CN102933568A - 制备磺酰氨基苯并呋喃衍生物的方法 - Google Patents

制备磺酰氨基苯并呋喃衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备具有通式(I)的5-磺酰氨基-苯并呋喃衍生物的方法，其中R表示烷基或芳基，及R1和R2表示氢或烷基或芳基。根据本发明，式I化合物如下制备：在碱性试剂和由在钯化合物和配体之间的络合物形成的催化剂体系存在下，使其中X表示氯、溴、碘或磺酸酯基的通式II苯并呋喃衍生物与式R-SO2-NH2磺酰胺衍生物偶联。

Description

制备磺酰氨基苯并呋喃衍生物的方法
本发明大体上涉及制备磺酰氨基苯并呋喃衍生物的方法。
更具体地，本发明涉及制备具有以下通式的5-磺酰氨基苯并呋喃衍生物的方法：
Figure BDA00002498072300011
其中R表示烷基或芳基，及R1和R2可相同或不同且各自表示氢或烷基或芳基。
在上式I中，R、R1或R2具体表示直链或支链的C1-C8烷基，尤其是直链或支链的C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基，或可选择地表示取代或未取代的苯基。
在基团R中可提及甲基，及在基团R1中可提及正丁基。
另外，在该式I中，在基团R中可提及甲基，在基团R1中可提及正丁基，及在基团R2中可提及氢。
在具有上式I的化合物中，专利申请WO 02/48132中描述的2-正丁基-5-磺酰氨基苯并呋喃已经被证实可特别用作中间产物来最终制备氨基烷氧基苯甲酰基苯并呋喃衍生物，特别是用于制备通常称为决奈达隆的2-正丁基-3-{4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-5-甲磺酰氨基苯并呋喃及其药用盐。该甲磺酰氨基苯并呋喃衍生物及其治疗用途尤其是在心血管领域中的用途参见专利EP 0471609，其中其被证实是特别有利的，例如作为抗心律不齐药。
合成决奈达隆的方法参见上述专利申请WO 02/48132，其中使用2-正丁基-5-硝基苯并呋喃，在作为催化剂的氧化铂存在下在氢气压力下对所述2-正丁基-5-硝基苯并呋喃进行还原，得到2-正丁基-5-氨基苯并呋喃。然后该苯并呋喃衍生物用甲磺酰氯处理，得到2-正丁基-5-甲磺酰氨基苯并呋喃，其用4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯处理，得到决奈达隆。
然而，该方法具有固有的缺点，尤其是就针对所用试剂而使用的反应类型即在压力下进行的造成工业危险的氢化及用甲磺酰氯即一种可产生遗传毒性杂质(甲磺酸酯/盐)的危险试剂进行的处理而言。
因此，寻找能够克服这些缺点和不足的制备2-正丁基-5-甲磺酰氨基苯并呋喃的方法仍然是非常引人关注的。
现在已经发现，可通过使用不具有先前报导的缺点和不足的试剂和反应步骤以良好的收率得到该甲磺酰氨基苯并呋喃衍生物，这是因为其既不使用在压力下进行的催化氢化反应，也不使用甲磺酰氯。
根据本发明，具有式I的5-磺酰氨基苯并呋喃衍生物可如下制备：在碱性试剂和由在钯化合物和配体之间的络合物形成的催化体系存在下，使具有通式II的苯并呋喃衍生物与具有通式IV的磺酰胺衍生物偶联，得到所需化合物，
具有通式II的苯并呋喃衍生物为：
Figure BDA00002498072300021
其中R1和R2具有与上述相同的含义，及X表示氯、溴、碘或具有通式III的磺酸酯基：
R3-SO2-O-    III
其中R3表示三氟甲基(-CF3)或咪唑基，
具有通式IV的磺酰胺衍生物为：
R-SO2-NH2    IV
其中R具有与上述相同的含义。
在本发明方法中使用的钯络合物通常呈钯(0)化合物+配体的形式，
所述钯(0)化合物为例如：
●三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，其在下文被称为Pd2(dba)3，或有利地，
●二(二亚苄基丙酮)钯(0)，其在下文被称为Pd(dba)2，
所述配体通常选自膦，其通常为二芳基膦。
