CN109293678A - 一种头孢布烯的制备方法 - Google Patents

一种头孢布烯的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109293678A
CN109293678A CN201811381589.9A CN201811381589A CN109293678A CN 109293678 A CN109293678 A CN 109293678A CN 201811381589 A CN201811381589 A CN 201811381589A CN 109293678 A CN109293678 A CN 109293678A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ceftibuten
preparation
mixed
water layer
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201811381589.9A
Other languages
English (en)
Inventor
金联明
门万辉
何健
邹菁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HUBEI LINGSHENG PHARMACEUTICALS Co Ltd
Original Assignee
HUBEI LINGSHENG PHARMACEUTICALS Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HUBEI LINGSHENG PHARMACEUTICALS Co Ltd filed Critical HUBEI LINGSHENG PHARMACEUTICALS Co Ltd
Priority to CN201811381589.9A priority Critical patent/CN109293678A/zh
Publication of CN109293678A publication Critical patent/CN109293678A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/12—Separation; Purification
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种头孢布烯的制备方法，首先将头孢布烯母核和头孢布烯侧链进行酰化反应得到双保护头孢布烯，再通过去保护基反应脱去保护基，对脱保护基反应液进行萃取、洗涤和脱色，然后进行等电点析晶，得到头孢布烯粗品，再经过精制得到头孢布烯。本发明提供的制备方法合成路线简单，对脱保护基反应液的处理方法容易操作，可去除绝大部分杂质，最终所得头孢布烯产品收率高、纯度高。实施例结果表明，本发明提供的制备方法头孢布烯的HPLC纯度能够达到99.2％，产品的摩尔收率为57.6％。

Description

一种头孢布烯的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工的技术领域，特别涉及一种头孢布烯的制备方法。
背景技术
头孢布烯又称头孢布坦，分子式为C15H14N4O6S2，是第三代头孢菌素，对多种β-内酰胺酶稳定，具有广谱抗菌活性，主要应用于敏感菌所引起的泌尿系统感染、呼吸系统感染和妇科疾病感染等。
目前，头孢布烯的全合成包括母核和7β位侧链的合成以及母核和侧链的酰化反应。在母核和7β位侧链进行酰化反应的过程中，各个步骤所得产物的后处理，以及粗品的精制过程都会影响最终产物的纯度，若各个产物后处理过程操作不当，或精制方法选择不当，很容易造成最终产品纯度低。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种头孢布烯的制备方法。本发明提供的制备方法步骤简单，且通过对产物的后处理可除去绝大部分杂质，所得产物纯度高，且工艺稳定，容易进行工业化生产。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种头孢布烯的制备方法，包括以下步骤：
(1)将头孢布烯母核、头孢布烯侧链、三乙胺、酰化试剂和二氯甲烷混合进行酰化反应，得到双保护头孢布烯；
(2)将所述双保护头孢布烯、三氯化铝和苯甲醚混合进行脱保护基反应，得到脱保护基反应液；
将所述脱保护基反应液和酸溶液混合后静置分层，将所得有机层用水萃取，将萃取所得水层和静置分层所得水层合并，得到合并水层；将所述合并水层依次进行乙酸乙酯洗涤和活性炭脱色，得到脱色水层；将所述脱色水层进行等电点析晶，得到头孢布烯粗品；
