WO2011124827A1 - Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane - Google Patents

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WO2011124827A1
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benzofuran
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general formula
alkyl
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Thomas Priem
Philippe Paul Vayron
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Sanofi-Aventis
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    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Definitions

  • the present invention relates generally to a process for the preparation of sulfonamido-benzofuran derivatives.
  • the invention relates to a process for the preparation of 5-sulfonamido-benzofuran derivatives of general formula:
  • R represents an alkyl or aryl group and R 1 and R 2 , which may be identical or different, each represent hydrogen or an alkyl or aryl group.
  • Ri or R 2 represents in particular an alkyl group, linear or branched dC 8 including a linear alkyl group or branched C 1 -C 4 such as methyl, ethyl, n-propyl isopropyl, n-butyl or tert-butyl or a substituted or unsubstituted phenyl group.
  • 2-n-butyl-5-sulfonamido-benzofuran described in patent application WO 02/48132 has proved particularly useful as an intermediate product for the final preparation of aminoalkoxybenzoyl-benzofuran derivatives especially for the preparation of 2-n-butyl-3- ⁇ 4- [3- (di-n-butylamino) propoxy] -benzoyl ⁇ -5-methanesulfonamidobenzofuran commonly known as dronedarone and its pharmaceutically acceptable salts.
  • This methanesulphonamido-benzofuran derivative has been described in patent EP0471609 as well as its therapeutic applications, particularly in the cardiovascular field where it has proved particularly advantageous for example as an antiarrhythmic agent.
  • the 5-sulfonamido-benzofuran derivatives of formula I can be prepared by coupling a benzofuran derivative of general formula:
  • R 1 and R 2 have the same meaning as before and X represents chlorine, bromine or iodine or a sulphonate group of general formula:
  • R 3 represents a trifluoromethane (-CF 3 ) or imidazolyl group, with a sulphonamide derivative of general formula:
  • R has the same meaning as above and in the presence of a basic agent and a catalyst system formed of a complex between a palladium compound and a ligand, which provides the desired compounds.
  • the palladium complex used in the process of the invention is generally in the form of a palladium (0) compound such as, for example:
  • biarylphosphines are, in general, substituted in various ways.
  • the aryl ring such as phenyl, which does not carry the phosphorus atom can be mono- or especially polysubstituted, for example by the isopropyl group, whereas the aryl ring, in particular phenyl, carrying the phosphorus atom can to be, moreover, mono- or polysubstituted.
  • this aryl ring has no substituents other than the phosphorus atom.
  • the phosphorus atom can itself be substituted, for example mono- or, especially, disubstituted, for example by alkyl or cycloalkyl groups such as tert-butyl or cyclohexyl.
  • L1 ligand 2- (di-tert-butylphosphino) -2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl, hereinafter referred to as "L1 ligand",
  • L2 ligand 2- (Dicyclohexylphosphino) -2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl, hereinafter referred to as "L2 ligand",
  • L3 ligand 2- (Dicyclohexylphosphino) -2 ', 6'-dimethoxy-1,1'-biphenyl, hereinafter referred to as "L3 ligand",
  • L4 ligand 2- (di-tert-butylphosphino) -3,4,5,6-tetramethyl-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl, hereinafter referred to as "L4 ligand”.
  • the ligand L1 is particularly advantageous.
  • the basic agent used in the process according to the invention may be chosen from, in particular, alcoholates, but more generally from weaker bases such as phosphates or carbonates, for example alkali metal phosphates or alkali metal carbonates. such as tripotassium phosphate, potassium carbonate or cesium carbonate.
  • the coupling reaction is carried out hot, for example at a temperature between 60 ° C and 120 ° C, and in a suitable solvent.
  • This may be an alcohol such as for example tert-butanol, an ether such as for example tetrahydrofuran or dioxane or a hydrocarbon, preferably aromatic, such as for example toluene.
  • dioxane is a solvent of choice in the context of the present invention.
  • the starting compounds of formula II can be prepared in different ways according to their chemical structure, as described below.
