CN112125923A - 一种头孢布烯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢布烯的制备方法,本发明以头孢布烯母核和头孢布烯7β位侧链为原料,通过加保护基、头孢布烯合成、脱保护、粗品制备、精制等步骤,最终制备出头孢布烯;本发明工艺采用Boc保护基,加保护基采用加水在室温条件下反应完成,脱保护基采用在硅胶催化条件下加热分解完成。本发明提供的方法通过改变合成路线,能够简化反应条件和精制过程,降低生产成本,提高产品收率和纯度。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域,特别涉及一种头孢布烯的制备方法。
背景技术
头孢布烯又称头孢布坦,分子式为C15H14N4O6S2,是第三代头孢菌素,对多种β-内酰胺酶稳定,具有广谱抗菌活性,主要应用于敏感菌所引起的泌尿系统感染、呼吸系统感染和妇科疾病感染等。
目前,头孢布烯的全合成包括母核和7β位侧链的合成以及母核和侧链的酰化反应。母核和7β位侧链的酰化反应具体的,需要首先对7β位侧链进行加保护基处理,然后在特定反应条件下进行酰化反应,确保母核和7β位侧链能够准确反应生成头孢布烯,最后对合成的头孢布烯进行脱保护基处理,制备出头孢布烯粗品。粗品制备完成后还需要经过精制过程(提纯过程),最终制备得到头孢布烯纯品。现有的合成工艺,反应条件的优化和合成路线的设计均存在有一定的缺陷,导致产品的收率相对较低,一般摩尔收率只能达到55%左右,而且产品中还含有一定量的杂质。此外,现有的合成工艺反应条件控制较为困难,后续精制过程操作较为复杂,生产成本较高。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的至少一种技术问题,提供一种头孢布烯的制备方法,通过改变合成路线,能够简化反应条件和精制过程,降低生产成本,提高产品收率和纯度。
为解决上述问题,本发明的技术方案如下:一种头孢布烯的制备方法,包括以下步骤:
S1.加保护基:将头孢布烯7β位侧链、(Boc)2O和水混合反应,而后浓缩去水分得到带有Boc保护基的头孢布烯7β位侧链;
S2.头孢布烯合成:将头孢布烯母核和步骤S1制得的带有Boc保护基的头孢布烯7β位侧链,以及三乙胺、酰化剂和二氯甲烷混合进行酰化反应,得到具有Boc保护的头孢布烯反应液;
S3脱保护:向步骤S2制得的具有Boc保护的头孢布烯反应液中投入硅胶,加热反应,脱除Boc保护基,得到头孢布烯反应液;
S4.粗品制备:将步骤S3制得的头孢布烯反应液加水萃取,分离出水层,将分离的水层进行浓缩,蒸发水分后得到头孢布烯粗品;
S5.精制:将所述头孢布烯粗品、水和乙腈混合,向所得混合液中加入硫酸水溶液,使头孢布烯以硫酸盐形式析出,将得到的固体产物与水、碳酸氢钠、乙腈、活性氧化铝、活性炭和保险粉混合后过滤,将所得滤液和稀硫酸水溶液、乙腈混合后进行等电点析晶,过滤后得到头孢布烯。
进一步,所述步骤S1中,头孢布烯7β位侧链和(Boc)2O的摩尔比为1:2~2.4,反应在室温下进行,反应时间控制在1~1.2h。
进一步,所述步骤S2中,头孢布烯母核、带有Boc保护基的头孢布烯7β位侧链、三乙胺、酰化试剂和二氯甲烷的用量比为30~32kg:51~55kg:39~40L:15~16kg:300L。
进一步,所述步骤S2中,反应的温度为8~12℃,反应时间为0.8~1.5h。