(3)将所述头孢布烯粗品、水和乙腈混合，向所得混合液中加入硫酸水溶液，使头孢布烯以硫酸盐形式析出，将得到的固体产物与水、碳酸氢钠、乙腈、活性氧化铝、活性炭和保险粉混合后过滤，将所得滤液和硫酸水溶液、乙腈混合后进行等电点析晶，过滤后得到头孢布烯。
优选的，所述步骤(1)中头孢布烯母核、头孢布烯侧链、三乙胺、酰化试剂和二氯甲烷的用量比为30～32kg∶43～44kg∶39～40L∶15～16kg∶600L。
优选的，所述酰化试剂为三氯氧磷、五氯化磷和特戊酰氯中的一种或几种。
优选的，所述步骤(1)中酰化反应的温度为8～12℃，时间为0.8～1.5h。
优选的，所述酰化反应完成后还包括对得到的酰化反应液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：
将酰化反应液和盐酸溶液混合后静置分层，将所得水层进行萃取，将萃取得到的有机层和静置分层所得有机层合并后依次进行洗涤和浓缩，将所得浓缩液加入甲醇中使晶体析出，过滤后得到双保护头孢布烯。
优选的，所述步骤(2)中双保护头孢布烯、三氯化铝和苯甲醚的用量比为57～59kg∶54～55kg∶300L。
优选的，所述步骤(2)中脱保护基反应的温度为20～25℃，时间为0.8～1.5h。
优选的，所述步骤(2)中的等电点析晶具体为：
将所述脱色水层和乙腈、苹果酸、冰醋酸混合，得到混合液；用NaOH将所述混合液的pH值调节为2.9，使晶体析出。
优选的，所述步骤(3)中固体产物、水、碳酸氢钠、乙腈、活性氧化铝、活性炭和保险粉的用量比为22～26kg∶315L∶27～29kg∶55～57L∶10～11kg∶1.5～2.5kg∶0.8～1.5kg。
本发明提供了一种头孢布烯的制备方法，首先将头孢布烯母核和头孢布烯侧链进行酰化反应得到双保护头孢布烯，再通过去保护基反应脱去保护基，对脱保护基反应液进行萃取、洗涤和脱色，然后进行等电点析晶，得到头孢布烯粗品，再经过精制得到头孢布烯。本发明提供的制备方法合成路线简单，对脱保护基反应液的处理方法容易操作，可去除绝大部分杂质，最终所得头孢布烯产品收率高、纯度高，且工艺稳定，容易进行工业化生产。实施例结果表明，本发明提供的制备方法头孢布烯的HPLC纯度能够达到99.2％，产品的摩尔收率能够达到57.6％。
具体实施方式
本发明提供了一种头孢布烯的制备方法，包括以下步骤：
(1)将头孢布烯母核、头孢布烯侧链、三乙胺、酰化试剂和二氯甲烷混合进行酰化反应，得到双保护头孢布烯；
(2)将所述双保护头孢布烯、三氯化铝和苯甲醚混合进行脱保护基反应，得到脱保护基反应液；
将所述脱保护基反应液和酸溶液混合后静置分层，将所得有机层用水萃取，将萃取所得水层和静置分层所得水层合并，得到合并水层；将所述合并水层依次进行乙酸乙酯洗涤和活性炭脱色，得到脱色水层；将所述脱色水层进行等电点析晶，得到头孢布烯粗品；
(3)将所述头孢布烯粗品、水和乙腈混合，向所得混合液中加入硫酸水溶液，使头孢布烯以硫酸盐形式析出，将得到的固体产物与水、碳酸氢钠、乙腈、活性氧化铝、活性炭和保险粉混合后过滤，将所得滤液和硫酸水溶液、乙腈混合后进行等电点析晶，过滤后得到头孢布烯。
本发明将头孢布烯母核、头孢布烯侧链、三乙胺、酰化试剂和二氯甲烷混合进行酰化反应，得到双保护头孢布烯。在本发明中，所述头孢布烯母核(7-ANCE)具有式I所示结构：
在本发明中，所述头孢布烯侧链(BT)具有式II所示结构：
在本发明中，所述酰化试剂优选为三氯氧磷、五氯化磷和特戊酰氯中的一种或几种，更优选为三氯氧磷；所述头孢布烯母核、头孢布烯侧链、三乙胺、酰化试剂和二氯甲烷的用量比优选为30～32kg∶43～44kg∶39～40L∶15～16kg∶300L，更优选为31kg∶43.7kg∶39.6L∶15.6kg∶300L。
在本发明中，所述酰化反应的温度优选为8～12℃，更优选为10℃，时间优选为0.8～1.5h，更优选为1h。
在本发明的具体实施例中，优选先将7-ANCE和BT溶于二氯甲烷中，得到溶解液，然后在5℃下向溶解液中滴加三乙胺，控制滴加时间为20min，滴加完毕后搅拌10min，然后在5℃下滴加酰化试剂，酰化试剂滴加完毕后，将体系缓慢升温至酰化反应温度，在酰化反应过程中，使用TLC监控反应程度，TLC显示原料母核消失，则表示反应完全。
酰化反应完成后，本发明优选还包括对酰化反应液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
将酰化反应液和盐酸溶液混合后静置分层，将所得水层进行萃取，将萃取得到的有机层和静置分层所得有机层合并后依次进行洗涤和浓缩，将所得浓缩液加入甲醇中使晶体析出，过滤后得到双保护头孢布烯。
