JP2013523699A - スルホンアミドベンゾフラン誘導体の調製方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式:式(I)(式中、Rは、アルキルまたはアリール基を表し、R1およびR2は、水素またはアルキルもしくはアリール基を表す。)の5−スルホンアミド−ベンゾフラン誘導体の調製方法に関する。本発明によれば、式Iの化合物は、一般式II(式中、Xは、塩素、臭素もしくはヨウ素またはスルホナート基:式(II)を表す。)のベンゾフラン誘導体を、式R−SO2−NH2のスルホンアミド誘導体と、塩基性剤およびパラジウム化合物とリガンドとの錯体から形成される触媒系の存在下でカップリングさせることにより調製される。
Description
本発明は、一般に、スルホンアミドベンゾフラン誘導体の調製方法に関する。
より具体的には、本発明は、一般式:
上記式Iにおいて、R、R1またはR2は、特に、直鎖または分枝鎖C1−C8アルキル基、特に直鎖または分枝鎖C1−C4アルキル基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチルもしくはtert−ブチルまたは置換もしくは非置換のフェニル基を表す。
R基のうちメチルを挙げることができ、R1基のうちn−ブチルを挙げることができる。
さらに、この式Iにおいて、R基のうちメチルを挙げることができ、R1基のうちn−ブチルを挙げることができ、R2基のうち水素を挙げることができる。
上記式Iの化合物のうち、特許出願国際公開第02/48132号に記載の2−n−ブチル−5−スルホアミドベンゾフランは、アミノアルコキシベンゾイルベンゾフラン誘導体の最終調製のための、特に、一般にドロネダロンとして公知の2−n−ブチル−3−{4−[3−(ジ−n−ブチルアミノ)−プロポキシ]ベンゾイル}−5−メタンスルホンアミドベンゾフランおよび医薬として許容されるこの塩の調製のための中間生成物として特に有用であることが証明されている。このメタンスルホンアミドベンゾフラン誘導体は、特に心血管分野におけるこの治療的使用とともに欧州特許第0471609号明細書に記載され、例えば抗不整脈剤として特に有利であることが証明された。
ドロネダロンの合成方法は上記特許出願国際公開第02/48132号に記載され、2−n−ブチル−5−ニトロベンゾフランを使用し、これを水素による圧力下で触媒としての酸化白金の存在下で還元して2−n−ブチル−5−アミノベンゾフランを形成する。次いで、このベンゾフラン誘導体をメタンスルホニルクロリドの作用に供して2−n−ブチル−5−メタンスルホンアミドベンゾフランを生じさせ、これを4−[3−(ジ−n−ブチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイルクロリドにより処理してドロネダロンを得る。
しかしながら、この方法は、特に使用される試薬のために使用される反応のタイプ、即ち圧力下での水素化に関する固有の欠点を有し、工業的リスクおよびさらには遺伝毒性不純物(メタンスルホナート)を生じさせ得る有害な試薬であるメタンスルホニルクロリドによる処理を伴う。
従って、これらの欠点および不利益を克服することができる2−n−ブチル−5−メタンスルホンアミドベンゾフランの調製方法の探索は、依然として根本的関心が持たれている。
目下のところ、上記欠点および不利益を有さない試薬および反応工程を使用することにより、このメタンスルホンアミドベンゾフラン誘導体を良好な収率で得ることができることが見出されている。これというのも、圧力下での触媒的水素化反応もメタンスルホニルクロリドも使用しないからである。
本発明によれば、式Iの5−スルホンアミドベンゾフラン誘導体は、一般式:
本発明の方法において使用されるパラジウム錯体は、一般に、パラジウム(0)化合物、例えば:
以下Pd2(dba)3と称するトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)または有利には、
以下Pd(dba)2と称するビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)
および一般にホスフィン、通常ジアリールホスフィンから選択される配位子の形態である。
以下Pd2(dba)3と称するトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)または有利には、