进一步,所述步骤S3中,硅胶的添加量占溶液体积的8~15%。
进一步,所述步骤S3中,反应温度在70~80℃,反应时间为1~1.2h。
进一步,所述步骤S4中,分离出水层的具体操作为先加水充分搅拌萃取,而后分离出水层,然后对油相静置分层后分离水层,最后合并分离出的水层。
进一步,所述步骤S5中,所述硫酸水溶液的质量百分比浓度为75%,所述稀硫酸水溶液的质量百分比浓度为5%。
进一步,所述步骤S5中,固体产物、水、碳酸氢钠、乙腈、活性氧化铝、活性炭和保险粉的用量比为22~26kg:315L:27~29kg:55~57L:10~11kg:1.5~2.5kg:0.8~1.5kg。
进一步,所述步骤S5中,等电点析晶具体操作为,用NaOH将所述混合液的pH值调节为2.9,使晶体析出。
本发明的有益效果是:本发明变更了合成路线,将传统的CBZ保护基改为了Boc保护基,采用加水室温反应加保护基,硅胶催化脱保护基,整个合成路线中尽可能避免了新的反应物引入,极大降低了反应体系中的杂质产生几率,制备出的头孢布烯杂质含量极低,杂质种类极少,纯度极高;本发明采用新的合成路线,加保护基和脱保护基的反应收率均能达到90%以上,采用Boc保护基后还能显著提高酰化反应的合成收率,整体收率较现有合成工艺有了大幅提高;本发明的反应条件较为常规,加保护基反应在室温下进行,脱保护基反应仅仅需要催化加热,整个合成工艺中新反应物引入较少,提纯过程相对简单,整个反应过程简单且极易控制,生产升本较为低廉。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述,所举实例只用于解释本发明,并非用于限定本发明的范围。
本发明的一种头孢布烯的制备方法,包括以下步骤:
S1.加保护基:将头孢布烯7β位侧链、(Boc)2O和水混合反应,而后浓缩去水分得到带有Boc保护基的头孢布烯7β位侧链;
S2.头孢布烯合成:将头孢布烯母核和步骤S1制得的带有Boc保护基的头孢布烯7β位侧链,以及三乙胺、酰化剂和二氯甲烷混合进行酰化反应,得到具有Boc保护的头孢布烯反应液;
S3脱保护:向步骤S2制得的具有Boc保护的头孢布烯反应液中投入硅胶,加热反应,脱除Boc保护基,得到头孢布烯反应液;
S4.粗品制备:将步骤S3制得的头孢布烯反应液加水萃取,分离出水层,将分离的水层进行浓缩,蒸发水分后得到头孢布烯粗品;
S5.精制:将所述头孢布烯粗品、水和乙腈混合,向所得混合液中加入硫酸水溶液,使头孢布烯以硫酸盐形式析出,将得到的固体产物与水、碳酸氢钠、乙腈、活性氧化铝、活性炭和保险粉混合后过滤,将所得滤液和稀硫酸水溶液、乙腈混合后进行等电点析晶,过滤后得到头孢布烯。
本发明之前,现有的合成工艺中对于头孢布烯的合成和制备,采用的是CBZ保护基,核心是利用CBZ保护基易结晶并且稳定,活化时不易消旋,可以尽可能促进产品结晶,提高收率。然而发明人研究后发现,现有工艺中由于头孢布烯7β位侧链特殊的分子结构,以及酰化反应中特殊的溶剂搭配,会导致合成反应的收率降低。在现有合成路线中,头孢布烯7β位侧链加保护基的反应收率只能达到75%左右,酰化反应的收率也因为CBZ保护基和溶剂搭配等因素,也很难超过80%。这样一来,虽然CBZ保护基在结晶上有特殊的效果,综合收率也只能达到55%左右,很难超过60%。由于头孢布烯结晶较为困难,因此本领域内基本都会采用CBZ保护基来提高收率。