在本发明中，所述盐酸溶液的质量分数优选为2％；所述酰化反应液和盐酸溶液的体积比优选为300～400∶1000；本发明优选将酰化反应液和盐酸溶液混合后在0～5℃下搅拌20min，然后再进行静置分层。本发明对所述静置分层的具体操作方法没有特殊要求，能够将水层和有机层分开即可。本发明通过加入盐酸溶液，使双保护头孢布烯在酸性条件下进入二氯甲烷层中。
静置分层后，本发明将所得水层进行萃取。在本发明中，所述萃取用萃取剂优选为二氯甲烷；所述萃取的次数优选为3次；本发明优选将三次萃取所得有机层合并。本发明将酰化反应液和盐酸混合后再进行萃取，使酰化反应产物在酸性条件下被萃取到二氯甲烷层中。
萃取完成后，本发明将所得有机层和静置分层所得有机层合并后依次进行洗涤和浓缩。在本发明中，所述洗涤优选包括：将所得合并有机层用2wt％HCl溶液返洗，弃去水层，再将合并有机层用5wt％氯化钠溶液返洗，弃去水层；所述合并有机层和2wt％HCl溶液的体积比优选为400～500∶200；所述合并有机层与5wt％氯化钠溶液的体积比优选为400～500∶200。
在本发明中，所述浓缩优选包括：将洗涤后的有机层进行第一浓缩，浓缩至原体积的1/8～1/12，更优选浓缩至原体积1/10，向第一浓缩剩余物中加入乙酸乙酯后进行第二浓缩，再次浓缩至原体积(洗涤后的有机层的体积)的1/8～1/12，更优选浓缩至原体积1/10。在本发明中，所述第一浓缩和第二浓缩优选为水浴减压浓缩；所述第一浓缩和第二浓缩所用装置优选为蒸馏釜；所述第一浓缩的温度优选为20～25℃；在第一浓缩过程中要防止冲料，优选分次把有机层转入蒸馏釜中；所述第二浓缩的温度优选为35～40℃；所述第一浓缩剩余物和乙酸乙酯的体积比优选为50∶200。本发明通过加入乙酸乙酯再次浓缩使有机层中的二氯甲烷尽量被去除。
浓缩完成后，本发明将所述浓缩液加入甲醇中使晶体析出，过滤后得到双保护头孢布烯。在本发明中，所述浓缩液和甲醇的体积比优选为50∶150；在本发明的具体实施例中，优选使用少量乙酸乙酯洗涤浓缩用蒸馏釜，将洗涤液加入甲醇中。本发明优选将浓缩液在搅拌过程中缓慢加入甲醇中，加甲醇中后，即有浅土黄色固体析出，即为双保护头孢布烯晶体。
过滤得到滤饼后，本发明优选将滤饼进行真空干燥，得到双保护头孢布烯。在本发明中，所述真空干燥的温度优选为40℃，时间优选为2h。
得到双保护头孢布烯后，本发明将所述双保护头孢布烯、三氯化铝和苯甲醚混合进行脱保护基反应，得到脱保护基反应液。在本发明中，所述双保护头孢布烯、三氯化铝和苯甲醚的用量比优选为57～59kg∶54～55kg∶600L，更优选为58kg∶54.4kg∶600L；所述脱保护基反应的温度优选为20～25℃，更优选为22～23℃，时间优选为0.8～1.5h，更优选为1h。
本发明优选先将三氯化铝溶于部分苯甲醚中，在氮气保护下搅拌至完全溶解，然后将双保护头孢布烯溶于剩余部分苯甲醚，将双保护头孢布烯的苯甲醚溶液于0℃下滴加至三氯化铝苯甲醚溶液中，控制45分钟滴完，然后将混合液升温至脱保护基反应温度开始脱保护基反应。在本发明中，所述溶解三氯化铝用苯甲醚和溶解双保护头孢布烯用苯甲醚的体积比优选为1∶1。
本发明通过脱保护基反应脱去二甲苯苄酯保护基。
脱保护基反应完成后，本发明将所述脱保护基反应液和酸溶液混合后静置分层，将所得有机层用水萃取，将萃取所得水层和静置分层所得水层合并，得到合并水层；将所述合并水层依次进行乙酸乙酯洗涤和活性炭脱色，得到脱色水层；将所述脱色水层进行等电点析晶，得到头孢布烯粗品。在本发明中，所述酸溶液优选为盐酸溶液、硫酸溶液或硝酸溶液；所述酸溶液的质量分数优选为2％；所述脱保护基反应液和酸溶液的体积比优选为600～650∶500；本发明优选将脱保护基反应液降温至-5℃，然后加入0℃的酸溶液中搅拌20min。本发明通过加入酸溶液去除胺基保护基CBZ(苄氧羰基)。
在本发明中，所述有机层和萃取用水的体积比优选为600∶60。
在本发明中，所述乙酸乙酯洗涤的次数优选为3次；所述合并水层和单次洗涤用乙酸乙酯的体积比优选为500～600∶150。
在本发明中，所述乙酸乙酯洗涤后所得水层和活性炭的用量比优选为500～600L∶3kg；所述活性炭脱色的温度优选为10～15℃，时间优选为30min。
活性炭脱色完成后，本发明将所述脱色水层进行等电点析晶，得到头孢布烯粗品。在本发明中，所述等电点析晶优选具体为：
将所述脱色水层和乙腈、苹果酸、冰醋酸混合，得到混合液；用NaOH将所述混合液的pH值调节为2.9，使晶体析出。
本发明优选将脱色水层和乙腈混合，将混合液降温至-5℃，然后向混合液中加入苹果酸和冰醋酸，然后将混合体系升温至15℃，再使用28wt％的NaOH调pH为2.9，析出大量土黄色固体，即为头孢布烯粗品。