这些二芳基膦通常以各种方式被取代。因此，不带有磷原子的芳基环例如苯基可被单取代或尤其被多取代，例如取代有异丙基，而带有磷原子的芳基环尤其是苯基可另外被单取代或多取代。例如，该芳基环不包含除磷原子外的任何取代基。
磷原子本身可被取代，例如被单取代或尤其被二取代，例如取代有烷基或环烷基，例如叔丁基或环己基。
例如，以下化合物可用作配体：
*2-(二叔丁基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯，其在下文被称为配体L1，
*2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯，其在下文被称为配体L2，
*2-(二环己基膦基)-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯，其在下文被称为配体L3，
*2-(二叔丁基膦基)-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯，其在下文被称为配体L4。
配体L1是特别有利的。
在本发明方法中使用的碱性试剂可尤其选自烷氧化物，但是更通常选自较弱的碱，例如磷酸盐或碳酸盐，例如碱金属磷酸盐或碱金属碳酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾或碳酸铯。
通常，所述偶联反应在较高的温度例如在60℃-120℃在合适的溶剂中进行。该溶剂可对应于醇，例如叔丁醇，对应于醚，例如四氢呋喃或二噁烷，或对应于烃，优选为芳族烃，例如甲苯。然而，二噁烷为本发明中的优选溶剂。
具有式II的起始化合物可根据其化学结构以多种方式如下所述来制备。
A.其中X表示氯、溴或碘的式II化合物可根据以下反应方案来得到：
Figure BDA00002498072300041
即以具有式V的2-羟基苯基衍生物(其中R2具有与上述相同的含义，及X1表示氯、溴或碘)为开始，使其与具有式VI的卤代酯(其中R1具有与上述相同的含义，Hal表示卤素，优选为溴，及R4表示C1-C4烷基，例如乙基)反应，得到具有式VII的酯(其中R1、R2、R4和X1具有与上述相同的含义)。
所述反应通常如下进行：在合适的溶剂具体为极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中在碱性试剂例如碱金属碳酸盐存在下进行加热。
然后在溶剂尤其是醚中在合适的碱性试剂例如碱金属氢氧化物存在下对具有式VII的酯进行皂化，得到羧酸衍生物的相应盐，然后所述羧酸衍生物的相应盐在溶剂例如芳族烃中用强酸处理，得到具有式VIII的羧酸衍生物，其中R1、R2和X1具有与上述相同的含义。
然后在接下来的步骤中，具有式VIII的羧酸衍生物通过在苯磺酰卤和酸接受体例如叔胺存在下进行加热来环化，所述反应通常通过在溶剂例如芳族烃中加热来进行，得到具有式IX的化合物，其中X1、R1和R2具有与上述相同的含义，即所需要的式II化合物。
B.其中X表示磺酸酯基的式II化合物可根据以下反应方案来得到：
Figure BDA00002498072300051
主要以具有式X的1,4-苯醌为开始，其用具有式XI的甲硅烷基烯醇醚(其中R1和R2具有与上述相同的含义，及Ra表示直链或支链的C1-C4烷基或苯基)处理，得到具有式XII的5-羟基苯并呋喃衍生物，其中R1和R2具有与上述相同的含义。
然后使具有式XII的化合物在酸接受体存在下与具有式XIII的磺酰基衍生物(其中Hal具有与上述相同的含义，优选为氯，及R3具有与上述相同的含义)偶联，得到具有式XIV的磺酸酯衍生物，其中R1、R2和R3具有与上述相同的含义，即所需要的式II化合物。
本发明另一个主题为具有通式XV的苯并呋喃衍生物：
其中R’3表示三氟甲基或咪唑基。
以下非限制性实施例对本发明进行了说明。在这些实施例中使用以下缩写：
TLC：薄层色谱
HPLC：高效液相色谱
HPTLC：高效薄层色谱
NMR：核磁共振
K3PO4：磷酸钾
Cs2CO3：碳酸铯
THF：四氢呋喃
制备
A.2-(4-溴-2-甲酰基苯氧基)己酸乙酯(化合物VII：R1=n-C4H9；R2=H；R4=C2H5；X1=Br)