发明人通过研究发现,采用Boc保护基,头孢布烯7β位侧链在加保护基和最终脱保护基反应的反应收率在反应条件优化的情况下均能达到90%以上,甚至可以达到92%以上。而且由于Boc保护基的引入,酰化反应的反应收率也能有一定的提高,可以超过85%。虽然结晶过程中存在收率上的损失,但是整体收率能够提高到70%以上,收率能够明显提升。
其次,虽然现有的合成工艺采用了特殊的优化过的精制过程,可以将头孢布烯的纯度提高到99%以上,然而经过质谱分析,制备出的头孢布烯中至少存在6种以上的杂质。发明人分析,是由于采用CBZ保护基引入了大量反应物,导致杂质的种类较多。而本发明中,发明人通过研究,头孢布烯7β位侧链可以直接和(Boc)2O和水混合在室温下反应引入Boc保护基,完全没有新的反应物引入,而且脱保护基可以在硅胶催化下完成,同样没有新的反应物引入,可以将最终制备的头孢布烯的杂质控制在3种,极大降低了药品生产企业质量控制的难度。发明人推测之所以可以采用上述加保护基反应能获得极高的收率,是基于头孢布烯7β位侧链的特殊分子结构导致的,其特殊的分子结构能够使水中的氧原子和头孢布烯7β位侧链氨基上的氢原子之间极易形成氢键,从而使得(Boc)2O中的Boc保护基团极易与之结合。而脱保护基反应的收率较高,发明人则推测是基于头孢布烯特殊的分子结构,接上Boc保护基后,上述保护基对硅胶催化的反应灵敏度极高,极易在硅胶催化下分解导致的。
在本发明较为优选的实施方式中,所述步骤S1中,头孢布烯7β位侧链和(Boc)2O的摩尔比为1:2~2.4,反应在室温下进行,反应时间控制在1~1.2h。
上述摩尔配比和反应时间的控制能够保证尽可能降低反应完成后的反应液中(Boc)2O的含量,同时还能保证加保护基反应的反应收率。发明人头孢布烯7β位侧链和(Boc)2O在室温条件下的反应收率的研究后发现,在反应1~1.2h后,反应基本达到平衡。
在本发明较为优选的实施方式中,所述步骤S2中,头孢布烯母核、带有Boc保护基的头孢布烯7β位侧链、三乙胺、酰化试剂和二氯甲烷的用量比为30~32kg:51~55kg:39~40L:15~16kg:300L。
采用上述添加量,能够较为精确的控制原料的用量,在确保反应进行完全的前提下,能够尽可能避免反应后反应液中的杂质残留量,为后续精制提纯创造较佳的条件。
在本发明较为优选的实施方式中,所述步骤S2中,反应的温度为8~12℃,反应时间为0.8~1.5h。
本发明对酰化反应的反应条件研究后发现,在引入Boc保护基后,并不能加快反应进程,因而反应条件采用现有的反应温度和反应时间可以保证最佳的收率。
在本发明较为优选的实施方式中,所述步骤S3中,硅胶的添加量占溶液体积的8~15%。
在本发明较为优选的实施方式中,所述步骤S3中,反应温度在70~80℃,反应时间为1~1.2h。
发明人通过对脱保护基反应进行实验研究后发现,反应的效率和反应收率与温度及催化剂的含量有较为密切的关系。硅胶的添加量达到溶液体积的8~15%时,能够保证反应液能够与催化剂有较多的接触,能够有效加快反应进程,提高反应收率。通过对反应条件进行优化后确定,反应温度在70~80℃,反应时间为1~1.2h能够确保反应进行较为完全,反应收率最高。
在本发明较为优选的实施方式中,所述步骤S4中,分离出水层的具体操作为先加水充分搅拌萃取,而后分离出水层,然后对油相静置分层后分离水层,最后合并分离出的水层。
本发明采用上述分离方式能够尽可能将头孢布烯从反应液中萃取出来,有效降低提纯过程中的头孢布烯损耗。