以下Pd(dba)2と称するビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)
および一般にホスフィン、通常ジアリールホスフィンから選択される配位子の形態である。
これらのジアリールホスフィンは、一般に、種々の手法において置換される。従って、リン原子を担持しないアリール環、例えばフェニルは、例えばイソプロピル基により一置換または特に多置換されていてよい一方、リン原子を担持するアリール環、特にフェニルは、さらに一置換または多置換されていてよい。例えば、このアリール環はリン原子以外のいかなる置換基も含まない。
リン原子はこれ自体、例えば一置換または特に二置換されていてよく、例えばアルキルまたはシクロアルキル基、例えばtert−ブチルまたはシクロヘキシルにより置換されていてよい。
例として、以下の化合物を配位子として使用することができる:
*以下配位子L1と称する、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、
*以下配位子L2と称する、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、
*以下配位子L3と称する、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル、
*以下配位子L4と称する、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル。
*以下配位子L1と称する、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、
*以下配位子L2と称する、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、
*以下配位子L3と称する、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル、
*以下配位子L4と称する、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル。
配位子L1が特に有利である。
本発明による方法において使用される塩基性剤は、特にアルコキシドから選択することができるが、より一般的には、弱塩基、例えばリン酸塩または炭酸塩、例えばアルカリ金属リン酸塩またはアルカリ金属炭酸塩、例えばリン酸三カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムから選択することができる。
一般に、カップリング反応は、高温で、例えば60℃から120℃の間の温度において、好適な溶媒中で実施する。この溶媒は、アルコール、例えばtert−ブタノール、エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサンまたは炭化水素、好ましくは芳香族炭化水素、例えばトルエンに対応し得る。しかしながら、ジオキサンが本発明に関して最適な溶媒である。
式IIの出発化合物は、以下に記載のとおりこれらの化学構造に従って種々の手法において調製することができる。
A.Xが塩素、臭素またはヨウ素を表す式IIの化合物は、以下の反応スキームに従って得ることができる:
即ち、式V(式中、R2は、上記と同一の意味を有し、X1は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。)の2−ヒドロキシフェニル誘導体から出発し、この誘導体を式VI(式中、R1は、上記と同一の意味を有し、Halは、ハロゲン、好ましくは臭素を表し、R4は、C1−C4アルキル基、例えばエチルを表す。)のハロエステルと反応させて式VII(式中、R1、R2、R4およびX1は、上記と同一の意味を有する。)のエステルを形成する。
反応は、一般に、好適な溶媒、特に極性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド中で、塩基性剤、例えばアルカリ金属炭酸塩の存在下で加熱することにより進行する。
次いで、式VIIのエステルを溶媒、特にエーテル中で、好適な塩基性剤、例えばアルカリ金属水酸化物の存在下で鹸化してカルボン酸誘導体の対応する塩を形成し、次いでこの塩を溶媒、例えば芳香族炭化水素中で強酸により処理して式VIII(式中、R1、R2およびX1は、上記と同一の意味を有する。)のカルボン酸誘導体を生じさせる。