  • the ester of formula VII is then saponified in a solvent, especially an ether, and in the presence of a suitable basic agent such as an alkali metal hydroxide to form the corresponding salt of a carboxylic acid derivative which is then treated with a strong acid, in a solvent such as an aromatic hydrocarbon, to give the carboxylic acid derivative of formula VIII wherein R 1, R 2 and X 1 have the same meaning as above.
  • a suitable basic agent such as an alkali metal hydroxide
  • the carboxylic acid derivative of formula VIII is then cyclized by heating in the presence of a benzenesulphonyl halide and an acid acceptor such as a tertiary amine, the reaction generally taking place by heating in a solvent such as an aromatic hydrocarbon, to give the compounds of formula IX wherein X 1, R 1 and R 2 have the same meaning as before, i.e. the desired compounds of formula II.
  • R ' 3 represents a trifluoromethane or imidazolyl group represent another object of the present invention.
  • the temperature of the reaction medium is reduced to 20% and then 100 ml of deionized water are added slowly, leading to the demixing of an oil.
  • This oil is decanted and separated from the aqueous phase, then washed with 100 ml of water. After decantation and separation, the oil is diluted with 60 ml of toluene and this organic phase is washed again with 100 ml of deionized water. This last aqueous phase is counter-extracted 60 ml of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined and then concentrated on a rotary evaporator to obtain 34.9 g of the desired compound X in the form of an orange-yellow oil.
  • the temperature of the reaction medium is brought to 20 ° C. and 25.5 g of sodium chloride (0.43 mol) in 130 ml of deionized water and then 270 ml of toluene are added.
  • the reaction medium is acidified by slowly adding 20 ml of a 37% hydrochloric acid solution, without exceeding 25%.
  • the two phases are decanted and separated, then the organic phase is washed with 80 ml of deionized water. After separation of the phases, the organic phase is concentrated under vacuum on a rotary evaporator to yield 54.7 g of a red oil, which crystallizes in the cold state.
  • the temperature of the reaction medium is brought to 20 ° C.
  • Excess benzenesulfonyl chloride is destroyed by the addition of 250 ml of 5% aqueous sodium hydroxide solution.
  • the phases are decanted and separated and the organic phase is washed with a mixture of 70 ml of deionized water and 6.8 ml of 37% hydrochloric acid.
  • the phases are decanted and separated and the organic phase is washed with 75 ml of deionized water.
  • the organic phase is washed with a solution of 7.73 g of sodium hydroxide dissolved in 67 ml of deionized water.
  • the phases are decanted and separated then the organic phase is washed with a solution of 7.53 g of sodium chloride in 70 ml of deionized water.
  • the pH of the aqueous phase is adjusted to between 5 and 8 with a 7% hydrochloric acid solution.
  • the phases are decanted and separated then the organic phase is concentrated on a rotary evaporator to yield 37.2 g of a brown oil.
  • This oil is purified by chromatography on silica gel (eluent: methylcyclohexane / ethyl acetate: 80/20) to give 24.3 g of the desired compound XII as a yellow oil.
  • reaction medium is then stirred and heated at reflux of the solvent or at 100 ° C for 24 hours, while monitoring the evolution of the reaction by TLC (eluent: ethyl acetate / methylcyclohexane 20/80) or by HPLC.
  • TLC eluent: ethyl acetate / methylcyclohexane 20/80
  • HPLC HPLC
  • reaction medium is then stirred and heated at 100 ° C. for 24 hours.
  • the reaction medium is then diluted with 40 ml of ethyl acetate and the first crystallization stream is filtered on Buchner. After isolation of a second jet, 3.6 g of desired compound I are isolated as a snow-white powder.

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Abstract

L'invention se rapporte à un procédé de préparation de dérivés de 5-sulfonamido- benzofurane de formule générale:formule (I) dans laquelle R représente un groupe alkyle ou aryle et Ri et R2 représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle ou aryle. Selon l'invention, les composés de formule I sont préparés en couplant un dérivé de benzofurane de formule générale II, où X représente chlore, brome ou iode ou un groupe sulfonate ::formule (II) avec un dérivé de sulfonamide de formule R-S02-NH2, en présence d'un agent basique et d'un système catalytique formé d'un complexe entre un composé de palladium et un ligand.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE SULFONAMIDO-
BENZOFURANE
La présente invention se rapporte d'une manière générale à un procédé de préparation de dérivés de sulfonamido-benzofurane.
