５８．１ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−２−ピロリジノン（３２５ｍＬ）をリアクターに投入する。混合物を撹拌し、５℃まで冷却し、この後ナトリウムメトキシド（５７．５ｇ、１．０６４ｍｍｏｌ；３当量）を添加する。反応媒体はこの後、継続して撹拌しながら室温にて加温し、化合物ＸＩＩを遊離塩基として得る。

３７％の塩酸溶液（１０５ｇ）を１Ｌのケラーフラスコに投入する。溶液を５℃まで冷却し、前述の反応溶液を、発熱度合いを調節しながら塩酸溶液にゆっくりと添加する。添加の最終段階に、反応媒体を２つの１Ｌコニカルフラスコに移す。これを水及び酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルでさらに２回、抽出し、次いで、酢酸エチルで再び２回抽出する。合わせた有機相を水（１５０ｍＬ）で２回洗浄する。該有機相を脱水し、メチルシクロヘキサン（３００ｍＬ）を添加し、この後、得られた混合物を懸濁液が得られるまで撹拌する。これをろ過し、生成物をメチルシクロヘキサンで洗い流し、４０℃、真空下で脱水し、所望の化合物ＸＩＩの塩酸塩を得る。

質量：１２１．８ｇ
外観：淡黄色固体
ａ）ＴＬＣ（溶離液：９０／１０ ジクロロメタン／メタノール）
Ｒｆ：０．５２
ｂ）ＨＰＬＣ
Ｒｔ：１６．０分
収率：８０．６ｗ／ｗ％。

Ｄ．１−｛４−(３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ)フェニル｝−１，３−ヘプタンジオン（化合物ＸＩＩ：Ｒ_１＝ｎ−Ｃ_４Ｈ_９；Ｒ_２’＝３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピル）
前段落に記述の抽出後に得られる、１−｛４−(３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ)フェニル｝−１，３−ヘプタン−ジオン塩酸塩（１９．６ｇ）に、４０ｍＬの炭酸水素ナトリウム（１０ｗ／ｗ％及び２０ｍＬの水）を添加する。混合物はジクロロメタン（３０ｍＬ）で２回抽出し、並びに有機相を水（６０ｍＬ）で洗浄する。この結果得られた有機相をナトリウム硫酸塩で真空下にロ−タリーエバポレーターで脱水し、橙色油（１６．７ｇ）を得る。

［実施例１］
２−ｎ−ブチル−３−｛４−(３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ)ベンゾイル｝−５−ニトロベンゾフラン（化合物Ｉ：Ｒ_１＝ｎ−Ｃ_４Ｈ_９；Ｒ_２＝３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ）
１−｛４−(３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ)フェニル｝−１，３−ヘプタンジオン（化合物ＸＩＩ又はＩＩＩ）（光学純度：９５％；７．１１ｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｏ−（４−ニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（化合物ＩＩ）（２．８１ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び酢酸（３４ｍＬ）を１００ｍＬのケラーフラスコに投入する。混合物は、室温にて１２時間撹拌し（式ＩＶのオキシムの形成：Ｒ_１＝ｎ−Ｃ_４Ｈ_９；Ｒ_２＝３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ）、次いで、１１７℃で６時間、還流する。反応媒体は、ロータリーエバポレーターで脱水し、並びに反応粗生成物を６０ｍＬの酢酸エチルで希釈する。次いで、この結果得られた溶液を塩基性の炭酸ナトリウム溶液１００ｍＬ（２０ｗ／ｗ％）を加えることによって加水分解し、静置して相を分離させ、並びに有機相を１００ｍＬの水で３回洗浄し、中性のｐＨとする。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、懸濁液をろ過し、溶媒をロータリーエバポレーターで脱水する。

