CN114591234A - 4-（7-甲氧基喹啉-4-基）-2-甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物的工业化生产领域，具体而言，涉及4‑(7‑甲氧基喹啉‑4‑基)‑2‑甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法。具体地，将化合物1和化合物2进行催化反应后进行初次工业化后处理，而后，与盐酸进行成盐反应，接着进行再次工业化后处理；初次工业化后处理包括：利用L‑半胱氨酸和三乙胺去除催化反应中的钯催化剂。该方法能够实现上述化合物的工业化大规模生产，各生产步骤易于操作实施，且生产得到的化合物收率以及纯度均高，且杂质含量少。
Description
技术领域
本发明涉及药物的工业化生产领域，具体而言，涉及4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法。
背景技术
目前，药物合成分为小试即实验室合成，中试即放大合成以及工业化大规模生产。一般小试是用于确认药物能否合成、合成条件以及纯化条件的最初研究，但是即使小试能够合成并纯化得到所需结构、纯度以及收率的药物，也并不意味着将小试的条件，例如摩尔比、溶剂选择、后处理等用于工业化大规模生产时得到所需的药物。主要原因是小试时，各物质用量少，反应相对容易进行，合成条件相对容易控制，后处理可以采用柱层析等，继而得到所需结构、纯度以及收率的药物。但是在工业化大规模生产时，各物质用量极大，基本都在上百公斤以上，反应更难进行，有时候小试采用的溶剂可以进行反应，但是工业化大规模生产时，采用相同溶剂则不能进行反应。且合成条件极难控制，例如，反应温度等，容易出现反应体系中局部反应温度过高或过低，继而导致反应杂质含量过高，产物的纯度和收率都会大幅度降低，且后处理过程也不能采用柱层析等。因此，药物的小试制备过程并不能用于工业化大规模生产，甚至需要重新确认工业化大规模生产的过程，即从小试制备过程到工业化大规模生产的过程存在诸多困难。
现有技术中并未有关于4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐工业化大规模生产的方法，即使有记载也仅仅是生产几克的小试研究。结合上述分析，即使该小试可以生产该药物，也并意味着小试的生产过程可以用于工业化大规模生产，且从小试制备过程到工业化大规模生产的过程存在诸多困难。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明提供了一种4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法，该方法能够实现4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的工业化大规模生产，各生产步骤易于操作实施，能够真正实现工业化生产，且生产得到的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐收率以及纯度均高，且杂质含量少。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明实施例提供一种4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法，包括：将化合物1和化合物2进行催化反应后进行初次工业化后处理，而后，与盐酸进行成盐反应，接着进行再次工业化后处理；
其中，化合物1的结构式为：
化合物2的结构式为：
初次工业化后处理包括：利用L-半胱氨酸和三乙胺去除催化反应中的钯催化剂；
再次工业化后处理包括：将成盐反应得到的产物在20-30℃下，压力-0.08至-0.10MPa及以下减压干燥1至2小时，然后升温至70±5℃，压力-0.08至-0.10MPa及以下减压干燥进行快速干燥，快速干燥的要求满足：干燥失重LOD≤1％；
且快速干燥后，若满足Acetone≤0.5％的要求，则快速干燥后的物料在70±5℃，压力-0.08至-0.10MPa及以下减压干燥；
若快速干燥后，若不满足Acetone≤0.5％的要求，则将快速干燥后的物料与甲醇混合，并在50-60℃条件下搅拌2-20小时，而后降温至20-30℃，过滤，并用甲醇洗涤滤饼，接着滤饼在70±5℃，压力-0.08至-0.10MPa及以下减压干燥，直至满足Acetone≤0.5％的要求。
本发明的有益效果是：本发明通过上述特定的初次工业化后处理以及再次工业化后处理，能够对每次的反应体系进行高效地处理，提升产物的收率和纯度，减少杂质的含量和类型，能够真正实现工业化大规模生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例提供一种4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法具体说明。
本发明实施例提供一种4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法，包括以下步骤：
S1、制备化合物1；
参照下述合成路径合成化合物1(即下文记载的TOLO1)