Plus précisément, l'invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés de 5- sulfonamido-benzofurane de formule générale:
Figure imgf000002_0001
dans laquelle R représente un groupe alkyle ou aryle et Ri et R2, identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle ou aryle.
Dans la formule I ci-dessus R, Ri ou R2 représente, en particulier, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en d-C8 notamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 -C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle ou tert-butyle ou encore un groupe phényle substitué ou non substitué.
Parmi le groupe R, on peut citer le méthyle et parmi le groupe Ri , on peut citer le n- butyle.
En outre, dans cette formule I, parmi le groupe R on peut citer le méthyle, parmi le groupe Ri on peut citer le n-butyle et parmi le groupe R2 on peut citer l'hydrogène.
Parmi les composés de formule I ci-dessus, le 2-n-butyl-5-sulfonamido-benzofurane décrit dans la demande de brevet WO 02/48132 s'est révélé particulièrement utile comme produit intermédiaire pour la préparation finale de dérivés aminoalkoxybenzoyl- benzofurane en particulier pour la préparation du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)- propoxy]-benzoyl}-5-méthanesulfonamido- benzofurane communément dénommé dronédarone ainsi que de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Ce dérivé de méthanesulfonamido-benzofurane a été décrit dans le brevet EP0471609 de même que ses applications thérapeutiques notamment dans le domaine cardiovasculaire où il s'est révélé particulièrement intéressant par exemple comme agent antiarythmique.
On a décrit dans la demande de brevet WO 02 48132, citée précédemment, un procédé pour la synthèse de la dronédarone mettant en œuvre le 2-n-butyl-5-nitro- benzofurane que l'on réduit, sous pression, avec l'hydrogène en présence d'oxyde de platine comme catalyseur pour former le 2-n-butyl-5-amino-benzofurane. Ce dérivé de benzofurane est ensuite soumis à l'action du chlorure de méthanesulfonyle, ce qui fournit le 2-n-butyl-5-méthanesulfonamido-benzofurane que l'on traite par le chlorure de 4-[3-(di- n-butylamino)- propoxy]-benzoyle pour obtenir la dronédarone.
Toutefois, ce procédé n'est pas dépourvu d'inconvénients inhérents notamment au type de réaction utilisée ou aux réactifs mis en œuvre à savoir une hydrogénation sous pression qui comporte un risque industriel ainsi qu'un traitement avec le chlorure de méthanesulfonyle, réactif dangereux qui peut générer des impuretés génotoxiques (méthanesulfonates).
La recherche d'un procédé de préparation du 2-n-butyl-5-méthanesulfonamido- benzofurane capable de pallier ces inconvénients et désavantages reste donc d'un intérêt primordial.
On a maintenant trouvé qu'il est possible d'obtenir ce dérivé de méthanesulfonamido- benzofurane, avec bon rendement, par mise en oeuvre de réactifs et d'étapes réactionnelles exempts des désavantages et inconvénients rapportés précédemment puisque ne faisant appel ni à une réaction d'hydrogénation catalytique sous pression ni à l'utilisation de chlorure de méthanesulfonyle.
Selon l'invention, les dérivés de 5-sulfonamido-benzofurane de formule I peuvent être préparés en couplant un dérivé de benzofurane de formule générale:
Figure imgf000003_0001
II dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment et X représente chlore, brome ou iode ou un groupement sulfonate de formule générale:
R3-S02-0-
dans laquelle R3 représente un groupement trifluorométhane (-CF3) ou imidazolyle, avec un dérivé de sulfonamide de formule générale:
R-S02-NH2
IV dans laquelle R a la même signification que précédemment et ce, en présence d'un agent basique et d'un système catalytique formé d'un complexe entre un composé du palladium et un ligand, ce qui fournit les composés désirés.