在本发明中，所述脱色水层、乙腈、苹果酸和冰醋酸的用量比优选为500～600L∶70L∶137～138kg∶61～62kg，更优选为550L∶70L∶137.3kg∶61.98kg。
本发明优选在调节至等电点后，将体系在室温下搅拌6h，以使晶体完全析出。
析晶完成后，本发明优选将析晶体系进行过滤，然后将过滤所得滤饼进行真空干燥，得到头孢布烯粗品。在本发明中，所述真空干燥的温度优选为40℃，时间优选为3h。
得到头孢布烯粗品后，本发明将所述头孢布烯粗品、水和乙腈混合，向所得混合液中加入硫酸水溶液，使头孢布烯以硫酸盐形式析出。在本发明中，所述头孢布烯粗品、水和乙腈的用量比优选为28kg∶30L∶540L；所述硫酸水溶液的质量分数优选为75％；所述头孢布烯粗品和硫酸水溶液的用量比优选为28kg∶15L。本发明优选将硫酸水溶液滴加入混合液中，随着硫酸的加入，头孢布烯粗品先溶解再以硫酸盐形式析出；本发明优选在20℃条件下滴加硫酸，并在滴加完毕后继续搅拌1h。
本发明优选在搅拌完毕后进行过滤，并将滤饼依次进行洗涤和甩干，得到固体产物。在本发明中，所述洗涤滤饼用溶剂优选为1wt％的硫酸乙腈溶液。
过滤后，本发明将得到的固体产物与水、碳酸氢钠、乙腈、活性氧化铝、活性炭和保险粉混合后过滤。在本发明中，所述固体产物、水、碳酸氢钠、乙腈、活性氧化铝、活性炭和保险粉的用量比优选为22～26kg∶315L∶27～29kg∶55～57L∶10～11kg∶1.5～2.5kg∶0.8～1.5kg，更优选为23～25kg∶315L∶28kg∶56L∶10kg∶2kg∶1kg；在本发明的具体实施例中，优选将固体产物和水混合后搅拌5min，再在20℃条件下加入碳酸氢钠和乙腈，搅拌5min，再分批次加入活性氧化铝、活性炭和保险粉，加入完毕后在20℃下搅拌1h，然后过滤，得到滤液。在本发明中，所述活性氧化铝和活性炭起到脱色作用，保险粉起到抗氧化的作用。
得到滤液后，本发明将所得滤液和硫酸水溶液、乙腈混合后进行等电点析晶，过滤后得到头孢布烯。在本发明中，所述滤液、硫酸水溶液和乙腈的体积比优选为350～400∶170∶210；所述硫酸水溶液的质量分数优选为9％。本发明优选将滤液、硫酸水溶液和乙腈混合得到的混合体系的pH值调节至3.0，所述调节pH值用调节剂优选为碱性溶液，更优选为碳酸钾溶液、碳酸钠溶液或氢氧化钠溶液；所述碱性溶液的质量分数优选为28％。
在本发明中，滤液和硫酸水溶液、乙腈混合后即析出大量浅黄色固体，本发明将体系的pH值调节至等电点，进一步使晶体析出完全。
析晶完成后，本发明将析晶体系进行过滤，滤饼依次用纯水和乙腈淋洗后进行真空干燥，得到头孢布烯。在本发明中，所述干燥的温度优选为45℃，时间优选为3h，最终所得产物为浅黄白色固体。
下面结合实施例对本发明提供的一种头孢布烯的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
(1)将7-ANCE(31Kg)和BT(43.7Kg)溶于二氯甲烷(300L)中，5℃下滴加三乙胺(39.6L)，约20min加完，搅拌10min，5℃下滴加POCl3(15.6Kg)，加毕，缓慢升温至10℃，10℃下反应1h，TLC监控显示原料母核消失，反应完全。
停止反应，将反应液转入到1000L的2％盐酸水中，0℃～5℃搅拌20min，静置分层，分出水层和有机层，水层用二氯甲烷萃取，(二氯甲烷用量为100L)，将萃取所得有机层和静置分层所得有机层合并，将合并有机层用2％HCl溶液(200L)返洗，弃去水层，有机层用5％氯化钠溶液(200L)返洗，弃去水层；将有机相直接浓缩至约50L，20～25℃水浴减压浓缩(浓缩时要防止冲料、可以分次把有机层转入蒸馏釜中)，浓缩剩余物加入乙酸乙酯(200L)，继续35～40℃水浴减压浓缩，再次浓缩至约50L，剩余物缓慢放入搅拌着的甲醇(300L)溶液中，放毕，用10Kg乙酸乙酯洗反应釜，将洗涤液放入甲醇溶液中，析出浅棕黄色固体，搅拌4h后过滤，滤饼用甲醇(约150L)洗涤，抽干，收集滤饼，滤饼真空40℃下干燥2h，得浅土黄色固体约58Kg；即为本发明的双保护头孢布烯；经检测，所得双保护头孢布烯的HPLC纯度为98％，含异构体。
(2)将三氯化铝(54.4Kg)溶于苯甲醚(300L)中，氮气保护下搅拌将双保护头孢布烯(58Kg)溶于苯甲醚(300L)，0℃下滴加至上述反应液中，约45分钟滴完，加毕，升温20℃，搅拌反应1小时，脱去二甲苯苄酯保护基。