采用上述物质以及反应条件(例如配比、温度和时间等)能够有利于反应的进行，促进化合物1的形成，提升化合物1的产率、纯度，降低杂质含量。
需要说明的是，上述当量相对化合物A。V是相对化合物A重量的体积。
而后进行初步工业化后处理，对反应后的反应体系进行依次进行以下操作：冷却，过滤，浓缩，浓缩物采用乙酸乙酯和水萃取，有机相采用饱和食盐水水洗，有机相采用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物与正庚烷于75-85℃混合打浆，降温，过滤，正庚烷洗涤滤饼，而后干燥。
具体操作包括：反应结束后降温至室温(大概25℃左右)；而后过滤；控制40-50℃浓缩至基本无液体流出。将浓缩物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤两次、饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤，控制40-50℃将滤液浓缩至基本无液体流出的油状液体。而后加入2-3V(浓缩物重量)的正庚烷，加热至75-85℃，保温50-70分钟，而后降温至30-40℃，过滤，滤液继续降温至-10至0℃，并保温搅拌50-70分钟，过滤。两次的滤饼采用正庚烷洗涤，而后干燥洗涤后的湿品。
上述后处理能够真正实现工业化大规模生产，且能够有利于提升化合物1的收率和纯度，降低杂质含量。
S2、制备化合物2；
参照下述合成路径合成化合物2(即下文记载的TOLO2)
采用上述物质以及反应条件(例如配比、温度和时间等)能够有利于反应的进行，促进化合物2的形成，提升化合物2的产率、纯度，降低杂质含量。
需要说明的是，上述当量相对化合物B。V是相对化合物B重量的体积。
而后进行二次工业化后处理，其操作包括：对反应后的体系依次进行以下操作：冷却，调节pH至9-10，过滤，水淋洗滤饼以及烘干。具体地，将反应后的体系降温至室温(25℃左右)，并加入冰水中，用饱和碳酸钠溶液调pH至9-10，搅拌后过滤，采用水淋洗滤饼，打浆(将上述淋洗后的滤饼转移至反应釜中，20-30℃打浆50-70分钟)，而后过滤，水淋洗滤饼而后滤饼进行干燥。
上述后处理能够真正实现工业化大规模生产，且能够有利于提升化合物2的收率和纯度，降低杂质含量，有利于工业化大规模生产终产物。
S3、制备4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐；
参照下述合成路径合成4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐(下文记载为TOllB-001)
采用上述物质以及条件能真正实现工业化大规模生产，且保证生产的收率和纯度等。
反应结束后进行初次工业化后处理，包括利用L-半胱氨酸和三乙胺去除催化反应中的钯催化剂。采用上述两种物质能够有效去除钯催化剂，有利于提升盐酸盐的纯度和收率。
具体地，催化反应结束后对反应体系依次进行以下操作：降温，过滤，1，4-二氧六环淋洗滤饼，淋洗后的溶液采用活性炭脱色，降温，过滤，1，4-二氧六环淋洗滤饼，淋洗后的溶液浓缩，浓缩物与水混合打浆，过滤，水淋洗滤饼，滤饼与二氯甲烷混合打浆，过滤，二氯甲烷淋洗滤饼，滤饼、DMA、L-半胱氨酸和三乙胺于65-75℃搅拌8-16小时，过滤，滤液、L-半胱氨酸和三乙胺于65-75℃搅拌8-16小时，过滤，滤液与水混合搅拌，过滤，水淋洗滤饼，水与滤饼混合打浆，过滤，水淋洗滤饼，烘干；其中，烘干温度为55-65℃，烘干时间8-24小时。
采用上述初次工业化后处理的过程，能真正实现4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的工业化生产，提升4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的收率和纯度，降低杂质含量。
接着，将初次工业化后处理后得到的物质(即4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚)与盐酸进行成盐反应，具体地，将4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚与丙酮混合搅拌，而后加入盐酸丙酮溶液进行反应。采用上述方法能够有利于4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的形成，提升其产率和纯度。
将接着进行再次工业化后处理，具体地，将成盐反应的反应体系降温至20-30℃，搅拌2-20小时，过滤，滤饼采用丙酮洗涤3次，而后滤饼进行快速干燥，具体地，在室温(20-30℃)下，压力-0.08至-0.10MPa及以下减压干燥1至2小时，然后升温至70±5℃，压力-0.08至-0.10MPa及以下减压干燥，快速干燥的要求满足：干燥失重(LOD≤1％)；且快速干燥后，满足Acetone≤0.5％的要求，而后快速干燥后将滤饼转移至真空烘箱，升温至70±5℃，压力-0.08至-0.10MPa及以下减压干燥；若快速干燥后，若不满足Acetone≤0.5％的要求，则将快速干燥后的物料与甲醇混合，并在50-60℃条件下搅拌2-20小时，而后降温至20-30℃，过滤，并用甲醇洗涤滤饼，接着滤饼在70±5℃，压力-0.08至-0.10MPa及以下减压干燥，直至满足Acetone≤0.5％的要求。