Le complexe du palladium, utilisé dans le procédé de l'invention, se présente généralement sous la forme d'un composé du palladium (0) tel que par exemple :
• le tris (dibenzylidèneacétone)dipalladium(O), ci-après dénommé " Pd2(dba)3 " ou, avantageusement,
• le bis (dibenzylidèneacétone) palladium (0), ci-après dénommé " Pd(dba)2" et d'un ligand choisi généralement parmi des phosphines, habituellement des biarylphosphines.
Ces biarylphosphines sont, en général, substituées de diverses manières. Ainsi, le cycle aryle, tel que phényle, non porteur de l'atome de phosphore peut être mono- ou, notamment, polysubstitué par exemple par le groupe isopropyle tandis que le cycle aryle, notamment phényle, porteur de l'atome de phosphore peut être, de surcroît, mono- ou polysubstitué. Par exemple, ce cycle aryle ne comporte pas d'autres substituants que l'atome de phosphore.
L'atome de phosphore, quant à lui, peut être lui-même substitué, par exemple mono- ou, notamment, disubstitué, par exemple par des groupes alkyles ou cycloalkyles tels que tert-butyle ou cyclohexyle.
A titre d'exemple, les composés suivants peuvent être utilisés comme ligands :
le 2-(di-tert-butylphosphino)-2',4',6'-triisopropyl-1 ,1 '-biphényle, ci-après dénommé " ligand L1 " ,
le 2-(di-cyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropyl-1 ,1 '-biphényle, ci-après dénommé " ligand L2",
le 2-(di-cyclohexylphosphino)-2',6'-diméthoxy-1 ,1 '-biphényle, ci-après dénommé " ligand L3",
le 2-(di-tert-butylphosphino)-3,4,5,6-tétraméthyl-2',4',6'-triisopropyl-1 ,1 '-biphényle, ci- après dénommé " ligand L4".
Le ligand L1 est particulièrement avantageux.
L'agent basique utilisé dans le procédé selon l'invention peut-être choisi parmi notamment des alcoolates, mais plus généralement parmi des bases plus faibles telles que des phosphates ou des carbonates, par exemple des phosphates de métal alcalin ou des carbonates de métal alcalin comme le phosphate tripotassique, le carbonate de potassium ou le carbonate de césium. En général, la réaction de couplage est entreprise à chaud, par exemple à une température comprise entre 60 'Ό et 120°C, et dans un solvant approprié. Celui-ci peut correspondre à un alcool tel que par exemple le tert-butanol, à un éther tel que par exemple le tétrahydrofurane ou le dioxane ou à un hydrocarbure, de préférence aromatique, tel que par exemple le toluène. Le dioxane constitue toutefois un solvant de choix dans le cadre de la présente invention.
Les composés de départ de formule II peuvent être préparés de différentes manières selon leur structure chimique, comme décrit dans ce qui suit.
A.- Les composés de formule II dans laquelle X représente chlore, brome ou iode peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000005_0001
V VI VII
Figure imgf000005_0002
c'est-à-dire au départ d'un dérivé 2-hydroxy-phényle de formule V dans laquelle R2 a la même signification que précédemment et Xi représente chlore, brome ou iode, que l'on fait réagir avec un haloester de formule VI dans laquelle Ri a la même signification que précédemment, Hal représente un halogène, de préférence brome, et R4 représente un groupe alkyle en d-C4, tel que par exemple éthyle, pour former un ester de formule VII dans laquelle Ri , R2, R4 et Xi ont la même signification que précédemment. La réaction se déroule généralement par chauffage dans un solvant approprié, en particulier un solvant polaire comme le Ν,Ν-diméthylformamide et en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin.
L'ester de formule VII est ensuite saponifié dans un solvant, notamment un éther, et en présence d'un agent basique approprié tel qu'un hydroxyde de métal alcalin pour former le sel correspondant d'un dérivé d'acide carboxylique qui est ensuite traité par un acide fort, dans un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique, pour donner le dérivé d'acide carboxylique de formule VIII dans laquelle Ri , R2 et Xi ont la même signification que précédemment.