質量：９．０１ｇ
外観：有色油
ＴＬＣによる粗生成物の滴定濃度：６７％
化学収率：６９％。

調製法２
Ｉ．２−プロピル ４−（アミノキシ）ベンゾアート

Ａ．２−プロピル ４−フルオロベンゾアート

４−フルオロベンゾアート（２５ｇ）をｉＰＡ（１５０ｍＬ）にリアクター中で投入し、懸濁液を、次いで７５℃に加熱し、ＤＭＦ（６９１μＬ）を添加する。塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）（１４．９ｍＬ、２４．４ｇ）を添加する。反応混合物を終夜還流し、混合物を次いで濃縮し、この後１００ｍＬの５％アンモニア水溶液及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加する。有機ＤＣＭ相を水で洗浄し、希釈塩酸溶液を添加することによってｐＨを７に調整する。鮮黄色液体（３１ｇ）が得られる。

質量収率＝９５％
ＬＣ：Ｒｔ＝１９．９分。

Ｂ．２−プロピル ４−（｛［（１Ｚ）−１−エトキシエチリデン］アミノ｝オキシ）ベンゾアート

Ｎ−ヒドロキシエタンイミドエート（６．１ｇ）含有ＤＭＦ（５０ｍＬ）をリアクター中に投入し、次いで、０℃まで冷却し、この後６．７ｇのｔ−ＢｕＯＫを添加する。混合物を室温にて加温し、３０分間撹拌し、この後、先の工程で得られた生成物（１０ｇ）を添加する。反応混合物を２時間、室温にて撹拌し、この後、水（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加する。有機相は、生理食塩水で洗浄し、次いで濃縮し、鮮黄色液体（２２．２ｇ）が得られる。

収率＝８４％
ＬＣ：Ｒｔ＝２４．９分。

Ｃ．２−プロピル ４−（アミノキシ）ベンゾアート
先の工程で得られた１７ｇの濃縮生成物（即ち、約１４ｇの推定精製物）、ジオキサン（３０ｍＬ）及び３６％塩酸溶液（１１．７ｇ）を丸底フラスコに投入する。反応進行状況は液体クロマトグラフィーにてモニターする。反応終了時に、反応混合物をブフナー漏斗に通してろ過し、次いで５ｍＬのジオキサンにて洗浄する。濾液を真空下にロータリーエバポレーターで濃縮し；黄色析出物を２０ｍＬのｉＰＡ中に取り出し、熱いうちに溶解する。室温まで冷却した後、イソプロピルエーテルを加え、形成した結晶をろ取し：予想された生成物（０．４ｇ）を得る。メチルシクロヘキサン（ＭＣＨ）から得られた二度目の結晶化によって、さらに１１．５ｇを回収することが可能となる。

収率＝９５％
ＬＣ：Ｒｔ＝１４．８分。

ＩＩ．１−｛４−(３−（ジブチルアミノ）プロピル)フェニル｝ヘプタン−１，３−ジオン

Ａ．１−(４−（３−クロロフェニル）フェニル)エタノン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（８４ｍＬ）及び三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ_３）（１４．４ｇ、１．１当量）を２０℃で撹拌しながら、リアクター中に投入する。反応媒体を−７℃まで冷却し、次いで、塩化アセチル（８．５ｇ、１．１当量）を添加する。混合物は、３０分間撹拌し、１−クロロ−３−フェニルプロパン（１５ｇ）を０℃で添加する。反応終了時に、反応混合物を激しく振盪しながら約３０分間かけて５％塩酸溶液（７５ｍＬ）に注ぐ。混合物を１時間、１０℃で撹拌し、相を静置して分離させ、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機相を合わせて、引き続いて、２ＮのＨＣｌ溶液、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄する。

有機相はＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、この後、ろ過する。脱水のために溶媒留去後、黄色油（１９．９ｇ）が得られる。

