CN114075143A - 一种奥拉帕利及其中间体的制备方法 - Google Patents

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王田园
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Abstract

本发明提供了奥拉帕利及其中间体的制备方法，采用一锅法制备中间体化合物IV，并优化了化合物IV和奥拉帕利的合成工艺及纯化方法，具有操作简便、工艺周期短、生产成本低、易于工业化生产的、质量可控、收率高、纯度高等优势。

Description

一种奥拉帕利及其中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种奥拉帕利及其中间体的制备方法。
背景技术
奥拉帕利(Olaparib，1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，结构如式(I)所示)是由阿斯利康公司开发的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂,用于治疗妇女与BRCA基因缺陷相关的晚期卵巢癌。
Figure BDA0002647671540000011
WO2004080976公开了奥拉帕利合成中间体的制备方法，如下图所示：
Figure BDA0002647671540000012
该方法存在如下缺陷：一是需要将磷叶立德中间体(即化合物2)分离纯化后，再进行下一步反应，而化合物2的分离纯化操作繁琐，并延长了生产周期，且分离纯化中增加了三废产生及其回收利用的费用和生产成本；二是磷叶立德中间体(即化合物2)不稳定，在分离纯化中易发生降解反应，且降解产物导致不必要的副反应，影响化合物4的反应收率(仅为59.43％)和产品质量；三是制得的奥拉帕利中含有难去除的杂质D而影响奥拉帕利的纯度和质量，无法保障患者用药安全。
Figure BDA0002647671540000021
为此，本领域需要提供一种操作简便、工艺周期短、生产成本低、易于工业化生产的、质量可控、收率高、纯度高的奥拉帕利制备方法。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种高效制备化合物IV的方法，其特征在于，制得的含化合物Ⅲ的反应液不经分离纯化直接用于制备化合物IV。
本发明的优选技术方案中，化合物IV的制备包括下述步骤：①将所需量的化合物IIa、亚磷酸二甲酯、碱、反应溶剂置于反应装置中，在搅拌条件下，加入催化剂，控制反应温度为1-30℃，制得含化合物Ⅲ的反应液；②在制得的含化合物Ⅲ的反应液中加入化合物IIb及缚酸剂，在搅拌条件下，至反应完全，制得含化合物IV的反应液。
Figure BDA0002647671540000022
本发明的优选技术方案中，步骤①中的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、DMF、甲苯、二甲苯、氯仿、乙酸乙酯、环己烷、DMSO、N-甲基吡咯烷酮中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤①中的化合物IIa：亚磷酸二甲酯：碱：化合物IIb的摩尔比为1:1-5:1-5:1-5，优选为1:1-2:1-2:1-2，更优选为1:1.2:1.5:1.1。
本发明的优选技术方案中，所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述催化剂选自甲磺酸、盐酸、磷酸、三氟乙酸中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤①的反应温度为10-20℃。
本发明的优选技术方案中，步骤①的反应时间为10min-5h，优选为0.5h-2h。
本发明的优选技术方案中，步骤②中的缚酸剂：化合物IIb的摩尔比为1-5:1，优选2-3:1。
本发明的优选技术方案中，所述缚酸剂选自三乙胺、DIEA(N,N-二异丙基乙胺)、吡啶、醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤②的反应温度为10-20℃。
本发明的优选技术方案中，步骤②的反应时间为0.5-5h，优选为1-2h。
本发明的优选技术方案中，步骤②制得的含化合物Ⅳ反应液经分离，干燥，制得化合物IV。
本发明的优选技术方案中，所述分离选自过滤、离心、膜处理的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，将分离收集的化合物Ⅳ固体经洗涤处理后，干燥，即得。