Dans une étape ultérieure, le dérivé d'acide carboxylique de formule VIII est alors cyclisé par chauffage en présence d'un halogénure de benzènesulfonyle et d'un accepteur d'acide tel qu'une aminé tertiaire, la réaction se déroulant généralement par chauffage dans un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique, pour donner les composés de formule IX dans laquelle Xi , Ri et R2 ont la même signification que précédemment c'est-à-dire les composés désirés de formule II.
B.- Les composés de formule II dans laquelle X représente un groupe sulfonate peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
Figure imgf000006_0001
XIV
à savoir au départ de 1 ,4-benzoquinone de formule X que l'on traite par un éther d'ènol silylé de formule XI dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment et Ra représente un groupe alkyle en C1 -C4, linéaire ou ramifié, ou un groupe phényle, pour former les dérivés de 5-hydroxy-benzofurane de formule XII dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment.
Le composé de formule XII est alors couplé avec un dérivé sulfonyle de formule XIII dans laquelle Hal a la même signification que précédemment, de préférence chlore, et R3 a la même signification que précédemment et ce, en présence d'un accepteur d'acide, ce qui fournit les dérivés sulfonates de formule XIV dans laquelle Ri , R2 et R3 ont la même signification que précédemment c'est-à-dire les composés désirés de formule II.
Les dérivés de benzofurane de formule générale:
Figure imgf000007_0001
XV dans laquelle R'3 représente un groupe trifluorométhane ou imidazolyle, représentent un autre objet de la présente invention.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Dans ces exemples, on utilise les abréviations ci-dessous:
CCM : chromatographie sur couche mince
HPLC : chromatographie en phase liquide à haute performance
HPTLC : chromatographie sur couche mince à haute performance
RMN : résonance magnétique nucléaire
K3PO4 : phosphate tripotassique
Cs2C03 : carbonate de césium
THF : tétrahydrofurane PREPARATIONS
A. 2-(4-Bromo-2-formylphénoxy)-hexanoate d'éthyle (composé VI I :
Figure imgf000008_0001
n-C4H9; R2= H ;
Figure imgf000008_0002
Dans un réacteur équipé, 8,9g de carbonate de potassium (64,3 mmol.) et 45 ml de Ν,Ν-diméthylformamide sont chargés puis chauffés à 55° C sous agitation. Une solution de 22g de 2-hydroxy-5-bromo-benzèneformaldéhyde (composé VI I I : X = Br) (107,2 mmol.) dans 40 ml de Ν,Ν-diméthylformamide est alors coulée goutte à goutte sur le mélange à 55 °C, puis l'ampoule de coulée est rincée avec 10ml de N,N diméthylformamide. Le milieu est agité à 55 °C pendant 30 minutes puis chauffé 80 'C. 20,8 ml de 2-bromo-hexanoate d'éthyle (composé IX : R = n-C4H9 ; R4= C2H5 ; Hal= Br) (1 12,6 mmol.) sont ajoutés, et l'ampoule de coulée est rincée avec 10ml de N,N- diméthylformamide. Le milieu réactionnel est maintenu à eO ' sous agitation : l'évolution de la réaction est suivie par CCM (éluant : méthylcyclohexane / acétate d'éthyle : 7/1 ; Rf du composé VII I : 0,53 ; Rf du composé X : 0,44).
En fin de réaction, la température du milieu réactionnel est ramenée à 20 ^ puis 100 ml d'eau désionisée sont ajoutés lentement, conduisant à la démixion d'une huile. Cette huile est décantée et séparée de la phase aqueuse, puis lavée avec 100ml d'eau. Après décantation et séparation, l'huile est diluée avec 60ml de toluène puis cette phase organique est lavée à nouveau avec 100ml d'eau désionisée. Cette dernière phase aqueuse est contre-extraite 60 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis concentrées à l'évaporateur rotatif pour obtenir 34,9 g du composé X désiré sous forme d'une huile jaune orangé.