後続の工程において、次いで式VIIIのカルボン酸誘導体を、ハロゲン化ベンゼンスルホニルおよび酸アクセプター、例えば第3級アミンの存在下で加熱することにより環化させ(この反応は一般に溶媒、例えば芳香族炭化水素中で加熱することにより進行する。)、式IX(式中、X1、R1およびR2は、上記と同一の意味を有する。)の化合物、即ち所望の式IIの化合物を生じさせる。
B.Xがスルホナート基を表す式IIの化合物は、以下の反応スキームに従って得ることができる:
主として式Xの1,4−ベンゾキノンから出発し、これを式XI(式中、R1およびR2は、上記と同一の意味を有し、Raは、直鎖または分枝鎖C1−C4アルキル基またはフェニル基を表す。)のシリルエノールエーテルにより処理して式XII(式中、R1およびR2は、上記と同一の意味を有する。)の5−ヒドロキシベンゾフラン誘導体を形成する。
次いで、式XIIの化合物を式XIII(式中、Halは、上記と同一の意味、好ましくは塩素を有し、R3は、上記と同一の意味を有する。)のスルホニル誘導体と、酸アクセプターの存在下でカップリングさせ、式XIV(式中、R1、R2およびR3は、上記と同一の意味を有する。)のスルホナート誘導体、即ち所望の式IIの化合物を生じさせる。
一般式:
以下の非限定的な実施例は、本発明を説明する。これらの実施例において、以下の略語を使用する:
TLC:薄層クロマトグラフィー
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
HPTLC:高速薄層クロマトグラフィー
NMR:核磁気共鳴
K3PO4:リン酸三カリウム
Cs2CO3:炭酸セシウム
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
HPTLC:高速薄層クロマトグラフィー
NMR:核磁気共鳴
K3PO4:リン酸三カリウム
Cs2CO3:炭酸セシウム
THF:テトラヒドロフラン
調製例
A.エチル2−(4−ブロモ−2−ホルミルフェノキシ)ヘキサノアート(化合物VII:R1=n−C4H9;R2=H;R4=C2H5;X1=Br)
8.9gの炭酸カリウム(64.3mmol)および45mlのN,N−ジメチルホルムアミドを備え付けの反応器中に装入し、次いで撹拌しながら55℃に加熱する。次いで、22gの2−ヒドロキシ−5−ブロモベンゼンホルムアルデヒド(化合物VIII:X1=Br)(107.2mmol)の40mlN,N−ジメチルホルムアミド中溶液をこの混合物上に55℃において滴下しながら注ぎ、次いで添加漏斗を10mlN,N−ジメチルホルムアミドによりリンスする。媒体を55℃において30分間撹拌し、次いで80℃に加熱する。20.8mlのエチル2−ブロモヘキサノアート(化合物IX:R1=n−C4H9;R4=C2H5;Hal=Br)(112.6mmol)を添加し、添加漏斗を10mlのN,N−ジメチルホルムアミドによりリンスする。反応媒体を撹拌しながら80℃において維持し;反応進行をTLC(溶出剤:7/1のメチルシクロヘキサン/酢酸エチル;化合物VIIIのRf:0.53;化合物XのRf:0.44)によりモニタリングする。
A.エチル2−(4−ブロモ−2−ホルミルフェノキシ)ヘキサノアート(化合物VII:R1=n−C4H9;R2=H;R4=C2H5;X1=Br)
8.9gの炭酸カリウム(64.3mmol)および45mlのN,N−ジメチルホルムアミドを備え付けの反応器中に装入し、次いで撹拌しながら55℃に加熱する。次いで、22gの2−ヒドロキシ−5−ブロモベンゼンホルムアルデヒド(化合物VIII:X1=Br)(107.2mmol)の40mlN,N−ジメチルホルムアミド中溶液をこの混合物上に55℃において滴下しながら注ぎ、次いで添加漏斗を10mlN,N−ジメチルホルムアミドによりリンスする。媒体を55℃において30分間撹拌し、次いで80℃に加熱する。20.8mlのエチル2−ブロモヘキサノアート(化合物IX:R1=n−C4H9;R4=C2H5;Hal=Br)(112.6mmol)を添加し、添加漏斗を10mlのN,N−ジメチルホルムアミドによりリンスする。反応媒体を撹拌しながら80℃において維持し;反応進行をTLC(溶出剤:7/1のメチルシクロヘキサン/酢酸エチル;化合物VIIIのRf:0.53;化合物XのRf:0.44)によりモニタリングする。
反応の終了時、反応媒体の温度を20℃に冷却し、次いで100mlの脱イオン水をゆっくりと添加し、油状物の偏析をもたらす。この油状物をデカントし、水相から分離し、次いで100mlの水により洗浄する。デカンテーションおよび分離後、油状物を60mlのトルエンにより希釈し、次いでこの有機相を100mlの脱イオン水により再洗浄する。この最後の水相を60mlの酢酸エチルにより逆抽出する。有機相を合わせ、次いでロータリーエバポレーター上で濃縮して34.9gの所望化合物Xを橙黄色油状物の形態で生じさせる。