本发明的优选技术方案中，所述洗涤溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、DMF、甲苯、二甲苯、氯仿、乙酸乙酯、环己烷、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、水中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述干燥选自真空干燥、减压干燥、常压干燥、喷雾干燥、沸腾干燥的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述干燥温度为25-80℃，优选为35-70℃，更优选为40-60℃。
本发明的优选技术方案中，制得化合物IV的纯度不低于99.0％，优选不低于99.5％，更优选不低于99.9％。
本发明的目的之一在于提供一种奥拉帕利的制备方法，其特征在于，制得的含化合物Ⅲ的反应液不经分离纯化直接用于制备化合物IV。
本发明的优选技术方案中，化合物IV的制备包括下述步骤：①将所需量的化合物IIa、亚磷酸二甲酯、碱、反应溶剂置于反应装置中，在搅拌条件下，加入催化剂，控制反应温度为1-30℃，制得含化合物Ⅲ的反应液；②在制得的含化合物Ⅲ的反应液中加入化合物IIb及缚酸剂，在搅拌条件下，至反应完全，制得含化合物IV的反应液。
Figure BDA0002647671540000041
本发明的优选技术方案中，步骤①中的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、DMF、甲苯、二甲苯、氯仿、乙酸乙酯、环己烷、DMSO、N-甲基吡咯烷酮中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤①中的化合物IIa：亚磷酸二甲酯：碱：化合物IIb的摩尔比为1:1-5:1-5:1-5，优选为1:1-2:1-2:1-2，更优选为1:1.2:1.5:1.1。
本发明的优选技术方案中，所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述催化剂选自甲磺酸、盐酸、磷酸、三氟乙酸中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤①的反应温度为10-20℃。
本发明的优选技术方案中，步骤①的反应时间为10min-5h，优选为0.5h-2h。
本发明的优选技术方案中，步骤②中的缚酸剂：化合物IIb的摩尔比为1-5:1，优选2-3:1。
本发明的优选技术方案中，所述缚酸剂选自三乙胺、DIEA(N,N-二异丙基乙胺)、吡啶、醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤②的反应温度为10-20℃。
本发明的优选技术方案中，步骤②的反应时间为0.5-5h，优选为1-2h。
本发明的优选技术方案中，步骤②制得的含化合物Ⅳ反应液经分离，干燥，制得化合物IV。
本发明的优选技术方案中，所述分离选自过滤、离心、膜处理的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，将分离收集的化合物Ⅳ固体经洗涤处理后，干燥，即得。
本发明的优选技术方案中，所述洗涤溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、DMF、甲苯、二甲苯、氯仿、乙酸乙酯、环己烷、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、水中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述干燥选自真空干燥、减压干燥、常压干燥、喷雾干燥、沸腾干燥的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述干燥温度为25-80℃，优选为35-70℃，更优选为40-60℃。
本发明的优选技术方案中，制得化合物IV的纯度不低于99.0％，优选不低于99.5％，更优选不低于99.9％。
本发明的优选技术方案中，化合物IV与碱反应一段时间后，加入水合肼，继续反应一段时间，制得含化合物V的反应液。
Figure BDA0002647671540000061
本发明的优选技术方案中，所述含化合物V的反应液制备中，化合物IV与碱的摩尔比为1:1-10，优选1:2-6。
本发明的优选技术方案中，所述含化合物V的反应液制备中，化合物IV与碱的反应时间为0.5-5h，优选2-3h。
本发明的优选技术方案中，所述含化合物V的反应液制备中，化合物IV与碱的反应温度为50-100℃，优选60-80℃。
本发明的优选技术方案中，所述含化合物V的反应液制备中，化合物IV与水合肼的摩尔比为1:5-20，优选为1:10-15。
本发明的优选技术方案中，所述含化合物V的反应液制备中，加入水合肼后的反应时间为10-30h，优选10-20h。
本发明的优选技术方案中，所述含化合物V的反应液制备中，加入水合肼后的反应温度为50-100℃，优选70-90℃。