采用上述后处理能够在工业上有效实现丙酮的去除，降低丙酮的含量，提升4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的纯度，降低杂质含量。
以下结合具体实施例对本发明提供的一种4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法进行具体说明。
实施例1
本发明实施例提供一种化合物1(TOLO1)的制备方法，包括：
将450.0kg化合物A(TOLSMO1)、4680.5kg 1，4-二氧六环、472.0kg乙酸钾、40.5kgPd(dppf)Cl2·DCM和732.5kg双(频哪醇合)二硼加入到反应釜中，氮气保护下，85-95℃，反应4小时。
反应结束后，停止反应，将反应体系冷却至室温，而后过滤，控制40-50℃将滤液浓缩至基本无液体流出。将浓缩物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤两次、饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤，控制40-50℃将滤液浓缩至基本无液体流出。加入2-3V(浓缩物重量)的正庚烷，加热至75-85℃，保温60分钟，而后降温至30-40℃，过滤，滤液继续降温至-10至0℃，并保温搅拌60分钟，过滤。两次的滤饼采用正庚烷洗涤，而后干燥洗涤后的湿品。
化合物1(TOLO1)的收率为64.2％，纯度为99.65％。
实施例2
参照实施例1提供的制备方法制备TOLO1，区别在于：反应时间为3小时，其余条件以及操作均与实施例1相同，化合物1(TOLO1)的纯度为86.59％。
实施例3
参照实施例1提供的制备方法制备TOLO1，区别在于：反应时间为5小时，其余条件以及操作均与实施例1相同，化合物1(TOLO1)的纯度为85.48％。
对比例1：参照实施例1提供的制备方法制备TOLO1，区别在于：乙酸钾用量为708kg，反应时间为15小时，其余条件以及操作均与实施例1相同，化合物1(TOLO1)的收率为32.76％，纯度为94.78％。
对比例2：参照实施例2提供的制备方法制备TOLO1，区别在于：将1，4-二氧六环替换为DMSO，其余条件以及操作均与实施例2相同，化合物1(TOLO1)的纯度为30.6760％。
对比例3：参照实施例2提供的制备方法制备TOLO1，区别在于：将乙酸钾替换为磷酸钾，其余条件以及操作均与实施例2相同，化合物1(TOLO1)的纯度为45.67％。
对比例4：参照实施例2提供的制备方法制备TOLO1，区别在于：将乙酸钾替换为碳酸钾，其余条件以及操作均与实施例2相同，化合物1(TOLO1)的纯度为47.75％。
对比例5：参照实施例2提供的制备方法制备TOLO1，区别在于：将Pd(dppf)Cl2·DCM替换为Pd2(dba)3，其余条件以及操作均与实施例2相同，化合物1(TOLO1)的纯度为2.04％。
对比例6：参照实施例2提供的制备方法制备TOLO1，区别在于：Pd(dppf)Cl2·DCM的用量为0.01倍当量，其余条件以及操作均与实施例2相同，化合物1(TOLO1)的纯度为76.33％。
对比例7：参照实施例2提供的制备方法制备TOLO1，区别在于：Pd(dppf)Cl2·DCM的用量为0.05倍当量，其余条件以及操作均与实施例2相同，化合物1(TOLO1)的纯度为84.22％。
对比例8：参照实施例2提供的制备方法制备TOLO1，区别在于：化合物A和所述双(频哪醇合)二硼的摩尔比为1：1.1，其余条件以及操作均与实施例2相同，化合物1(TOLO1)的纯度为81.87％。
对比例9：参照实施例2提供的制备方法制备TOLO1，区别在于：化合物A和所述双(频哪醇合)二硼的摩尔比为1：1.3，其余条件以及操作均与实施例2相同，化合物1(TOLO1)的纯度为86.35％。
对比例10：参照实施例2提供的制备方法制备TOLO1，区别在于：反应温度为65-75℃，其余条件以及操作均与实施例2相同，化合物1(TOLO1)的纯度为66.67％。
对比例11：参照实施例1提供的制备方法制备TOLO1，区别在于：初步工业化后处理时，加入正庚烷后加热的温度为40-50℃，其余条件以及操作均与实施例1相同，化合物1(TOLO1)的收率为29.29％，纯度为83.26％。
实施例4
本发明实施例提供一种化合物2(TOLO2)的制备方法，包括：
将220.0kg化合物B(TOLSMO2)和2498.0kg DMF加入反应釜中，滴加680.0kg PBr3，加热至35-45℃，反应时间为3小时。
将反应后的体系降温至室温(25℃左右)，并加入冰水中，用饱和碳酸钠溶液调pH至9-10，搅拌后过滤，采用水淋洗滤饼，将淋洗后的滤饼转移至反应釜中，20-30℃打浆1小时，过滤，滤饼采用纯化水洗涤，而后滤饼进行干燥(温度为45-55℃)。
化合物2(TOLO2)的收率为92.7％，纯度为：99.31％。