収率:95%
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.93(t,J=7.4Hz,3H,−CH2−CH2−CH 3);1.23(t,J=7Hz,3H,−O−CH2CH 3);1.36−1.43(m,2H,−CH2−CH 2−CH3;1.45−1.54(m,2H,−CH2−CH 2−CH2−);1.99−2.05(m,2H,−CH2−CH 2−CH−);4.20(q,J=7.2Hz,2H,−O−CH 2−CH3;4.71(t,J=6Hz,1H,−CH2−CH−O−);6.71(d,J=8.8Hz,1H,ArH);7.56(dd,J=9 and 2.6Hz,1H,ArH);7.94(d,J=2.4Hz,1H,ArH);10.49(s,1H,CHO)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.93(t,J=7.4Hz,3H,−CH2−CH2−CH 3);1.23(t,J=7Hz,3H,−O−CH2CH 3);1.36−1.43(m,2H,−CH2−CH 2−CH3;1.45−1.54(m,2H,−CH2−CH 2−CH2−);1.99−2.05(m,2H,−CH2−CH 2−CH−);4.20(q,J=7.2Hz,2H,−O−CH 2−CH3;4.71(t,J=6Hz,1H,−CH2−CH−O−);6.71(d,J=8.8Hz,1H,ArH);7.56(dd,J=9 and 2.6Hz,1H,ArH);7.94(d,J=2.4Hz,1H,ArH);10.49(s,1H,CHO)
13C NMR(CDCl3):δ188.3−170.6−159.3−138.1−131.1−126.9−115.2−114.5−77.4−61.6−32.3−27.3−22.3−14.2−13.9ppm
同一の様式によるが10gまたは50gの化合物Vから出発すると、所望化合物VIIをそれぞれ98%および94%の収率で得た。
B.2−(4−ブロモ−2−ホルミルフェノキシ)ヘキサン酸(化合物VIII:R1=n−C4H9;R2=H;X1=Br)
60gのエチル2−(4−ブロモ−2−ホルミルフェノキシ)ヘキサノアート(化合物X)(0.17mmol)および52mlのメチルtert−ブチルエーテルを、備え付けの反応器中に装入する。78mlの脱イオン水および9.37gの23%水酸化ナトリウム(0.23mmol)の31.4gの脱イオン水中溶液を20℃において添加する。反応媒体を撹拌しながら40℃に加熱し、エステルの鹸化をTLC(溶出剤:8/2のメチルシクロヘキサン/酢酸エチル+数滴の酢酸;化合物XのRf=0.52;化合物XIのRf=0.08)によりモニタリングする。
60gのエチル2−(4−ブロモ−2−ホルミルフェノキシ)ヘキサノアート(化合物X)(0.17mmol)および52mlのメチルtert−ブチルエーテルを、備え付けの反応器中に装入する。78mlの脱イオン水および9.37gの23%水酸化ナトリウム(0.23mmol)の31.4gの脱イオン水中溶液を20℃において添加する。反応媒体を撹拌しながら40℃に加熱し、エステルの鹸化をTLC(溶出剤:8/2のメチルシクロヘキサン/酢酸エチル+数滴の酢酸;化合物XのRf=0.52;化合物XIのRf=0.08)によりモニタリングする。
反応の終了時、反応媒体の温度を20℃に戻し、130mlの脱イオン水中25.5gの塩化ナトリウム(0.43mol)を添加し、次いで270mlのトルエンを添加する。反応媒体を撹拌しながら、25℃を超過することなく20mlの37%塩酸溶液をゆっくり添加することにより酸性化する。2相をデカントおよび分離し、次いで有機相を80mlの脱イオン水により洗浄する。相の分離後、有機相をロータリーエバポレーター上で真空下で濃縮して冷却時に結晶化する54.7gの赤色油状物を生じさせる。
ジイソプロピルエーテル/ヘプタン混合物中での再スラリー化後、45.5gの所望化合物XIを黄白色固体の形態で単離する。
収率:82%