将8.9g碳酸钾(64.3mmol)和45ml N,N-二甲基甲酰胺置于装配好的反应器中，然后在搅拌下加热至55℃。然后将22g 2-羟基-5-溴苯甲醛(化合物VIII：X1=Br)(107.2mmol)在40ml N,N-二甲基甲酰胺中的溶液在55℃滴加到上述混合物中，然后加料漏斗用10ml N,N-二甲基甲酰胺洗涤。将介质在55℃搅拌30分钟，然后加热至80℃。加入20.8ml 2-溴己酸乙酯(化合物IX：R1=n-C4H9；R4=C2H5；Hal=Br)(112.6mmol)且加料漏斗用10ml N,N-二甲基甲酰胺洗涤。将反应介质在搅拌下保持在80℃；反应进程通过TLC来监测(洗脱剂：7/1甲基环己烷/乙酸乙酯；化合物VIII的Rf：0.53；化合物X的Rf：0.44)。
反应完成后，将反应介质的温度冷却至20℃，然后缓慢加入100ml去离子水，这导致油的分开。将该油倾出并与水相分离，然后用100ml水洗涤。倾出并分离后，油用60ml甲苯稀释，然后该有机相再次用100ml去离子水洗涤。该最后的水相用60ml乙酸乙酯反萃取。将有机相合并，然后用旋转蒸发器浓缩，得到34.9g所需化合物X，其为橙黄色油状物。收率：95%。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.93(t，J=7.4Hz，3H，-CH2-CH2-CH 3)；1.23(t，J=7Hz，3H，-O-CH2CH 3)；1.36-1.43(m，2H，-CH2-CH 2-CH3；1.45-1.54(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；1.99-2.05(m，2H，-CH2-CH 2-CH-)；4.20(q，J=7.2Hz，2H，-O-CH 2-CH3；4.71(t，J=6Hz，1H，-CH2-CH-O-)；6.71(d，J=8.8Hz，1H，ArH)；7.56(dd，J=9和2.6Hz，1H，ArH)；7.94(d，J=2.4Hz，1H，ArH)；10.49(s，1H，CHO)。13C NMR(CDCl3)：δ188.3-170.6-159.3-138.1-131.1-126.9-115.2-114.5-77.4-61.6-32.3-27.3-22.3-14.2-13.9ppm。
以相同的方式，但是以10g或50g化合物V为开始，分别以98%和94%的收率得到所需化合物VII。
B.2-(4-溴-2-甲酰基苯氧基)己酸(化合物VIII：R1=n-C4H9；R2=H；X1=Br)
将60g 2-(4-溴-2-甲酰基苯氧基)己酸乙酯(化合物X)(0.17mmol)和52ml甲基叔丁基醚置于装配好的反应器中。在20℃加入78ml去离子水和9.37g氢氧化钠(0.23mmol)在31.4g去离子水中的溶液(23%)。将反应介质在搅拌下加热至40℃且酯的皂化通过TLC来监测(洗脱剂：8/2甲基环己烷/乙酸乙酯+几滴乙酸；化合物X的Rf＝0.52；化合物XI的Rf＝0.08)。
反应完成后，使反应介质的温度返回到20℃并加入25.5g氯化钠(0.43mol)在130ml去离子水中的溶液，然后加入270ml甲苯。在搅拌下，反应介质通过缓慢加入20ml 37%盐酸溶液来酸化，其中不超过25℃。将两相倾出并分离，然后有机相用80ml去离子水洗涤。分离各相后，有机相用旋转蒸发器真空浓缩，得到54.7g红色油状物，其在冷却时结晶。
用二异丙基醚/庚烷混合物重新浆化后，分离到45.5g所需化合物XI，其为黄白色固体。收率：82%。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.93(t，J=7.2Hz，3H，-CH2-CH2-CH 3)；1.37-1.44(m，2H，-CH2-CH 2-CH3)；1.49-1.57(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；2.05-2.11(m，2H，-CH2-CH 2-CH-)；4.79(t，J=6Hz，1H，-CH2-CH-CO-)；6.78(d，J=8.8Hz，1H，ArH)；7.61(dd，J=8.8和2.4Hz，1H，ArH)；7.94(d，J=2.4Hz，1H，ArH)；10.39(s，1H，CHO)。13C NMR(CDCl3)：δ188.6-174.3-158.6-138.3-132.4-127.0-115.5-114.9-77.2-32.2-27.1-22.3-13.8ppm。