对比例12：参照实施例4提供的制备方法制备TOLO2，区别在于：反应时间为1小时，其余条件以及操作均与实施例4相同，化合物2(TOLO2)的收率为83.5％。
对比例13：参照实施例4提供的制备方法制备TOLO2，区别在于：将溶剂DMF更改为THF，其余条件以及操作均与实施例4相同，反应不进行，化合物2(TOLO2)的收率为0％。
对比例14：参照实施例4提供的制备方法制备TOLO2，区别在于：反应温度为70-80℃，其余条件以及操作均与实施例4相同，化合物2(TOLO2)的纯度为96.05％。
对比例15：参照实施例4提供的制备方法制备TOLO2，区别在于：PBr3的用量为3倍当量，其余条件以及操作均与实施例4相同，化合物2(TOLO2)的纯度为97.70％。
对比例16：参照实施例4提供的制备方法制备TOLO2，区别在于：PBr3的用量为1倍当量，其余条件以及操作均与实施例4相同，化合物2(TOLO2)的纯度为97.76％。
对比例17：参照实施例4提供的制备方法制备TOLO2，区别在于：反应时间为22小时，其余条件以及操作均与实施例4相同，化合物2(TOLO2)的纯度为92.49％。
实施例5
本发明实施例提供一种4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐(TOI IB-001)的制备方法，包括：
将1301.0kg1，4-二氧六环、500.5kg纯化水、295.0kg化合物1、250.0kg化合物2、379.5kg碳酸钾和42.5kgPd(dppf)Cl2·DCM加入反应釜，氮气保护下，50-60℃反应6小时。
反应结束后将反应体系降温至室温；过滤；1，4-二氧六环淋洗滤饼；向淋洗后的溶液中加入活性炭，加热至55-65℃并搅拌1小时；降温至室温；过滤；1，4-二氧六环淋洗滤饼；淋洗后的溶液浓缩至基本无液体流出；浓缩物与10V水混合打浆1小时；过滤；水2V淋洗滤饼，滤饼与8V二氯甲烷混合打浆1小时；过滤；2V二氯甲烷淋洗滤饼；滤饼溶于6VDMA中，加入L-半胱氨酸和三乙胺于65-75℃搅拌8小时；降温，过滤，滤饼采用DMA洗涤，滤饼加入L-半胱氨酸和三乙胺于65-75℃搅拌8小时；降温、过滤，滤饼采用DMA洗涤，向滤液中缓慢加入水，有大量固体析出，室温搅拌1小时过滤，水淋洗滤饼；4V水与滤饼混合打浆1小时，过滤，1V水淋洗滤饼，滤饼取样中控(TOL-Impurity01≤0.5％)烘干；其中，烘干温度为60℃，烘干时间24小时，得到游离态API。
钯催化剂残留3.6ppm。
接着，将游离态API和8V丙酮混合搅拌，向反应液中加入已配好的盐酸丙酮溶液，55±5℃搅拌3小时。
而后，降温至20-30℃，搅拌15小时，过滤，滤饼采用丙酮洗涤3次，滤饼在室温下，压力-0.08MPa及以下减压干燥1小时，然后升温至70±5℃，压力-0.08MPa减压干燥，干燥失重(LOD≤1％)；且检测后满足Acetone≤0.5％的要求，而后将滤饼转移至真空烘箱，升温至70±5℃，压力-0.08MPa减压干燥。
4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的收率为72.9％，纯度为99.95％，丙酮残余量0.83％。
实施例6
参照实施例5提供的制备方法制备TOI IB-001，区别在于：若快速干燥的干燥失重(LOD≤1％)后，但是检测快速干燥后的物质不满足Acetone≤0.5％的要求，因此，将快速干燥后的物料与甲醇混合，并在50-60℃条件下搅拌12小时，而后降温至20-30℃，过滤，并用甲醇洗涤滤饼，接着滤饼在70±5℃，压力-0.08MPa减压干燥，直至满足Acetone≤0.5％的要求。
对比例18：参照实施例5提供的制备方法制备4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐，区别在于：初次工业化后处理时将L-半胱氨酸和三乙胺替换为巯基硅胶，其余条件以及操作均与实施例5相同，钯催化剂残留20.4ppm。
对比例19：参照实施例5提供的制备方法制备4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐，区别在于：1，4-二氧六环与水的比例为15：2，胶，其余条件以及操作均与实施例5相同，4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的纯度为58.90％。
对比例20：参照实施例5提供的制备方法制备4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐，区别在于：碳酸钾替换为乙酸钾，其余条件以及操作均与实施例5相同，4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的纯度为21.99％。
对比例21：参照实施例5提供的制备方法制备4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐，区别在于：碳酸钾替换为碳酸氢钠，其余条件以及操作均与实施例5相同，4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的纯度为28.69％。