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.93(t,J=7.2Hz,3H,−CH2−CH2−CH 3);1.37−1.44(m,2H,−CH2−CH 2−CH3);1.49−1.57(m,2H,−CH2−CH 2−CH2−);2.05−2.11(m,2H,−CH2−CH 2−CH−);4.79(t,J=6Hz,1H,−CH2−CH−CO−);6.78(d,J=8.8Hz,1H,ArH);7.61(dd,J=8.8 and 2.4Hz,1H,ArH);7.94(d,J=2.4Hz,1H,ArH);10.39(s,1H,CHO)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.93(t,J=7.2Hz,3H,−CH2−CH2−CH 3);1.37−1.44(m,2H,−CH2−CH 2−CH3);1.49−1.57(m,2H,−CH2−CH 2−CH2−);2.05−2.11(m,2H,−CH2−CH 2−CH−);4.79(t,J=6Hz,1H,−CH2−CH−CO−);6.78(d,J=8.8Hz,1H,ArH);7.61(dd,J=8.8 and 2.4Hz,1H,ArH);7.94(d,J=2.4Hz,1H,ArH);10.39(s,1H,CHO)
13C NMR(CDCl3):δ188.6−174.3−158.6−138.3−132.4−127.0−115.5−114.9−77.2−32.2−27.1−22.3−13.8ppm
C.2−n−ブチル−5−ブロモベンゾフラン(化合物IX:R1=n−C4−H9;R2=H;X1=Br)
25.8mlのベンゼンスルホニルクロリド(0.202mol;1.4当量)および40mlのトルエンを、備え付けの反応器中に装入し、混合物を80℃において撹拌する。次いで、65mlの無水トリエチルアミン(0.47mol)および次いで250mlのトルエン中で溶解させた45.2gの2−(4−ブロモ−2−ホルミルフェノキシ)ヘキサン酸(化合物XI)(0.144mol)を、80℃においてゆっくりと添加する。反応進行を、TLC(溶出剤:80/20のメチルシクロヘキサン/酢酸エチル;化合物XIのRf=0.08;所望の化合物XIIのRf=0.80)によりモニタリングする。
25.8mlのベンゼンスルホニルクロリド(0.202mol;1.4当量)および40mlのトルエンを、備え付けの反応器中に装入し、混合物を80℃において撹拌する。次いで、65mlの無水トリエチルアミン(0.47mol)および次いで250mlのトルエン中で溶解させた45.2gの2−(4−ブロモ−2−ホルミルフェノキシ)ヘキサン酸(化合物XI)(0.144mol)を、80℃においてゆっくりと添加する。反応進行を、TLC(溶出剤:80/20のメチルシクロヘキサン/酢酸エチル;化合物XIのRf=0.08;所望の化合物XIIのRf=0.80)によりモニタリングする。
反応の終了時、反応媒体の温度を20℃に戻す。過剰のベンゼンスルホニルクロリドを、250mlの5%水酸化ナトリウム水溶液の添加により破壊する。相をデカントおよび分離し、次いで有機相を70mlの脱イオン水および6.8mlの37%塩酸の混合物により洗浄する。相をデカントおよび分離し、次いで有機相を75mlの脱イオン水により洗浄する。有機相を、67mlの脱イオン水中で溶解させた7.73gの水酸化ナトリウムの溶液により洗浄する。相をデカントおよび分離し、次いで有機相を7.53gの塩化ナトリウムの70mlの脱イオン水中溶液により洗浄する。水相のpHを、7%塩酸溶液により5から8に調整する。相をデカントおよび分離し、次いで有機相をロータリーエバポレーター上で濃縮して37.2gの褐色油状物を生じさせる。
この油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶出剤:80/20のメチルシクロヘキサン/酢酸エチル)により精製して24.3gの所望化合物XIIを黄色油状物の形態で生じさせる。
収率:67%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ0.91(t,J=7.2Hz,3H,−CH2−CH2−CH 3);1.30−1.40(m,2H,−CH2−CH 2−CH3);1.61−1.69(m,2H,−CH2−CH 2−CH2−);2.76(t,J=7.4Hz,2H,−CH2−CH 2−Cq);6.57(s,1H,ArH);7.33(dd,J=8.8 and 2Hz,1H,ArH);7.46(d,J=8.8Hz,1H,ArH);7.72(dd,2Hz,1H,ArH)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ0.91(t,J=7.2Hz,3H,−CH2−CH2−CH 3);1.30−1.40(m,2H,−CH2−CH 2−CH3);1.61−1.69(m,2H,−CH2−CH 2−CH2−);2.76(t,J=7.4Hz,2H,−CH2−CH 2−Cq);6.57(s,1H,ArH);7.33(dd,J=8.8 and 2Hz,1H,ArH);7.46(d,J=8.8Hz,1H,ArH);7.72(dd,2Hz,1H,ArH)