Rendement : 95%
RMN H (400MHz, CDC13) : δ 0,93 (t, J=7,4Hz, 3H, -CH2-CH2-CH3) ; 1 ,23 (t, J = 7Hz, 3H, -0-CH2-CH3) ; 1 ,36-1 ,43 (m, 2H, -CH2-CH2-CH3) ;1 ,46-1 ,54 (m, 2H, -CH2-CH2-CH2-) ; 1 ,99-2,05 (m, 2H, -CH2-CH2-CH-) ; 4,20 (q, J=7,2Hz, 2H, -0-CH2-CH3); 4,71 (t, J = 6Hz, 1 H, -CH2-CH-0-) ; 6,71 (d, J=8,8Hz, 1 H, ArH) ; 7,56 (dd, J=9 et 2,6Hz, 1 H, ArH) ; 7,94 (d, J=2,4Hz, 1 H, ArH) ; 10,49(s, 1 H, CHO)
RMN 3C(CDC13): δ 188,3 - 170,6 - 159,3 - 138,1 - 131 ,1 - 126,9 - 1 15,2 - 1 14,5 - 77,4 - 61 ,6 - 32,3 - 27,3 - 22,3 - 14,2 - 13,9 ppm De la même manière mais au départ de 10 g ou de 50 g de composé V, on a obtenu le composé VII désiré avec des rendements de 98% et de 94% respectivement.
B. Acide 2-(4-bromo-2-formylphénoxy)-hexanoïque (composé VIII :
Figure imgf000009_0001
n-C4H9 ; R2= H ; X1 = Br)
Dans un réacteur équipé, 60 g de 2-(4-bromo-2-formylphénoxy)-hexanoate d'éthyle (composé X) (0,17 mmol.) et 52 ml de méthyl tert-butyl éther sont chargés. On ajoute, à 20°C, 78 ml d'eau désionisée et une solution de 9,37 g d'hydroxyde de sodium à 23% (0,23 mmol.) dans 31 ,4g d'eau désionisée. Le milieu réactionnel est chauffé à 40 ^ sous agitation et la saponification de l'ester est suivie par CCM (éluant : méthylcyclohexane / acétate d'éthyle 8/2 + quelques gouttes d'acide acétique ; Rf du composé X = 0,52 ; Rf du composé XI = 0,08).
En fin de réaction, la température du milieu réactionnel est ramenée à 20 °C et 25,5 g de chlorure de sodium (0,43 mol.) dans 130 ml d'eau désionisée puis 270ml de toluène sont ajoutés. Sous agitation, le milieu réactionnel est acidifié par addition lente de 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 37%, sans dépasser 25 'Ό. Les deux phases sont décantées et séparées, puis la phase organique est lavée avec 80ml d'eau désionisée. Après séparation des phases, la phase organique est concentrée sous vide à l'évaporateur rotatif pour conduire à 54,7 g d'une huile rouge, qui cristallise à froid.
Après ré-empatage dans un mélange éther diisopropylique / heptane, 45,5 g de composé XI désiré sont isolés sous forme d'un solide blanc-jaune.
Rendement : 82%
RMN H (400MHz, CDC13) : δ 0,93 (t, J=7,2Hz, 3H, -CH2-CH2-CH3) ; 1 ,37-1 ,44 (m, 2H, - CH2-CH2-CH3) ; 1 ,49-1 ,57 (m, 2H, -CH2-CH2-CH2-) ; 2,05-2,1 1 (m, 2H, -CH2-CH2-CH-) ; 4,79 (t, J=6Hz, 1 H, -CH2-CH-CO-) ; 6,78 (d, J = 8,8Hz, 1 H, ArH) ; 7,61 (dd, J=8,8 et 2,4Hz, 1 H, ArH) ; 7,94 (d, J=2,4Hz, 1 H, ArH) ; 10,39(s, 1 H, CHO)
RMN 3C (CDC13): δ 188,6 - 174,3 - 158,6 - 138,3 - 132,4 - 127,0 - 1 15,5 - 1 14,9 - 77,2 - 32,2 - 27,1 - 22,3 - 13,8 ppm
C. 2-n-Butyl-5-bromo-benzofurane (composé IX :
Figure imgf000009_0002
n-C4H9 ; R2= H ; X = Br)
Dans un réacteur équipé, 25,8 ml de chlorure de benzènesulfonyle (0,202 mole ; 1 ,4 équivalent) et 40ml de toluène sont chargés et le mélange est agité à 80 'Ό. 65ml de triéthylamine anhydre (0,47 mol.) puis 45,2 g d'acide 2-(4-bromo-2- formylphénoxy)-hexanoïque (composé XI) (0,144 mol.) en solution dans 250 ml de toluène sont ajoutés lentement à 80 °C. L'avancement de la réaction est suivi par CCM (éluant : méthylcyclohexane/acétate d'éthyle : 80/20 ; Rf du composé XI = 0,08 ; Rf du composé XII désiré = 0,80).