C.2-正丁基-5-溴苯并呋喃(化合物IX：R1=n-C4-H9；R2=H；X1=Br)
将25.8ml苯磺酰氯(0.202mol；1.4当量)和40ml甲苯置于装配好的反应器中并在80℃搅拌混合物。然后在80℃先后缓慢加入65ml无水三乙胺(0.47mol)和45.2g 2-(4-溴-2-甲酰基苯氧基)己酸(化合物XI)(0.144mol)在250ml甲苯中的溶液。反应进程通过TLC来监测(洗脱剂：80/20甲基环己烷/乙酸乙酯；化合物XI的Rf＝0.08；所需化合物XII的Rf＝0.80)。
反应完成后，使反应介质的温度返回到20℃。过量的苯磺酰氯通过加入250ml 5%氢氧化钠水溶液来破坏。倾出并分离各相，然后有机相用70ml去离子水和6.8ml 37%盐酸的混合物洗涤。倾出并分离各相，然后有机相用75ml去离子水洗涤。有机相用7.73g氢氧化钠在67ml去离子水中的溶液洗涤。倾出并分离各相，然后有机相用7.53g氯化钠在70ml去离子水中的溶液洗涤。水相的pH用7%盐酸溶液调节至5-8。倾出并分离各相，然后有机相用旋转蒸发器浓缩，得到37.2g棕色油状物。
该油状物通过硅胶色谱(洗脱剂：80/20甲基环己烷/乙酸乙酯)来纯化，得到24.3g所需化合物XII，其为黄色油状物。收率：67%。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.91(t，J=7.2Hz，3H，-CH2-CH2-CH 3)；1.30-1.40(m，2H，-CH2-CH 2-CH3)；1.61-1.69(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；2.76(t，J=7.4Hz，2H，-CH2-CH 2-Cq)；6.57(s，1H，ArH)；7.33(dd，J=8.8和2Hz，1H，ArH)；7.46(d，J=8.8Hz，1H，ArH)；7.72(dd，2Hz，1H，ArH)。
实施例1-5
2-正丁基-5-甲磺酰氨基苯并呋喃(化合物I：R=CH3；R1=n-C4H9，R2=H)
将以下物质置于在烘箱中预干燥的20ml管中：2当量碱、1.5当量甲磺酰胺、2mol%Pd(dba)2和5mol%2-(二叔丁基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(配体L1)。管用隔片塞住并置于氩气惰性气氛下，然后通过注射器加入1当量2-正丁基-5-溴苯并呋喃(化合物IX或III)在10倍体积溶剂中的溶液。然后将反应介质搅拌并加热至溶剂回流温度或100℃且保持24小时，同时反应进程通过TLC(洗脱剂：20/80乙酸乙酯/甲基环己烷)或HPLC来监测。反应完成后，反应介质用乙酸乙酯稀释，然后趁热过滤。然后浓缩滤液，当冷却时，得到所需化合物I的结晶。
得到以下结果：
  实施例   碱   溶剂   收率(%)
  1   K3PO4   叔丁醇   45
  2   Cs2CO3   二噁烷   100
  3   Cs2CO3   THF   50
  4   Cs2CO3   甲苯   60
  5   K3PO4   二噁烷   81
实施例6
2-正丁基-5-甲磺酰氨基苯并呋喃(化合物I：R=CH3；R1=n-C4H9，R2=H)
将以下物质在氩气气氛下置于装配好的反应器中：13g碳酸铯(39.9mmol)、3g甲磺酰胺(31.5mmol)、250mg Pd(dba)2(0.4mmol)和440mg 2-(二叔丁基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(配体L1)(1.04mmol)。然后通过注射器加入5.5g 2-正丁基-5-溴苯并呋喃(化合物IX或III)(21.7mmol)在55ml二噁烷中的溶液。然后将反应介质搅拌并在100℃加热24小时。
