CN111116478B - 一种兽用抗生素维吉霉素中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种兽用抗生素维吉霉素中间体的制备方法，涉及一种具体的维吉霉素中间体5‑氨基‑4‑三氟乙酰基‑3‑氰基‑1‑(2,6‑二氯‑4‑三氟甲基苯基)吡唑的制备方法。该方法通过一步法将原料与三氟乙酸酐反应，通过控制反应条件和加入相关的催化试剂，得到了目标产物。与现有工艺相比，本发明提出了一种全新的方法，所用原料工艺成熟，市场供应充足且来源广泛，并且同时大幅度提高了收率，便于产物后处理和成本控制，更加有利于规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种兽用抗生素 维吉霉素中间体的制备方法，具体涉及一种制备化合物5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑的方法。
背景技术
维吉霉素又名维吉尼亚霉素、纯霉素、维及霉素、威里霉素，是一种动物专用抗生素。维吉尼亚霉素具有良好的稳定性和安全性，可以在室温条件下保存3年以上。在添加到饲料的过程中，经过粉碎、混合、高温、蒸汽、制粒等加工工序后，仍可以很好地保持其有效成分，维持较为稳定的效价。维吉霉素最早是比利时科学家对土壤进行系统筛选调查时分离提纯得到的，现常由链霉菌属的维吉尼亚链霉菌中发酵提取。
目前5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑作为维吉霉素 的关键中体，主要的制备方法有两种，一种是通过在吡唑环上引入卤素，然后再在超低温环境中，使用丁基锂试剂作为碱，在二甲硫醚-溴化亚酮盐催化下与三氟乙酸酐反应得到产品，该方法步骤繁多，使用极度易燃的金属锂试剂，同时二甲硫醚试剂味道大，环境极度不友好，并且要求-65℃以下的超低温环境，对生产的安全和能耗提出了极高的要求，并且有较大的风险。
另有日本专利报道通过在无溶剂情况下，直接与三氟乙酸酐反应，也能得到产物，但是该方法尝试的各种条件中，最高产率仅为38%，众多的副产物导致产物的分离和提纯有较大的难度，在提高了产物成本的同时，也不适合规模化生产。
本专利通过一系列的实验总结了一种全新的关环方法，通过加入相应的催化剂，实现了原料与三氟乙酸酐的高效选择性反应，大幅度提高了收率，降低了产品的管控成本，并且各步反应条件都较为普通，无苛刻要求，大大提高了生产的安全性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、便于操作且无损环境的兽用抗生素维吉霉素中间体5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑的制备方法。
为达上述目的，我们进行了一系列实验，提出了一条全新的合成路线。
实现本发明的技术方案如下 ：
一种新方法制备5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑，其特征在于：以式（I）表示的5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑按照如下步骤获得：
(Ⅱ) (Ⅰ)
5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑（Ⅰ）的制备
在反应器中加入5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑（Ⅱ）1倍，1,2-二氯乙烷8-12倍（重量比）和β-酸性沸石（H+ZSM-5，Si/Al=1000）1-1.1倍（重量比），搅拌均匀后将混合物冷却至0℃，在此温度下滴加加入三氟乙酸酐0.65-0.79倍（重量比），滴加过程保持混合物温度不超过5℃，加毕完毕后撤去冷却装置，自然升至室温，继续搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸馏除去大部分溶剂，残余液冷却后加入到大量水中，继续搅拌6-10小时，过滤回收β-酸性沸石，再继续调节混合液pH至中性，然后冷却至0℃继续搅拌2小时，过滤收集析出的固体，为产物粗品，经过甲醇重结晶后得到精品5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑（Ⅰ）。
本发明的优点：
1．避免了使用金属锂试剂、二甲硫醚和超低温反应条件等步骤，提高了生产安全性。
2．反应条件温和，所使用的试剂均为市售，产物收率大幅提高，能有效的降低生产成本。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的：
实施例1
5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑（Ⅰ）的制备
在反应器中加入5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑（Ⅱ）（321g，1.0mol），1,2-二氯乙烷（3800g）和β-酸性沸石（H+ZSM-5，Si/Al=1000）（350g），搅拌均匀后将混合物冷却至0℃，在此温度下滴加加入三氟乙酸酐（252g，1.2mol），滴加过程保持混合物温度不超过5℃，加毕完毕后撤去冷却装置，自然升至室温，继续搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸馏除去大部分溶剂，残余液冷却后加入到大量水中，继续搅拌10小时，过滤回收β-酸性沸石，再继续调节混合液pH至中性，然后冷却至0℃继续搅拌2小时，过滤收集析出的固体，为产物粗品，经过甲醇重结晶后得到精品5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑（Ⅰ）为淡黄色固体，约375.8g，收率约为90.1%。
1H NMR (d-DMSO，400MHz) δ：7.72（2H，s），7.76（2H,s）。FAB-MS(m/z)：:418 (M+H)。
实施例2
5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑（Ⅰ）的制备
在反应器中加入5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑（Ⅱ）（321g，1.0mol），1,2-二氯乙烷（2600g）和β-酸性沸石（H+ZSM-5，Si/Al=1000）（325g），搅拌均匀后将混合物冷却至0℃，在此温度下滴加加入三氟乙酸酐（210g，1.0mol），滴加过程保持混合物温度不超过5℃，加毕完毕后撤去冷却装置，自然升至室温，继续搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸馏除去大部分溶剂，残余液冷却后加入到大量水中，继续搅拌6小时，过滤回收β-酸性沸石，再继续调节混合液pH至中性，然后冷却至0℃继续搅拌2小时，过滤收集析出的固体，为产物粗品，经过甲醇重结晶后得到精品5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑（Ⅰ）为淡黄色固体，约258.4g，收率约为62.0%。
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实施例3
5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑（Ⅰ）的制备