En fin de réaction, la température du milieu réactionnel est ramenée à 20°C. L'excès de chlorure de benzènesulfonyle est détruit par addition de 250 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium aqueux à 5%. Les phases sont décantées et séparées puis la phase organique est lavée avec un mélange de 70ml d'eau désionisée et 6,8 ml d'acide chlorhydrique à 37%. Les phases sont décantées et séparées puis la phase organique est lavée avec 75 ml d'eau désionisée. La phase organique est lavée avec une solution de 7,73 g d'hydroxyde de sodium en solution dans 67 ml d'eau désionisée. Les phases sont décantées et séparées puis la phase organique est lavée avec une solution de 7,53g de chlorure de sodium dans 70 ml d'eau désionisée. Le pH de la phase aqueuse est ajusté entre 5 et 8 à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique à 7%. Les phases sont décantées et séparées puis la phase organique est concentrée à l'évaporateur rotatif pour conduire à 37,2 g d'une huile brune.
Cette huile est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant : méthylcyclohexane /acétate d'éthyle : 80/20) pour conduire à 24,3 g de composé XII désiré sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 67%
RMN H (400MHz, DMSO-d6) : δ 0,91 (t, J=7,2Hz, 3H, -CH2- CH2-CH3) ; 1 ,30-1 ,40 (m, 2H, -CH2-CH2-CH3) ; 1 ,61 -1 ,69 (m, 2H, -CH2_CH2-CH2-) ; 2,76 (t, J = 7,4Hz, 2H, -CH2- CH2-Cq) ; 6,57(s, 1 H, ArH) ; 7,33(dd, J=8,8 et 2Hz, 1 H, ArH) ; 7,46 (d, J=8,8Hz, 1 H, ArH) ; 7,72 (dd, J=2Hz, 1 H, ArH)
EXEMPLES 1 à 5
2-n-Butyl-5-méthanesulfonamido-benzofurane (composé I: R= CH3 ;
Figure imgf000011_0001
n-C4H9, R2= H)
Dans un tube de 20 ml préalablement séché à l'étuve, sont introduits : 2 équivalents de base et 1 ,5 équivalent de méthanesulfonamide, 2 %mol. de Pd(dba)2 et 5 %mol. de 2-(di-tert-butylphosphino)-2',4',6'-triisopropyl-1 ,1 '-biphényle (ligand L1 ). Le tube est bouché avec un septum et inerté à l'argon, puis 1 équivalent de 2-n-butyl-5-bromo- benzofurane (composé IX ou III) en solution dans 10 volumes de solvant sont ajoutés par seringue. Le milieu réactionnel est alors agité et chauffé au reflux du solvant ou à 100°C pendant 24 heures, tout en contrôlant l'évolution de la réaction par CCM (éluant : acétate d'éthyle/méthylcyclohexane 20/80) ou par HPLC. A la fin de la réaction, le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle puis filtré à chaud. Le filtrat est ensuite concentré pour conduire, à froid, à la cristallisation du composé I désiré.