将反应液降温至-5℃，放入0℃下2％的盐酸水溶液(500L)中，搅拌20min，去除氨基保护基CBZ，然后静置分层，分出水层和有机层，有机层用纯化水萃取(60L)萃取，将萃取所得水层和静置分层所得水层合并，将合并水层用乙酸乙酯(150L×3)返洗，弃去有机层，下层水层加活性炭3Kg于10～15℃搅拌30分钟，过滤，用30Kg纯化水淋洗；脱色后的水层加入乙腈(70L)，降温至-5℃，加入苹果酸(137.3Kg)，加入冰醋酸(61.98Kg)，加毕，缓慢升温至15℃，固体全部溶解后用28％的NaOH调pH为2.9，约耗碱260L，析出大量土黄色固体，反应液在室温下(25℃)搅拌6h后过滤，滤饼用纯化水(100L)洗涤，收集滤饼，真空40℃干燥3h，得土黄色固体约28Kg，即为本发明的头孢布烯粗品，经检测，所得头孢布烯粗品的HPLC纯度为98.7％，含异构体。
(3)将头孢布烯粗品(28Kg)转入1000L反应釜中，加入水(30L)和乙腈(540L)，20℃下滴加75％的硫酸(15L)，体系逐渐溶清后析出固体，搅拌1h后过滤，滤饼用1％硫酸乙腈溶液(100L)洗涤，甩干；
将滤饼转入1000L反应釜中，加入水(315L)，搅拌5min，20℃下加入分批加入NaHCO3(28Kg)和乙腈(56L)，控温20℃搅拌5min，分批加入活性氧化铝(10Kg)，活性炭(2Kg)，加入1Kg保险粉，加毕，20℃下搅拌1h，然后过滤，滤饼用纯水(60L)洗涤，得到滤液；
滤液放入20℃的9％硫酸水溶液(170L)和乙腈(210L)的混合液中，析出大量浅黄色固体，20℃下用28％的碳酸钾溶液调pH为3.0，约耗碱70L，搅拌30min后过滤，滤饼用纯水(约200L)洗涤，抽干，然后用乙腈(70L)淋洗，抽干，收集滤饼，真空45℃干燥3h，得浅黄白色固体约20Kg，即为本发明的头孢布烯，经检测，所得头孢布烯的HPLC纯度为99.2％。
经计算，所得头孢布烯的摩尔收率为57.6％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种头孢布烯的制备方法，包括以下步骤：
(1)将头孢布烯母核、头孢布烯侧链、三乙胺、酰化试剂和二氯甲烷混合进行酰化反应，得到双保护头孢布烯；
(2)将所述双保护头孢布烯、三氯化铝和苯甲醚混合进行脱保护基反应，得到脱保护基反应液；
将所述脱保护基反应液和酸溶液混合后静置分层，将所得有机层用水萃取，将萃取所得水层和静置分层所得水层合并，得到合并水层；将所述合并水层依次进行乙酸乙酯洗涤和活性炭脱色，得到脱色水层；将所述脱色水层进行等电点析晶，得到头孢布烯粗品；
(3)将所述头孢布烯粗品、水和乙腈混合，向所得混合液中加入硫酸水溶液，使头孢布烯以硫酸盐形式析出，将得到的固体产物与水、碳酸氢钠、乙腈、活性氧化铝、活性炭和保险粉混合后过滤，将所得滤液和硫酸水溶液、乙腈混合后进行等电点析晶，过滤后得到头孢布烯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中头孢布烯母核、头孢布烯侧链、三乙胺、酰化试剂和二氯甲烷的用量比为30～32kg∶43～44kg∶39～40L∶15～16kg∶600L。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述酰化试剂为三氯氧磷、五氯化磷和特戊酰氯中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中酰化反应的温度为8～12℃，时间为0.8～1.5h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酰化反应完成后还包括对得到的酰化反应液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：
将酰化反应液和盐酸溶液混合后静置分层，将所得水层进行萃取，将萃取得到的有机层和静置分层所得有机层合并后依次进行洗涤和浓缩，将所得浓缩液加入甲醇中使晶体析出，过滤后得到双保护头孢布烯。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中双保护头孢布烯、三氯化铝和苯甲醚的用量比为57～59kg∶54～55kg∶300L。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中脱保护基反应的温度为20～25℃，时间为0.8～1.5h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的等电点析晶具体为：