定量的収率
ＬＣ：Ｒｔ＝１８分。

Ｂ．１−｛４−(３−（ジブチルアミノ）プロピル)フェニル｝エタノン

先行工程で得られた生成物（２０．５ｇ）及びＭＩＢＫ（１００ｍＬ）をリアクター中に投入する。この溶液から、約５０ｍＬのＭＩＢＫが真空下で揮散する（６０℃／１００ミリバール）。次いでＭＩＢＫを添加することによって、溶液を１３０ｇに調整する。この溶液に、激しく振盪しながら、ヨウ化ナトリウム（２．７ｇ）を添加し、この後引き続いて、１０分間かけて約２０℃でジブチルアミン（３１ｇ、２．５当量）を添加する。反応媒体を激しく振盪しながら、１４時間、還流する。反応混合物を２０℃まで冷却し、水で加水分解する。有機相を引き続いて、水、塩酸溶液、水、炭酸カリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。水相を水酸化ナトリウムで処理し、ジクロロメタンで逆抽出した。有機相を合わせて濃縮脱水した後、茶色油（２０．６ｇ）が得られる。

収率＝７４％
ＬＣ：Ｒｔ＝１０．５分。

Ｃ．１−｛４−(３−（ジブチルアミノ）プロピル)フェニル｝ヘプタン−１，３−ジオン
先行工程で得られた生成物（１０ｇ）、エチルバレラート（５ｇ）及びＮＭＰ（３０ｍＬ）をリアクターに投入する。ナトリウムメトキシド（５．６ｇ）を５℃で添加する。混合物は室温で加温し、反応の進行を薄層クロマトグラフィーでモニターする。反応終了時に、反応媒体を３７％塩酸溶液（１０．１ｇ）、水（４５ｇ）及び氷（４５ｇ）の混合物に注入する。次いで、生成物をヘプタン（５０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄する。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を濃縮し、カルミンレッド色の液体（１０．６ｇ）が得られる。

収率＝８２％
ＬＣ：Ｒｔ＝１４．３分及び１７分
ＬＣ上における２つの主ピーク（Ｒｔ＝１４．３分及びＲｔ＝１７分）は予想される生成物のケトン及びエノール体に相当する。

質量分析により確認された構造（Ｍ＋Ｈ＝３７４即ちＭＷ＝３７３）。

［実施例２］
セリバロンの合成

２−プロピル ４−（｛［（１Ｚ）−１−エトキシエチリデン］アミノ｝オキシ）ベンゾアート（２．１６ｇ）、ギ酸（６ｍｌ）及び１−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］フェニル｝ヘプタン−１，３−ジオン（２ｇ）をリアクター中に投入する。

ＨＣｌ（３７％）８９０μＬを添加し、反応媒体を５０℃で２時間加熱する（反応の終了をＬＣでモニターする。）。媒体を、炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加することによって加水分解する。混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出し、ＤＣＭ相を次いで水（１５ｍＬ）で洗浄する。真空下で濃縮後、粗生成物を油状（３．１ｇ）として分離する。生成物をＤＣＭ／ｉＰＡ混合液で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、セリバロン塩基（１．１ｇ）を主画分に油として回収する。

収率＝３８％
ＬＣ：Ｒｔ＝２０分。

Claims (20)

1. 一般式：
   

   

   の５位で置換されたべンゾフラン誘導体の調製方法であって、
   式中、Ｒはニトロ若しくはエステル基−ＣＯＯＲ’を表し、ここで、Ｒ’は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ_１は水素又はアルキル基を表し、及びＲ_２は水素、ハロゲン若しくは水酸基、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ又はジアルキルアミノアルキル基を表し、式：
   

   

   で表されるヒドロキシルアミンを、酸の存在下で、式中のＲ_１及びＲ_２が前記と同義である一般式：
   

   

   で表されるジケトンとカップリングし、式中のＲ_１及びＲ_２が前記と同義である一般式：
   

   