本发明的优选技术方案中，所述含化合物V的反应液制备中，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、DMF、甲苯、二甲苯、氯仿、乙酸乙酯、环己烷、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、水中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述含化合物V的反应液制备中，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨水、碳酸钠、碳酸钾中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，在含化合物V的反应液中加入化合物IIc，在缩合剂、碱存在条件下反应，制得含奥拉帕利的反应液，
Figure BDA0002647671540000071
本发明的优选技术方案中，在含奥拉帕利的反应液制备中，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、DMF、甲苯、二甲苯、氯仿、乙酸乙酯、环己烷、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、水中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，在含奥拉帕利的反应液制备中，所述缩合剂选自HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、HBTU(O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯)、TATU(O-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐)、TBTU(O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯)、HOBt(1-羟基苯并三氮唑)、PyBOP(苯并三氮唑-1-基氧-三四氢吡咯基鏻鎓六氟磷酸盐)、EDC(1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺)中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，在含奥拉帕利的反应液制备中，所述碱选自DIEA(N,N-二异丙基乙胺)、TEA(三乙醇胺)、吡啶中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，在含奥拉帕利的反应液制备中，化合物V与化合物IIc的摩尔比为1:1-2，优选1:1-1.5。
本发明的优选技术方案中，在含奥拉帕利的反应液制备中，化合物IIc：碱：缩合剂的摩尔比为1:1-5:1-3，优选1:2-3:1-2。
本发明的优选技术方案中，在含奥拉帕利的反应液制备中，反应温度为0-50℃，优选10-30℃。
本发明的优选技术方案中，在含奥拉帕利的反应液制备中，反应时间为1-10h，优选1-5h。
本发明的优选技术方案中，将制得的含奥拉帕利的反应液经分离，干燥，制得奥拉帕利。
本发明的优选技术方案中，所述分离选自过滤、离心、膜处理的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，将分离收集的奥拉帕利固体经洗涤处理后干燥，即得奥拉帕利。
本发明的优选技术方案中，所述洗涤溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、DMF、甲苯、二甲苯、氯仿、乙酸乙酯、环己烷、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、水中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述干燥选自真空干燥、减压干燥、常压干燥、喷雾干燥、沸腾干燥的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述干燥温度为25-80℃，优选为35-70℃，更优选为40-60℃。
本发明的优选技术方案中，将制得的奥拉帕利或待纯化的奥拉帕利进行纯化处理至少1次，优选为1-3次。
本发明的优选技术方案中，所述奥拉帕利的纯化选自结晶纯化、过滤纯化、色谱纯化、萃取、膜分离纯化中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述待纯化的奥拉帕利在60-100℃溶于结晶溶剂中，降温，析晶，分离，干燥，即得。
本发明的优选技术方案中，所述结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、DMF、甲苯、二甲苯、氯仿、乙酸乙酯、环己烷、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，待纯化的奥拉帕利与结晶溶剂的质量体积比为1:1-10，优选1:6.5。