[実施例1から5]
2−n−ブチル−5−メタンスルホンアミドベンゾフラン(化合物I:R=CH3;R1=n−C4H9、R2=H)
以下のものを、オーブン内で予備乾燥させた20ml試験管中に装入する:2当量の塩基および1.5当量のメタンスルホンアミド、2mol%のPd(dba)2および5mol%の2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(配位子L1)。試験管をセプタムにより栓をし、アルゴンの不活性雰囲気下に配置し、次いで10容量の溶媒中で溶解させた1当量の2−n−ブチル−5−ブロモベンゾフラン(化合物IXまたはIII)をシリンジにより添加する。次いで、反応媒体を撹拌し、溶媒の還流点に、または100℃において24時間加熱する一方、反応進行をTLC(溶出剤:20/80の酢酸エチル/メチルシクロヘキサン)またはHPLCによりモニタリングする。反応の終了時、反応媒体を酢酸エチルにより希釈し、次いで高温でろ過する。次いで、ろ液を濃縮して冷却時に所望化合物Iの結晶化を生じさせる。
2−n−ブチル−5−メタンスルホンアミドベンゾフラン(化合物I:R=CH3;R1=n−C4H9、R2=H)
以下のものを、オーブン内で予備乾燥させた20ml試験管中に装入する:2当量の塩基および1.5当量のメタンスルホンアミド、2mol%のPd(dba)2および5mol%の2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(配位子L1)。試験管をセプタムにより栓をし、アルゴンの不活性雰囲気下に配置し、次いで10容量の溶媒中で溶解させた1当量の2−n−ブチル−5−ブロモベンゾフラン(化合物IXまたはIII)をシリンジにより添加する。次いで、反応媒体を撹拌し、溶媒の還流点に、または100℃において24時間加熱する一方、反応進行をTLC(溶出剤:20/80の酢酸エチル/メチルシクロヘキサン)またはHPLCによりモニタリングする。反応の終了時、反応媒体を酢酸エチルにより希釈し、次いで高温でろ過する。次いで、ろ液を濃縮して冷却時に所望化合物Iの結晶化を生じさせる。
以下の結果を得た:
[実施例6]
2−n−ブチル−5−メタンスルホンアミドベンゾフラン
(化合物I:R=CH3;R1=n−C4H9,R2=H)
以下のものをアルゴン雰囲気下で備え付けの反応器中に装入する:13gの炭酸セシウム(39.9mmol)、3gのメタンスルホンアミド(31.5mmol)、250mgのPd(dba)2(0.4mmol)および440mgの2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(配位子L1)(1.04mmol)。次いで、55mlのジオキサン中で溶解させた5.5gの2−n−ブチル−5−ブロモベンゾフラン(化合物IXまたはIII)(21.7mmol)をシリンジにより添加する。次いで、反応媒体を100℃において24時間撹拌および加熱する。
2−n−ブチル−5−メタンスルホンアミドベンゾフラン
(化合物I:R=CH3;R1=n−C4H9,R2=H)
以下のものをアルゴン雰囲気下で備え付けの反応器中に装入する:13gの炭酸セシウム(39.9mmol)、3gのメタンスルホンアミド(31.5mmol)、250mgのPd(dba)2(0.4mmol)および440mgの2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(配位子L1)(1.04mmol)。次いで、55mlのジオキサン中で溶解させた5.5gの2−n−ブチル−5−ブロモベンゾフラン(化合物IXまたはIII)(21.7mmol)をシリンジにより添加する。次いで、反応媒体を100℃において24時間撹拌および加熱する。
次いで、反応媒体を40mlの酢酸エチルにより希釈し、第1の結晶化収穫物をブフナー漏斗上でろ別する。第2の収穫物の単離後、3.6gの所望化合物Iを雪白色粉末の形態で単離する。