   で表されるオキシムを、Ｅ及びＺ異性体の混合体の形で形成し、このオキシムを加熱によって環化して所望の化合物を形成する、ことを特徴とする方法。
2. Ｒが、エステル−ＣＯＯＲ’を表し、ここでＲ’はアルキル基を表し、Ｒ_１が、アルキル基を表し、及びＲ_２が、水素若しくは水酸基、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ又はジアルキルアミノアルキル基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 酸が、場合により強酸と組み合わせられる弱酸であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
4. 弱酸が、酢酸であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
5. オキシムを、オキシムが形成された媒体中で環化することを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
6. 請求項１から５のいずれか一項に記載の方法であって、
   Ｒ_１は直鎖若しくは分岐のＣ_１−Ｃ_８アルキル基を表し、
   Ｒ_２は直鎖若しくは分岐のＣ_１−Ｃ_８アルキル基、直鎖若しくは分岐のＣ_１−Ｃ_８アルコキシ基、又はジアルキルアミノアルコキシ基を表し、ここで、各アルキル基はＣ_１−Ｃ_８であり、及び直鎖若しくは分岐のアルコキシ基はＣ_１−Ｃ_８である、ことを特徴とする方法。
7. 請求項６に記載の方法であって、
   Ｒ_１は直鎖若しくは分岐のＣ_１−Ｃ_４アルキル基を表し、
   Ｒ_２は直鎖若しくは分岐のＣ_１−Ｃ_４アルキル基、直鎖若しくは分岐のＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基、又はジアルキルアミノアルコキシ基を表し、ここで、各アルキル基はＣ_１−Ｃ_４であり、及び直鎖若しくは分岐のアルコキシ基はＣ_１−Ｃ_４である、ことを特徴とする方法。
8. Ｒ_１がｎ−ブチルを表し、及びＲ_２が３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシを表すことを特徴とする、請求項６又は７に記載の方法。
9. Ｒ_１がｎ−ブチルを表し、及びＲ_２が３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシを表すことを特徴とする、請求項６又は７に記載の方法。
10. 請求項１から９のいずれか一項に記載の方法であって、
    式中のＨａｌがハロゲンを表す一般式：
    

    

    で表されるハロベンゼンを、式中のＲ_３及びＲ_４が各々直鎖若しくは分岐のＣ_１−Ｃ_４アルキル基を表す一般式：
    

    

    で表されるイミダートと反応させることによって、式ＩＩの化合物を得、反応を室温及び極性溶媒中で進行させ、式中のＲ_３及びＲ_４が前記と同義である一般式：
    

    

    で表されるオキシムを形成し、このオキシムを強酸で処理し、式ＩＩで表される所望の化合物をその酸付加塩の形で形成し、この塩を、次いで強酸の反応に付することによって、式ＩＩの化合物を遊離塩基の形で得る、ことを特徴とする方法。
11. 請求項１から９のいずれか一項に記載の方法であって、
    式中のＲ_１が水素又はアルキル基を表し、及びＲ_２がアルコキシ基又はジアミノアルコキシ基を表している式ＩＩＩで表されるジケトンが、以下によって得られることを特徴とする方法：
    (ａ）式：
    

    

    で表される４−ヒドロキシアセトフェノンを、式中のＲ_２’がアルキル又はジアルキルアミノアルキル基を表し、及びＸがハロゲン又はスルホン酸塩基を表す一般式：
    

    

    で表されるハロゲン化物と、塩基性試薬の存在下で反応させ、極性溶媒中で加熱することによって、式中のＲ_２’が前記と同義である一般式：
    

    

    で表されるアセトフェノン誘導体を得；
    ｂ）式Ｘの化合物を、式中のＲ_１が前記と同義であり、及びＲ_３が直鎖若しくは分岐のＣ_１−Ｃ_４アルキル基を表す一般式：
    

    

    で表されるエステルと、強酸の存在下及び極性溶媒中で、カップリングさせることにより、式中のＲ_２及びＲ_２’が前記と同義である一般式：
    

    

    で表されるジケトンを形成し、及びこのジケトンを、ジケトンが形成される媒体から直接分離するか、又は強酸で処理した後に、その酸付加塩として形成する方法。
12. 請求項１から９のいずれか一項に記載の方法であって、
    式中のＨａｌがハロゲンを表す一般式：
    