在反应器中加入5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑（Ⅱ）（321g，1.0mol），1,2-二氯乙烷（3200g）和β-酸性沸石（H+ZSM-5，Si/Al=1000）（338g），搅拌均匀后将混合物冷却至0℃，在此温度下滴加加入三氟乙酸酐（231g，1.1mol），滴加过程保持混合物温度不超过5℃，加毕完毕后撤去冷却装置，自然升至室温，继续搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸馏除去大部分溶剂，残余液冷却后加入到大量水中，继续搅拌8小时，过滤回收β-酸性沸石，再继续调节混合液pH至中性，然后冷却至0℃继续搅拌2小时，过滤收集析出的固体，为产物粗品，经过甲醇重结晶后得到精品5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑（Ⅰ）为淡黄色固体，约305.3g，收率约为73.2%。
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实施例4
5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑（Ⅰ）的制备
在反应器中加入5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑（Ⅱ）（321g，1.0mol），1,2-二氯乙烷（3500g）和β-酸性沸石（H+ZSM-5，Si/Al=1000）（345g），搅拌均匀后将混合物冷却至0℃，在此温度下滴加加入三氟乙酸酐（231g，1.1mol），滴加过程保持混合物温度不超过5℃，加毕完毕后撤去冷却装置，自然升至室温，继续搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸馏除去大部分溶剂，残余液冷却后加入到大量水中，继续搅拌9小时，过滤回收β-酸性沸石，再继续调节混合液pH至中性，然后冷却至0℃继续搅拌2小时，过滤收集析出的固体，为产物粗品，经过甲醇重结晶后得到精品5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑（Ⅰ）为淡黄色固体，约357.6g，收率约为85.8%。
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实施例5
5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑（Ⅰ）的制备
在反应器中加入5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑（Ⅱ）（321g，1.0mol），1,2-二氯乙烷（3200g）和β-酸性沸石（H+ZSM-5，Si/Al=1000）（330g），搅拌均匀后将混合物冷却至0℃，在此温度下滴加加入三氟乙酸酐（220.5g，1.05mol），滴加过程保持混合物温度不超过5℃，加毕完毕后撤去冷却装置，自然升至室温，继续搅拌过夜。反应完毕后，减压蒸馏除去大部分溶剂，残余液冷却后加入到大量水中，继续搅拌7小时，过滤回收β-酸性沸石，再继续调节混合液pH至中性，然后冷却至0℃继续搅拌2小时，过滤收集析出的固体，为产物粗品，经过甲醇重结晶后得到精品5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑（Ⅰ）为淡黄色固体，约288.9g，收率约为69.3%。
1H NMR (d-DMSO，400MHz) δ：7.72（2H，s），7.76（2H,s）。FAB-MS(m/z)：:418 (M+H)。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的范围，凡依本发明所做的均等变化与修饰，皆为本发明专利范围所涵盖。
Claims (1)
1.一种兽用抗生素维吉霉素中间体的制备方法，其特征在于：式(I)表示的5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑按照如下步骤获得：
5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(Ⅰ)的制备，
在反应器中加入5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(Ⅱ)1重量份，
1,2-二氯乙烷和其中Si/Al＝1000的β-酸性沸石H+ZSM-5，搅拌均匀后将混合物冷却至0℃，在此温度下滴加加入三氟乙酸酐，滴加过程保持混合物温度不超过5℃，加毕完毕后撤去冷却装置，自然升至室温，继续搅拌过夜；反应完毕后，减压蒸馏除去大部分溶剂，残余液冷却后加入到大量水中，继续搅拌6-10小时，过滤回收β-酸性沸石，再继续调节混合液pH至中性，然后冷却至0℃继续搅拌2小时，过滤收集析出的固体，为产物粗品，经过甲醇重结晶后得到精品5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(Ⅰ)；
其中：
以重量比计1,2-二氯乙烷：5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(Ⅱ)为3500-3800:321；
以重量比计β-酸性沸石H+ZSM-5：5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(Ⅱ)为345-350:321；
以重量比计三氟乙酸酐：5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑(Ⅱ)为231-252:321。
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| CN114181152B (zh) * | 2021-12-29 | 2023-08-22 | 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 | 一种芳基吡唑类药物中间体的制备方法 |
Citations (7)
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2019
- 2019-12-18 CN CN201911306430.5A patent/CN111116478B/zh active Active
Patent Citations (7)
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Denomination of invention: A method for preparing intermediate of veterinary antibiotic Vigomycin Granted publication date: 20211026 Pledgee: Zhejiang Tailong Commercial Bank Co.,Ltd. Hangzhou Fuyang sub branch Pledgor: ZHEJIANG GENEBEST PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2024980000009 |