在本发明较为优选的实施方式中,所述步骤S5中,所述硫酸水溶液的质量百分比浓度为75%,所述稀硫酸水溶液的质量百分比浓度为5%。
在本发明较为优选的实施方式中,所述步骤S5中,固体产物、水、碳酸氢钠、乙腈、活性氧化铝、活性炭和保险粉的用量比为22~26kg:315L:27~29kg:55~57L:10~11kg:1.5~2.5kg:0.8~1.5kg。
在本发明中,优选将硫酸水溶液滴加入混合液中,随着硫酸的加入,头孢布烯粗品先溶解再以硫酸盐形式析出;本发明优选在20℃条件下滴加硫酸,并在滴加完毕后继续搅拌1h。本发明优选在搅拌完毕后进行过滤,并将滤饼依次进行洗涤和甩干,得到固体产物。在本发明中,所述洗涤滤饼用溶剂优选为1wt%的硫酸乙腈溶液。
在本发明中,优选将固体产物和水混合后搅拌5min,再在20℃条件下加入碳酸氢钠和乙腈,搅拌5min,再分批次加入活性氧化铝、活性炭和保险粉,加入完毕后在20℃下搅拌1h,然后过滤,得到滤液。在本发明中,所述活性氧化铝和活性炭起到脱色作用,保险粉起到抗氧化的作用。
得到滤液后,本发明将所得滤液和硫酸水溶液、乙腈混合后进行等电点析晶,过滤后得到头孢布烯。在本发明中,所述滤液、硫酸水溶液和乙腈的体积比优选为350~400:150:220;所述硫酸水溶液的质量分数优选为5%。本发明优选将滤液、硫酸水溶液和乙腈混合得到的混合体系的pH值调节至2.9,所述调节pH值用调节剂优选为碱性溶液,更优选为碳酸钾溶液、碳酸钠溶液或氢氧化钠溶液。
本发明等电点析晶后还需要进行过滤,滤饼依次用纯水和乙腈淋洗后进行真空干燥,得到头孢布烯纯品。在本发明中,所述干燥的温度优选为45℃,时间优选为3h,最终所得产物为浅黄白色固体。
以下是本发明具体实施例。
实施例1
S1.加保护基:将头孢布烯7β位侧链、(Boc)2O以1:2的摩尔比和水混合反应,而后浓缩去水分得到带有Boc保护基的头孢布烯7β位侧链。
S2.头孢布烯合成:头孢布烯母核、带有Boc保护基的头孢布烯7β位侧链、三乙胺、酰化试剂和二氯甲烷的用量比为30kg:55kg:39L:15kg:300L;将头孢布烯母核和步骤S1制得的带有Boc保护基的头孢布烯7β位侧链溶解到二氯甲烷中,然后在5℃下向溶解液中滴加三乙胺,控制滴加时间为20min,滴加完毕后搅拌10min,然后在5℃下滴加酰化试剂,酰化试剂滴加完毕后,将体系缓慢升温至8℃,TLC监控头孢布烯母核消失,则表示反应完全,得到具有Boc保护的头孢布烯反应液。
S3脱保护:向步骤S2制得的具有Boc保护的头孢布烯反应液中投入占反应液体积8%硅胶颗粒,加热至80℃,搅拌反应1.2h,得到头孢布烯反应液;
S4.粗品制备:将步骤S3制得的头孢布烯反应液加水萃取,分离出水层,而后将剩余反应液静置分层,后将水层分出,合并分离的水层进行浓缩,蒸发水分后得到头孢布烯粗品;
S5.精制:将所述头孢布烯粗品、水和乙腈按照28kg:30L:550L的比例混合,向所得混合液中滴加75%硫酸水溶液,使头孢布烯以硫酸盐形式析出,直至不再析出固体,将固体过滤,滤饼用1wt%的硫酸乙腈溶液洗涤,干燥后得到固体产物;将得到的固体产物与水、碳酸氢钠、乙腈、活性氧化铝、活性炭和保险粉按照22kg:315L:29kg:57L:11kg:1.5kg:1.5kg的比例混合,20℃下搅拌1h后过滤;将所得滤液和5%稀硫酸水溶液、乙腈按照350~400:150:220的体积比混合,加碱调节pH值至2.9,有大量固体析出,经过滤后将滤饼用纯水洗涤,抽滤后再用乙腈洗涤,抽滤后在真空条件下,45℃温度下干燥3h,得浅黄白色固体,即为头孢布烯纯品。