    

    で表されるハロベンゼンを、式中のＲ_３及びＲ_４が各々直鎖若しくは分岐のＣ_１−Ｃ_４アルキル基を表す一般式：
    

    

    で表されるイミダートと反応させることによって、式ＩＩ’’の化合物、即ち、式ＩＩの化合物を得、反応手順を室温及び極性溶媒中で行い、式中のＲ_３及びＲ_４が前記と同義である一般式：
    

    

    で表されるオキシムを形成し、このオキシムを強酸で処理し、式ＩＩ’の所望の化合物をその酸付加塩の形で形成し、及びこの塩を次いで、強酸の反応に付し、式ＩＩの化合物を遊離塩基の形で得る、ことを特徴とする方法。
13. 式中のＲ_１が水素又はアルキル基を表し、及びＲ_２がアルコキシ基又はジアルキルアミノアルコキシ基を表す式ＩＩＩ’’のジケトンが以下の方法で得られることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法：
    (ａ)式ＸＩＩＩ
    

    

    の化合物を
    式ＸＩＶ
    

    

    の化合物と反応させて、式ＸＶ：
    

    

    で表される化合物を得る；
    ｂ）式ＸＶの化合物を式ＸＩＶの化合物ＨＮ（Ｒ_５）_２と反応させて、式ＸＶＩＩ：
    

    

    で表される化合物を得る；
    ｃ）式ＸＶＩＩの化合物を式ＸＩ：
    

    

    で表される化合物と反応させて、式ＩＩＩ’’の化合物を得る。
14. 一般式：
    

    

    で表されるベンゾイルオキシ誘導体及びその酸付加塩であって、式中、
    Ｌは結合手若しくは酸素原子を表し、Ｒ_２’は直鎖若しくは分岐のＣ_１−Ｃ_４アルキル基、又はジアルキルアミノアルキル基を表し、ここで各直鎖若しくは分岐アルキル基はＣ_１−Ｃ_４であり、及びＹは：
    ａ）式中のＲ_１’がＣ_１−Ｃ_４’アルキル基を表す一般式：
    

    

    で表される基を表すか、又は
    ｂ）式中のＲ_１’が前記と同義である一般式：
    

    

    で表される基を表し、ＹがＸＸ基を表す場合、これらの誘導体が、Ｅ異性体、Ｚ異性体又はこれら異性体の混合物の形である、ベンゾイルオキシ誘導体及びその酸付加塩。
15. Ｙが式ＸＩＸの基又は式ＸＸの基であり、式中Ｒ_１’がｎ−ブチルを表す、請求項１２に記載のベンゾイルオキシ誘導体。
16. Ｒ_２’が３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルを表す、請求項１２に記載のベンゾイルオキシ誘導体。
17. Ｒ_２’が３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルを表し、Ｌが酸素原子を表し、及びＹが式ＸＩＸの基を表し、式中Ｒ_１’がｎ−ブチルを表す、請求項１２に記載のベンゾイルオキシ誘導体。
18. Ｒ_２’が３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルを表し、Ｌが酸素原子を表し、及びＹが式ＸＸの基を表し、式中Ｒ_１’がｎ−ブチルを表し、Ｅ異性体、Ｚ異性体又はこれら異性体の混合物の形の化合物である、請求項１２に記載のベンゾイルオキシ誘導体。
19. Ｒ_２’が３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルを表し、Ｌが結合手を表し、及びＹが式ＸＩＸの基を表し、式中Ｒ_１’がｎ−ブチルを表す、請求項１２に記載のベンゾイルオキシ誘導体。
20. Ｒ_２’が３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルを表し、Ｌが結合手を表し、及びＹが式ＸＸの基を表し、式中Ｒ_１’がｎ−ブチルを表し、Ｅ異性体、Ｚ異性体又はこれらの異性体の混合物の形の化合物である、請求項１２に記載のベンゾイルオキシ誘導体。