本发明的优选技术方案中，所述降温方式选自自然冷却降温、强制冷却降温的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述强制冷却降温采用冷却介质对结晶体系实现强制降温。
本发明的优选技术方案中，所述冷却介质选自冷凝水、冰水、乙醇、乙二醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述结晶温度为10-50℃，优选为20-40℃，更优选为20-30℃。
本发明的优选技术方案中，所述析晶方式选自静置析晶或搅拌析晶的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述析晶时间为1-12h，优选为2-6h，更优选为2-3h。
本发明的优选技术方案中，将分离收集的奥拉帕利固体经洗涤处理后干燥，即得。
本发明的优选技术方案中，所述洗涤溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、DMF、甲苯、二甲苯、氯仿、乙酸乙酯、环己烷、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、水中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述干燥选自真空干燥、减压干燥、常压干燥、喷雾干燥、沸腾干燥的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述干燥温度为25-80℃，优选为35-65℃，更优选为50-60℃。
本发明的优选技术方案中，纯化制得的奥拉帕利为奥拉帕利晶型A。
本发明的优选技术方案中，制得奥拉帕利的纯度不低于99.5％和杂质含量不超过0.5％。
本发明的优选技术方案中，制得奥拉帕利的纯度不低于99.9％和杂质含量不超过0.1％。
本发明的优选技术方案中，制得奥拉帕利的纯度不低于99.92％和杂质含量不超过0.08％。
本发明的优选技术方案中，所述的杂质为杂质D。
Figure BDA0002647671540000111
本发明的另一目的在于提供一种高纯度的奥拉帕利，所述奥拉帕利的纯度不低于99.5％和杂质含量不超过0.5％。
本发明的优选技术方案中，所述奥拉帕利的纯度不低于99.9％和杂质含量不超过0.1％。
本发明的优选技术方案中，所述奥拉帕利的纯度不低于99.92％和杂质含量不超过0.08％，优选杂质为杂质D。
Figure BDA0002647671540000112
本发明的另一目的在于提供所述高纯度的奥拉帕利用于制备治疗和/或预防与PARP活性相关的疾病的药物中的应用。
本发明的优选技术方案中，所述疾病选自血管病、败血症性休克、局部缺血损伤、神经毒性、出血性休克、病毒感染、癌症中的任一种或其并发症。
本发明的优选技术方案中，所述癌症选自白血病、淋巴瘤、肝癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、鼻咽癌、肺癌或胃癌中的任一种或其并发症。
本发明的另一目的在于提供一种药物包，所述药物包含有本发明高纯度的奥拉帕利和其他药物。
本发明的优选技术方案中，所述其他药物选自西地尼布、PD-1、阿帕替尼、尼拉帕尼、来那替尼、阿比特龙、替莫唑胺、BKM120、EP-100、AZD1775、紫杉醇、卡铂、顺铂、德瓦鲁单抗、PD-L1单抗、贝伐单抗、派姆单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗中的任一种或其组合。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
1、本发明采用一锅法制备化合物IV，即将制得的含化合物Ⅲ的反应液不经分离纯化直接用于制备化合物IV，省去对化合物Ⅲ的分离纯化处理，大大缩短了生产周期，节约了生产成本，降低了废液产生，并提高了产品收率，适合大规模工业生产。
2、本发明通过优化了化合物IV和奥拉帕利的合成工艺及纯化方法，有效解决了难以去除奥拉帕利中杂质D的问题，为保障药品质量及临床用药安全提供了技术保障。
附图说明
图1实施例1制得的化合物IV的HPLC分离检测结果；
图2实施例2制得的化合物IV的HPLC分离检测结果；
图3实施例3制得的化合物IV的HPLC分离检测结果；
图4实施例4制得的奥拉帕利的HPLC分离检测结果；
图5实施例4奥拉帕利晶型A的XRPD衍射图。
具体实施方式
下面列举一部分具体实施例对本发明进行说明，有必要在此指出的是以下具体实施例只用于对本发明作进一步说明，不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明做出的一些非本质的修改和调整仍属于本发明的保护范围。