对比例22：参照实施例5提供的制备方法制备4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐，区别在于：Pd(dppf)Cl2·DCM替换为Pd2(dba)3，其余条件以及操作均与实施例5相同，4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的纯度为38.80％。
对比例23：参照实施例5提供的制备方法制备4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐，区别在于：Pd(dppf)Cl2·DCM的用量为0.01倍当量，其余条件以及操作均与实施例5相同，4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的纯度为49.09％。
对比例24：参照实施例5提供的制备方法制备4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐，区别在于：化合物1和所述化合物2的摩尔比为1：1，其余条件以及操作均与实施例5相同，4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的纯度为79.22％，且化合物2残留较多。
对比例25：参照实施例5提供的制备方法制备4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐，区别在于：化合物1和所述化合物2的摩尔比为1.2：1，其余条件以及操作均与实施例5相同，4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的纯度为88.17％。
对比例26：参照实施例5提供的制备方法制备4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐，区别在于：反应时间为1小时，其余条件以及操作均与实施例5相同，4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的纯度为46.43％。
对比例27：参照实施例5提供的制备方法制备4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐，区别在于：反应温度为35-45℃，其余条件以及操作均与实施例5相同，4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的纯度为32.23％。
对比例28：参照实施例5提供的制备方法制备4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐，区别在于：反应温度为65-75℃，其余条件以及操作均与实施例5相同，4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的纯度为85.40％，且得到的API颜色黑，即使采用活性炭脱色效果也不佳。
对比例29：参照实施例5提供的制备方法制备4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐，区别在于：再次工业化后处理时成盐反应得到的产物直接在70℃条件下烘干24℃，其余条件以及操作均与实施例5相同，丙酮残余量为1.1351％。
对比例30：参照实施例5提供的制备方法制备4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐，区别在于：再次工业化后处理时成盐反应得到的产物直接在100℃条件下烘干20℃，其余条件以及操作均与实施例5相同，丙酮残余量为1.1985％。
对比例31：参照实施例5提供的制备方法制备4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐，区别在于：再次工业化后处理时成盐反应得到的产物与MTBE室温打浆，而后在80℃的条件下烘干20小时，其余条件以及操作均与实施例5相同，丙酮残余量为1.1985％。
对比例32：参照实施例5提供的制备方法制备4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐，区别在于：化合物2即TOL02的溴变为了氯，其余条件以及操作均与实施例5相同，4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的收率为45.56％。
以上所述仅为本发明的优选实施方式而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法，其特征在于，包括：将化合物1和化合物2进行催化反应后进行初次工业化后处理，而后，与盐酸进行成盐反应，接着进行再次工业化后处理；
其中，化合物1的结构式为：
化合物2的结构式为：
初次工业化后处理包括：利用L-半胱氨酸和三乙胺去除催化反应中的钯催化剂；