然后反应介质用40ml乙酸乙酯稀释且第一批结晶产物用布氏漏斗滤出。分离第二批产物后，分离到3.6g所需化合物I，其为雪白色粉末。收率：68%。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.91(t，J=7.4Hz，3H，-CH2-CH2-CH 3)；1.31-1.40(m，2H，-CH2-CH 2-CH3)；1.59-1.66(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；2.47(s，3H，CH3-SO2-)；2.66(t，J=7.4Hz，2H，-CH2-CH 2-Cq-)；6.27(s，1H，ArH)；6.61(dd，J=8.8和2Hz，1H，ArH)；6.94(d，J=2Hz，1H，ArH)；7.02(dd，J=8.8Hz，1H，ArH)。13C NMR(DMSO-d6)；δ157.6-147.2-147.0-128.6-117.9-109.4-108.8-101.8-38.3-29.3-27.4-21.6-13.6ppm。

Claims (15)

1.制备具有通式I的5-磺酰氨基苯并呋喃衍生物的方法，
所述具有通式I的5-磺酰氨基苯并呋喃衍生物为：
Figure FDA00002498072200011
其中R表示烷基或芳基，及R1和R2可相同或不同且各自表示氢或烷基或芳基，
所述方法的特征在于，在碱性试剂和由在钯化合物和配体之间的络合物形成的催化体系存在下，使具有通式II的苯并呋喃衍生物与具有通式IV的磺酰胺衍生物偶联，得到所需化合物，
具有通式II的苯并呋喃衍生物为：
Figure FDA00002498072200012
其中R1和R2具有与上述相同的含义，及X表示氯、溴、碘或具有通式III的磺酸酯基：
R3-SO2-O-            III
其中R3表示三氟甲基或咪唑基，
具有通式IV的磺酰胺衍生物为：
R-SO2-NH2            IV
其中R具有与上述相同的含义。
2.权利要求1的方法，其特征在于R、R1或R2表示直链或支链的C1-C8烷基或取代或未取代的苯基。
3.权利要求1或2中的方法，其特征在于R、R1或R2表示直链或支链的C1-C4烷基。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于R表示甲基，R1表示正丁基，及R2表示氢。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其特征在于所述钯化合物为二(二亚苄基丙酮)钯(0)。
6.权利要求1-4中任一项的方法，其特征在于所述钯化合物为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其特征在于所述配体为2-(二叔丁基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其特征在于所述碱性试剂为碱金属磷酸盐或碱金属碳酸盐。
9.权利要求8的方法，其特征在于所述碱性试剂为磷酸钾、碳酸钾或碳酸铯。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其特征在于所述偶联在60℃-120℃的温度进行。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其特征在于所述偶联在选自醇、醚和芳族烃的溶剂中进行。
12.权利要求11的方法，其特征在于所述溶剂为二噁烷。
13.具有通式XV的苯并呋喃衍生物：
Figure FDA00002498072200021
其中R’3表示三氟甲基或咪唑基。
14.权利要求13的苯并呋喃衍生物，其中R’3表示三氟甲基。
15.权利要求13的苯并呋喃衍生物，其中R’3表示咪唑基。
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