収率:68%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ0.91(t,J=7.4Hz,3H,−CH2−CH2−CH 3);1.31−1.40(m,2H,−CH2−CH 2−CH3);1.59−1.66(m,2H,−CH2−CH 2−CH2−);2.47(s,3H,CH3−SO2−);2.66(t,J=7.4Hz,2H,−CH2−CH 2−Cq−);6.27(s,1H,ArH);6.61(dd,J=8.8 and 2Hz,1H,ArH);6.94(d,J=2Hz,1H,ArH);7.02(dd,J=8.8Hz,1H,ArH)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ0.91(t,J=7.4Hz,3H,−CH2−CH2−CH 3);1.31−1.40(m,2H,−CH2−CH 2−CH3);1.59−1.66(m,2H,−CH2−CH 2−CH2−);2.47(s,3H,CH3−SO2−);2.66(t,J=7.4Hz,2H,−CH2−CH 2−Cq−);6.27(s,1H,ArH);6.61(dd,J=8.8 and 2Hz,1H,ArH);6.94(d,J=2Hz,1H,ArH);7.02(dd,J=8.8Hz,1H,ArH)
13C NMR(DMSO−d6);δ157.6−147.2−147.0−128.6−117.9−109.4−108.8−101.8−38.3−29.3−27.4−21.6−13.6ppm
Claims (15)
- 一般式:
R3−SO2−O− III
(式中、R3は、トリフルオロメタンまたはイミダゾリル基を表す。)のスルホナート基を表す。]のベンゾフラン誘導体を、一般式:
R−SO2−NH2 IV
[式中、Rは、上記と同一の意味を有する。]のスルホンアミド誘導体と、塩基性剤およびパラジウム化合物と配位子との錯体から形成される触媒系の存在下でカップリングさせ、所望の化合物を生じさせることを特徴とする方法。 - R、R1またはR2が、直鎖または分枝鎖C1−C8アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を表すことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- R、R1またはR2が、直鎖または分枝鎖C1−C4アルキル基を表すことを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- Rがメチルを表し、R1がn−ブチルを表し、R2が水素を表すことを特徴とする、請求項1から3の一項に記載の方法。
- パラジウム化合物が、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)であることを特徴とする、請求項1から4の一項に記載の方法。
- パラジウム化合物が、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であることを特徴とする、請求項1から4の一項に記載の方法。
- 配位子が、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニルであることを特徴とする、請求項1から6の一項に記載の方法。
- 塩基性剤が、アルカリ金属リン酸塩またはアルカリ金属炭酸塩であることを特徴とする、請求項1から7の一項に記載の方法。
- 塩基性剤が、リン酸三カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムであることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- カップリングを、60℃から120℃の間の温度において実施することを特徴とする、請求項1から9の一項に記載の方法。
- カップリングを、アルコール、エーテルおよび芳香族炭化水素から選択される溶媒中で実施することを特徴とする、請求項1から10の一項に記載の方法。
- 溶媒が、ジオキサンであることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
- R’3が、トリフルオロメタン基を表す、請求項13に記載のベンゾフラン誘導体。
- R’3が、イミダゾリル基を表す、請求項13に記載のベンゾフラン誘導体。
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