再次工业化后处理包括：将成盐反应得到的产物在20-30℃下，压力-0.08至-0.10MPa及以下减压干燥1至2小时，然后升温至70±5℃，压力-0.08至-0.10MPa及以下减压干燥进行快速干燥，快速干燥的要求满足：干燥失重LOD≤1％；
且快速干燥后，若满足Acetone≤0.5％的要求，则快速干燥后的物料在70±5℃，压力-0.08至-0.10MPa及以下减压干燥；
若快速干燥后，若不满足Acetone≤0.5％的要求，则将快速干燥后的物料与甲醇混合，并在50-60℃条件下搅拌2-20小时，而后降温至20-30℃，过滤，并用甲醇洗涤滤饼，接着滤饼在70±5℃，压力-0.08至-0.10MPa及以下减压干燥，直至满足Acetone≤0.5％的要求。
2.根据权利要求1所述的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法，其特征在于，催化反应包括：将所述化合物1、所述化合物2、Pd(dppf)Cl2˙DCM、碳酸盐、水和1，4-二氧六环混合进行反应。
3.根据权利要求2所述的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法，其特征在于，所述化合物1和所述化合物2的摩尔比为1.12-1.15：1，所述Pd(dppf)Cl2˙DCM的用量为0.02-0.05倍当量；所述碳酸盐的用量为2.0-4.0倍当量；所述1，4-二氧六环和所述水的比例为5：1.8-2.2；所述碳酸盐为碳酸钾。
4.根据权利要求2所述的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法，其特征在于，催化反应的条件包括：反应时间为5h-22h，反应温度为：50-60℃。
5.根据权利要求1所述的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法，其特征在于，初次工业化后处理包括：催化反应结束后对反应体系依次进行以下操作：降温，过滤，1，4-二氧六环淋洗滤饼，淋洗后的溶液采用活性炭脱色，降温，过滤，1，4-二氧六环淋洗滤饼，淋洗后的溶液浓缩，浓缩物与水混合打浆，过滤，水淋洗滤饼，滤饼与二氯甲烷混合打浆，过滤，二氯甲烷淋洗滤饼，滤饼、DMA、L-半胱氨酸和三乙胺于65-75℃搅拌8-16小时，过滤，滤液、L-半胱氨酸和三乙胺于65-75℃搅拌8-16小时，过滤，滤液与水混合搅拌，过滤，水淋洗滤饼，水与滤饼混合打浆，过滤，水淋洗滤饼，烘干；烘干温度为55-65℃，烘干时间8-24小时。
6.根据权利要求1所述的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法，其特征在于，化合物1的工业化生产步骤包括：将化合物A、1，4-二氧六环、乙酸盐、Pd(dppf)Cl2˙DCM和双(频哪醇合)二硼混合反应后进行初步工业化后处理，其中，化合物A的结构式为：
7.根据权利要求6所述的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法，其特征在于，所述1，4-二氧六环的用量为9-10V，所述乙酸盐的用量为2-4倍当量，所述Pd(dppf)Cl 2˙DCM的用量为0.018-0.022倍当量，所述化合物A和所述双(频哪醇合)二硼的摩尔比为1：1.18-1.22；所述乙酸盐为乙酸钾；反应时间为3-5小时，反应温度为85-95℃。
8.根据权利要求6所述的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法，其特征在于，初步工业化后处理的步骤包括：对反应后的反应体系进行依次进行以下操作：
冷却，过滤，浓缩，浓缩物采用乙酸乙酯和水萃取，有机相采用饱和食盐水水洗，有机相采用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物与正庚烷于75-85℃混合打浆，降温，过滤，正庚烷洗涤滤饼，而后干燥。
9.根据权利要求1所述的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法，其特征在于，化合物2的工业化生产步骤包括：将化合物B、DMF和PBr3混合进行反应后进行二次工业化后处理，其中，化合物B的结构式为：
DMF的用量为18-22V，PBr3的用量为1.8-2.2倍当量，反应温度为35-45℃，反应时间为3-5小时。
10.根据权利要求9所述的4-(7-甲氧基喹啉-4-基)-2-甲基苯酚盐酸盐的工业化生产方法，其特征在于，二次工业化后处理的操作包括：对反应后的体系依次进行以下操作：冷却，调节pH至9-10，过滤，水淋洗滤饼、打浆、过滤、水淋洗滤饼以及烘干。
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|---|
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| 殷跃凡等: ""清除偶联反应中钯残留方法的研究进展"", 《中国医药工业杂志》 * |
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