将所述脱色水层和乙腈、苹果酸、冰醋酸混合，得到混合液；用NaOH将所述混合液的pH值调节为2.9，使晶体析出。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中固体产物、水、碳酸氢钠、乙腈、活性氧化铝、活性炭和保险粉的用量比为22～26kg∶315L∶27～29kg∶55～57L∶10～11kg∶1.5～2.5kg∶0.8～1.5kg。
CN201811381589.9A 2018-11-20 2018-11-20 一种头孢布烯的制备方法 Pending CN109293678A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811381589.9A CN109293678A (zh) 2018-11-20 2018-11-20 一种头孢布烯的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811381589.9A CN109293678A (zh) 2018-11-20 2018-11-20 一种头孢布烯的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109293678A true CN109293678A (zh) 2019-02-01

Family

ID=65144752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811381589.9A Pending CN109293678A (zh) 2018-11-20 2018-11-20 一种头孢布烯的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109293678A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111116508A (zh) * 2019-12-31 2020-05-08 烟台坤益液晶显示材料有限公司 一种头孢布烯7β位侧链中间体合成方法
CN112125923A (zh) * 2020-09-07 2020-12-25 湖北凌晟药业有限公司 一种头孢布烯的制备方法
CN114702511A (zh) * 2022-04-21 2022-07-05 湖北凌晟药业股份有限公司 一种头孢布烯反式异构体的制备方法
WO2023278945A1 (en) * 2021-07-01 2023-01-05 Qpex Biopharma, Inc. Crystalline forms of ceftibuten

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101333224A (zh) * 2007-06-29 2008-12-31 宁波人健药业有限公司 高纯度7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯粉末的制备方法
CN101824004A (zh) * 2010-04-30 2010-09-08 黄山市歙县宏辉化工有限公司 一种头孢布烯侧链的合成工艺
US20110288063A1 (en) * 2010-05-19 2011-11-24 Naeja Pharmaceutical Inc. Novel fused bridged bicyclic heteroaryl substituted 6-alkylidene penems as potent beta-lactamase inhibitors
CN102558198A (zh) * 2011-12-29 2012-07-11 北京通瑞源医药研究院有限公司 一种合成7-anca的新工艺
CN103374018A (zh) * 2012-04-26 2013-10-30 黄山市歙县宏辉化工有限公司 一种制备头孢布烯母核7-nacabh的新方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101333224A (zh) * 2007-06-29 2008-12-31 宁波人健药业有限公司 高纯度7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯粉末的制备方法
CN101824004A (zh) * 2010-04-30 2010-09-08 黄山市歙县宏辉化工有限公司 一种头孢布烯侧链的合成工艺
US20110288063A1 (en) * 2010-05-19 2011-11-24 Naeja Pharmaceutical Inc. Novel fused bridged bicyclic heteroaryl substituted 6-alkylidene penems as potent beta-lactamase inhibitors