经计算,本实施例的最终收率77.8%;所得头孢布烯HPLC纯度99.3%;经过质谱检测,含有三种杂质。
实施例2
S1.加保护基:将头孢布烯7β位侧链、(Boc)2O以1:2的摩尔比和水混合反应,而后浓缩去水分得到带有Boc保护基的头孢布烯7β位侧链。
S2.头孢布烯合成:头孢布烯母核、带有Boc保护基的头孢布烯7β位侧链、三乙胺、酰化试剂和二氯甲烷的用量比为32kg:53kg:40L:16kg:300L;将头孢布烯母核和步骤S1制得的带有Boc保护基的头孢布烯7β位侧链溶解到二氯甲烷中,然后在5℃下向溶解液中滴加三乙胺,控制滴加时间为20min,滴加完毕后搅拌10min,然后在5℃下滴加酰化试剂,酰化试剂滴加完毕后,将体系缓慢升温至12℃,TLC监控头孢布烯母核消失,则表示反应完全,得到具有Boc保护的头孢布烯反应液。
S3脱保护:向步骤S2制得的具有Boc保护的头孢布烯反应液中投入占反应液体积15%硅胶颗粒,加热至76℃,搅拌反应1.1h,得到头孢布烯反应液;
S4.粗品制备:将步骤S3制得的头孢布烯反应液加水萃取,分离出水层,而后将剩余反应液静置分层,后将水层分出,合并分离的水层进行浓缩,蒸发水分后得到头孢布烯粗品;
S5.精制:将所述头孢布烯粗品、水和乙腈按照29.4kg:30L:540L的比例混合,向所得混合液中滴加75%硫酸水溶液,使头孢布烯以硫酸盐形式析出,直至不再析出固体,将固体过滤,滤饼用1wt%的硫酸乙腈溶液洗涤,干燥后得到固体产物;将得到的固体产物与水、碳酸氢钠、乙腈、活性氧化铝、活性炭和保险粉按照24.6kg:315L:28.2kg:56L:11kg:2.1kg:1.2kg的比例混合,20℃下搅拌1h后过滤;将所得滤液和5%稀硫酸水溶液、乙腈按照350~400:150:220的体积比混合,加碱调节pH值至2.9,有大量固体析出,经过滤后将滤饼用纯水洗涤,抽滤后再用乙腈洗涤,抽滤后在真空条件下,45℃温度下干燥3h,得浅黄白色固体,即为头孢布烯纯品。
经计算,本实施例的最终收率78.4%;所得头孢布烯HPLC纯度99.4%;经过质谱检测,含有三种杂质。
实施例3
S1.加保护基:将头孢布烯7β位侧链、(Boc)2O以1:2的摩尔比和水混合反应,而后浓缩去水分得到带有Boc保护基的头孢布烯7β位侧链。
S2.头孢布烯合成:头孢布烯母核、带有Boc保护基的头孢布烯7β位侧链、三乙胺、酰化试剂和二氯甲烷的用量比为31kg:51kg:40L:15.6kg:300L;将头孢布烯母核和步骤S1制得的带有Boc保护基的头孢布烯7β位侧链溶解到二氯甲烷中,然后在5℃下向溶解液中滴加三乙胺,控制滴加时间为20min,滴加完毕后搅拌10min,然后在5℃下滴加酰化试剂,酰化试剂滴加完毕后,将体系缓慢升温至10℃,TLC监控头孢布烯母核消失,则表示反应完全,得到具有Boc保护的头孢布烯反应液。
S3脱保护:向步骤S2制得的具有Boc保护的头孢布烯反应液中投入占反应液体积12%硅胶颗粒,加热至70℃,搅拌反应1.2h,得到头孢布烯反应液;
S4.粗品制备:将步骤S3制得的头孢布烯反应液加水萃取,分离出水层,而后将剩余反应液静置分层,后将水层分出,合并分离的水层进行浓缩,蒸发水分后得到头孢布烯粗品;