Les résultats suivants ont été obtenus :
Figure imgf000011_0003
EXEMPLE 6
2-n-Butyl-5-méthanesulfonamido-benzofurane (composé I: R= CH3 ;
Figure imgf000011_0002
n-C4H9, R2= H)
Dans un réacteur équipé, sont introduits sous atmosphère d'argon : 13 g de carbonate de césium (39,9 mmol.), 3 g de méthanesulfonamide (31 ,5 mmol.), 250 mg de Pd(dba)2 (0,4 mmol.) et 440 mg de 2-(di-tert-butylphosphino)-2',4',6'-triisopropyl-1 ,1 '-biphényle (ligand L1 ) (1 ,04 mmol.). 5,5 g de 2-n-butyl-5-bromo-benzofurane (composé IX ou III) (21 ,7 mmol.) en solution dans 55 ml de dioxane sont alors ajoutés au moyen d'une seringue. Le milieu réactionnel est alors agité et chauffé à 100°c pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 40 ml d'acétate d'éthyle et le premier jet de cristallisation est filtré sur Buchner. Après isolement d'un second jet, 3,6 g de composé I désiré sont isolés sous forme d'une poudre blanc-neige.
Rendement : 68%
RMN H (400MHz, DMSO-d6) : δ 0,91 (t, J=7,4Hz, 3H, -CH2-CH2-CH3) ; 1 ,31 -1 ,40 (m, 2H, -CH2-CH2-CH3) ; 1 ,59-1 ,66 (m, 2H, -CH2-CH2-CH2-) ; 2,47 (s, 3H, CH3-S02-) ; 2,66 ( t, J= 7,4Hz, 2H, -CH2-CH2-Cq-) ; 6,27(s, 1 H, ArH) ; 6,61 (dd, J=8,8 et 2Hz, 1 H, ArH) ; 6,94 (d, J=2Hz, 1 H, ArH) ; 7,02 (dd, J=8,8Hz, 1 H, ArH)
RMN 3C (DMSO-d6) : δ 157,6 - 147,2 - 147,0 - 128,6 - 1 17,9 - 109,4 - 108,8 - 101 ,8 - 38,3 - 29,3 - 27,4 - 21 ,6 - 13,6 ppm

Claims

REVENDICATIONS
1 . Procédé de préparation de dérivés de 5-sulfonamido-benzofurane de formule générale :
Figure imgf000013_0001
I
dans laquelle R représente un groupe alkyle ou aryle et Ri et R2, identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle ou aryle, caractérisé en ce que l'on couple un dérivé de benzofurane de formule énérale :
Figure imgf000013_0002
dans laquelle Ri et R2 ont la même signification que précédemment et X représente chlore, brome ou iode ou un groupement sulfonate de formule générale :
R3-S02-0-
dans laquelle R3 représente un groupement trifluorométhane ou imidazolyle, avec un dérivé de sulfonamide de formule générale :
R-S02-NH2
IV dans laquelle R a la même signification que précédemment et ce, en présence d'un agent basique et d'un système catalytique formé d'un complexe entre un composé du palladium et un ligand, ce qui fournit les composés désirés.
2. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R, Ri ou R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en d-C8 ou un groupe phényle substitué ou non substitué.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R, Ri ou R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en CrC4.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R représente méthyle, Ri représente n-butyle et R2 représente l'hydrogène.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le composé du palladium est le bis (dibenzylidèneacétone) palladium (0).
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le composé du palladium est le tris (dibenzylidèneacétone) dipalladium (0).
7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le ligand est le 2-(di-tert-butylphosphino)-2',4',6'-triisopropyl-1 ,1 '-biphényle.
8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'agent basique est un phosphate de métal alcalin ou un carbonate de métal alcalin.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'agent basique est le phosphate tripotassique, le carbonate de potassium ou le carbonate de césium.
10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérise en ce que le couplage s'effectue à une température comprise entre 60 'Ό et 120°C.
1 1 . Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le couplage s'effectue dans un solvant choisi parmi un alcool, un éther ou un hydrocarbure aromatique.
12. Procédé selon la revendication 1 1 , caractérisé en ce que le solvant est le dioxane.
13. Dérivés de benzofurane de formule générale:
Figure imgf000014_0001
XV dans laquelle R'3 représente un groupe trifluorométhane ou imidazolyle.
14. Dérivé de benzofurane selon la revendication 13, dans laquelle R'3 représente le groupe trifluorométhane.
15. Dérivés de benzofurane selon la revendication 13, dans laquelle R'3 représente un groupe imidazolyle.
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