CN102558198A (zh) * 2011-12-29 2012-07-11 北京通瑞源医药研究院有限公司 一种合成7-anca的新工艺
CN103374018A (zh) * 2012-04-26 2013-10-30 黄山市歙县宏辉化工有限公司 一种制备头孢布烯母核7-nacabh的新方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ERMANNO BERNASCONI等，: ""Ceftibuten: Development of a Commercial Process Based on Cephalosporin C.Part III. Process for the Conversion of 3-Exomethylene-7(R)-glutaroylaminocepham-4-carboxylic Acid 1(S)-Oxide to Ceftibuten"", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 *
广东工业大学精细化工教研室编，: "《精细化工生产技术及应用》", 31 August 1995 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111116508A (zh) * 2019-12-31 2020-05-08 烟台坤益液晶显示材料有限公司 一种头孢布烯7β位侧链中间体合成方法
CN112125923A (zh) * 2020-09-07 2020-12-25 湖北凌晟药业有限公司 一种头孢布烯的制备方法
WO2023278945A1 (en) * 2021-07-01 2023-01-05 Qpex Biopharma, Inc. Crystalline forms of ceftibuten
CN114702511A (zh) * 2022-04-21 2022-07-05 湖北凌晟药业股份有限公司 一种头孢布烯反式异构体的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109293678A (zh) 一种头孢布烯的制备方法
CN101253160A (zh) 制备来曲唑的改进方法
CN108602832A (zh) 一种吡咯并[3,2-d]嘧啶类化合物的制备方法及其中间体
CN112409444A (zh) 一种棕榈酰三肽-1的液相合成方法
CN104003981A (zh) 阿伐那非的合成方法
CN107759577B (zh) Gs5816中间体、制备方法及应用
CN104592081B (zh) 一种氨曲南主环的合成方法
CN102070635B (zh) 一种更昔洛韦缬氨酸酯衍生物的制备方法
CN108017553A (zh) 美沙西汀的制备方法
CN105646446A (zh) 一种纯化阿格列汀的方法
CN101778824A (zh) 制备甲苯胺化合物的方法
CN104016954B (zh) 奈必洛尔中间体的制备及纯化方法
CN110156768A (zh) 一种利伐沙班的关键中间体的制备及其应用
EP2643308B1 (en) Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof
CN107151246B (zh) 一种(r)-吡喹酮胺盐及左旋吡喹酮的制备方法
CN108640884A (zh) 2-吗啉酮盐及其制备方法、2-吗啉酮的制备方法
CN108285471A (zh) 一种替诺福韦的制备方法
CN109574992B (zh) 一种盐酸法舒地尔的制备方法
CN106866453B (zh) 一种微反应器制备拉科酰胺的方法
CN108129525B (zh) 一种依托泊苷中间体的制备方法
CN113461618A (zh) 一种洛匹那韦的制备方法
CN114075143A (zh) 一种奥拉帕利及其中间体的制备方法
CN108276399A (zh) 一种哌拉西林杂质及其制备方法
CN109265370A (zh) 一种n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-丝氨酸的制备方法
CN117342983B (zh) 过乙酰化GalNAc-L96合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20190201