S5.精制:将所述头孢布烯粗品、水和乙腈按照29kg:30L:500L的比例混合,向所得混合液中滴加75%硫酸水溶液,使头孢布烯以硫酸盐形式析出,直至不再析出固体,将固体过滤,滤饼用1wt%的硫酸乙腈溶液洗涤,干燥后得到固体产物;将得到的固体产物与水、碳酸氢钠、乙腈、活性氧化铝、活性炭和保险粉按照26kg:315L:27kg:55L:10kg:2.5kg:1kg的比例混合,20℃下搅拌1h后过滤;将所得滤液和5%稀硫酸水溶液、乙腈按照350~400:150:220的体积比混合,加碱调节pH值至2.9,有大量固体析出,经过滤后将滤饼用纯水洗涤,抽滤后再用乙腈洗涤,抽滤后在真空条件下,45℃温度下干燥3h,得浅黄白色固体,即为头孢布烯纯品。
经计算,本实施例的最终收率76.2%;所得头孢布烯HPLC纯度99.4%;经过质谱检测,含有三种杂质。
实施例4
S1.加保护基:将头孢布烯7β位侧链、(Boc)2O以1:2的摩尔比和水混合反应,而后浓缩去水分得到带有Boc保护基的头孢布烯7β位侧链。
S2.头孢布烯合成:头孢布烯母核、带有Boc保护基的头孢布烯7β位侧链、三乙胺、酰化试剂和二氯甲烷的用量比为30kg:52kg:39L:15.3kg:300L;将头孢布烯母核和步骤S1制得的带有Boc保护基的头孢布烯7β位侧链溶解到二氯甲烷中,然后在5℃下向溶解液中滴加三乙胺,控制滴加时间为20min,滴加完毕后搅拌10min,然后在5℃下滴加酰化试剂,酰化试剂滴加完毕后,将体系缓慢升温至12℃,TLC监控头孢布烯母核消失,则表示反应完全,得到具有Boc保护的头孢布烯反应液。
S3脱保护:向步骤S2制得的具有Boc保护的头孢布烯反应液中投入占反应液体积11%硅胶颗粒,加热至80℃,搅拌反应1h,得到头孢布烯反应液;
S4.粗品制备:将步骤S3制得的头孢布烯反应液加水萃取,分离出水层,而后将剩余反应液静置分层,后将水层分出,合并分离的水层进行浓缩,蒸发水分后得到头孢布烯粗品;
S5.精制:将所述头孢布烯粗品、水和乙腈按照28kg:30L:520L的比例混合,向所得混合液中滴加75%硫酸水溶液,使头孢布烯以硫酸盐形式析出,直至不再析出固体,将固体过滤,滤饼用1wt%的硫酸乙腈溶液洗涤,干燥后得到固体产物;将得到的固体产物与水、碳酸氢钠、乙腈、活性氧化铝、活性炭和保险粉按照23.4kg:315L:27.6kg:56L:10.2kg:1.7kg:0.8kg的比例混合,20℃下搅拌1h后过滤;将所得滤液和5%稀硫酸水溶液、乙腈按照350~400:150:220的体积比混合,加碱调节pH值至2.9,有大量固体析出,经过滤后将滤饼用纯水洗涤,抽滤后再用乙腈洗涤,抽滤后在真空条件下,45℃温度下干燥3h,得浅黄白色固体,即为头孢布烯纯品。
经计算,本实施例的最终收率77.3%;所得头孢布烯HPLC纯度99.3%;经过质谱检测,含有三种杂质。
以本发明实施例1~4的产品为实施例,以专利CN105153198B和专利CN109293678A技术生产的产品为对比例,进行收率、纯度及杂质种类的数据对比可知。本发明的总体收率在75%以上,纯度可以达到99.3%以上,而且只含有3种杂质。对比例1的收率与本发明相当,经检测HPLC纯度仅为94%,远低于本发明实施例,经检测杂质种类在7种以上,远高于本发明实施例,且对比例1的工艺过程繁杂,工艺难度远高于本发明实施例。对比例2的纯度与本发明相当,收率仅为57.6%,收率远低于本发明实施例,经检测杂质种类在6种以上,远高于本发明实施例,且对比例2的工艺过程也远比本发明要复杂。
通过上述分析和数据对比可知,本发明的制备方法整体工艺过程明显简化,工艺难度明显降低,在收率、纯度和杂质种类等三项指标的综合对比下明显优于现有制备工艺。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种头孢布烯的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
S1.加保护基:将头孢布烯7β位侧链、(Boc)2O和水混合反应,而后浓缩去水分得到带有Boc保护基的头孢布烯7β位侧链;
S2.头孢布烯合成:将头孢布烯母核和步骤S1制得的带有Boc保护基的头孢布烯7β位侧链,以及三乙胺、酰化剂和二氯甲烷混合进行酰化反应,得到具有Boc保护的头孢布烯反应液;
S3脱保护:向步骤S2制得的具有Boc保护的头孢布烯反应液中投入硅胶,加热反应,脱除Boc保护基,得到头孢布烯反应液;
S4.粗品制备:将步骤S3制得的头孢布烯反应液加水萃取,分离出水层,将分离的水层进行浓缩,蒸发水分后得到头孢布烯粗品;
S5.精制:将所述头孢布烯粗品、水和乙腈混合,向所得混合液中加入硫酸水溶液,使头孢布烯以硫酸盐形式析出,将得到的固体产物与水、碳酸氢钠、乙腈、活性氧化铝、活性炭和保险粉混合后过滤,将所得滤液和稀硫酸水溶液、乙腈混合后进行等电点析晶,过滤后得到头孢布烯。
2.根据权利要求1所述的一种头孢布烯的制备方法,其特征在于,所述步骤S1中,头孢布烯7β位侧链和(Boc)2O的摩尔比为1:2~2.4,反应在室温下进行,反应时间控制在1~1.2h。
3.根据权利要求1所述的一种头孢布烯的制备方法,其特征在于,所述步骤S2中,头孢布烯母核、带有Boc保护基的头孢布烯7β位侧链、三乙胺、酰化试剂和二氯甲烷的用量比为30~32kg:51~55kg:39~40L:15~16kg:300L。
4.根据权利要求1所述的一种头孢布烯的制备方法,其特征在于,所述步骤S2中,反应的温度为8~12℃,反应时间为0.8~1.5h。
5.根据权利要求1所述的一种头孢布烯的制备方法,其特征在于,所述步骤S3中,硅胶的添加量占溶液体积的8~15%。
6.根据权利要求1所述的一种头孢布烯的制备方法,其特征在于,所述步骤S3中,反应温度在70~80℃,反应时间为1~1.2h。
7.根据权利要求1所述的一种头孢布烯的制备方法,其特征在于,所述步骤S4中,分离出水层的具体操作为先加水充分搅拌萃取,而后分离出水层,然后对油相静置分层后分离水层,最后合并分离出的水层。
8.根据权利要求1所述的一种头孢布烯的制备方法,其特征在于,所述步骤S5中,所述硫酸水溶液的质量百分比浓度为75%,所述稀硫酸水溶液的质量百分比浓度为5%。
9.根据权利要求1所述的一种头孢布烯的制备方法,其特征在于,所述步骤S5中,固体产物、水、碳酸氢钠、乙腈、活性氧化铝、活性炭和保险粉的用量比为22~26kg:315L:27~29kg:55~57L:10~11kg:1.5~2.5kg:0.8~1.5kg。
10.根据权利要求1所述的一种头孢布烯的制备方法,其特征在于,所述步骤S5中,等电点析晶具体操作为,用NaOH将所述混合液的pH值调节为2.9,使晶体析出。
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