具体实施方式中的实施例采用高效液相色谱法分离检测化合物IV及奥拉帕利(式I)的纯度。具体检测方法如下：
(1)溶液配制：
供试品溶液：取待测样品适量，精密称定，加甲醇-水(50:50)溶解并稀释制成每1ml含1mg的溶液，作为供试品溶液。
对照品溶液：精密量取1ml供试品溶液，置100ml量瓶中，用甲醇-水(50:50)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
系统适应性溶液：取奥拉帕利与杂质A、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I各适量，加甲醇-水(50:50)溶解并稀释成每1ml含各杂质10μg、含奥拉帕利1mg的溶液，作为系统适应性溶液。
(2)色谱方法
精密量取系统适应性溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质E、杂质G、杂质A、杂质C、奥拉帕利、杂质I、杂质D、杂质F、杂质H依次洗脱，各物质峰之间的分离度均符合要求。
精密量取对照品溶液和供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
色谱条件为：
液相柱：Waters symmetry C18(250×4.6mm，5μm)
柱温：30℃
检测波长：220nm
流动相：流动相由A相和B相组成，其中，A相组成为10mmol/L KH2PO4/H2O，H3PO4调pH3.0；B相为甲醇-乙腈(2：1，v/v)
溶剂：甲醇-水(50:50)
样品浓度：1mg/ml
进样量：10μl
采集时间：60min
梯度洗脱条件：见表1。
表1
Figure BDA0002647671540000141
对比例1化合物Ⅳ的制备
(1)向3L反应瓶中加入甲醇1.5L，降温至0℃，搅拌，保温0℃加入甲醇钠97.2g，加毕，降温至-5℃，搅拌。控温-5℃，缓慢滴加入亚磷酸二甲酯139.9g，滴毕，分批次加入Ⅱa180.0g，控温0℃，加毕，升温至15℃，反应2h。TLC监测反应结束，滴加甲磺酸184.3g，控温30℃，滴毕，控温35℃，反应0.5h。TLC监测反应结束，反应液在50℃减压浓缩至干，制得黄色固体湿品。
将制得的黄色固体湿品加入到700ml水中，用450ml二氯甲烷萃取2次，合并有机相，先后用500ml水和500ml饱和氯化钠水溶液萃取，收集有机相用无水硫酸镁90.0g干燥1h，抽滤，滤液40℃减压浓缩至干，得到化合物Ⅲ248.0g。
(2)3L反应瓶中加入化合物Ⅲ245.0g、Ⅱb 120.6g和四氢呋喃2450ml，控温10℃，搅拌，缓慢滴加三乙胺102.2g，滴毕，升温至20℃，反应14h。TLC监测至反应结束，反应液在50℃减压浓缩至干，得到黄色固体。
将制得的黄色固体中加入到2L水，控温20℃，搅洗1.5h。抽滤，滤饼500ml水淋洗，滤饼中加入4L异丙醚，控温20℃，搅洗1.5h。抽滤，滤饼用500ml异丙醚淋洗后，在55℃鼓风干燥23h，得到化合物Ⅳ189.3g，纯度为99.30％，总杂0.70％，未知最大单杂0.11％，两步总收率59.43％。
实施例1化合物IV的制备
化合物IV的制备，包括下述步骤：
1)向5L反应瓶中依次加入甲醇3L、甲醇钠81.00g、亚磷酸二甲酯131.99g，分批加入Ⅱa 150.00g，控温20℃，搅拌30分钟。缓慢加入甲磺酸191.94g，控温20℃，反应2h。HPLC监测反应情况，原料含量低于5％视为反应结束，制得含化合物Ⅲ的反应液；
2)在制得的含化合物Ⅲ的反应液中加入TEA 252.92g，分批加入Ⅱb 163.90g，反应1h。HPLC监测反应情况，化合物Ⅲ含量低于5％视为反应结束；
抽滤所得反应液，无水甲醇淋洗，将滤饼加入3000ml水中，搅拌，控温30℃，搅拌1h。抽滤，水淋洗，60℃鼓风干燥，得到化合物Ⅳ202.03g，收率76.2％，纯度99.87％，总杂0.13％，未知最大单杂0.05％。
实施例2化合物IV的制备
化合物IV的制备，包括下述步骤：
(1)向5L反应瓶中依次加入甲醇3L，甲醇钠81.00g，加入亚磷酸二甲酯131.99g，分批加入Ⅱa 150.00g，控温10℃，搅拌15分钟。缓慢加入甲磺酸191.94g，控温10℃，反应1.5h。HPLC监测反应情况，原料含量低于5％视为反应结束，制得含化合物Ⅲ的反应液。
2)在制得的含化合物Ⅲ的反应液中加入TEA 252.92g，分批加入Ⅱb163.90g，反应1h。HPLC监测反应情况，化合物Ⅲ含量低于5％视为反应结束。
抽滤所得反应液，无水甲醇淋洗，将滤饼加入3000ml水中搅洗，控温20℃，搅拌1h。抽滤，水淋洗，55℃鼓风干燥，得到化合物Ⅳ198.50g，收率74.9％，纯度99.86％，总杂0.14％，未知最大单杂0.05％。
实施例3化合物IV的制备
化合物IV的制备，包括下述步骤：
(1)向5L反应瓶中依次加入甲醇3L，甲醇钠81.00g，加入亚磷酸二甲酯131.99g，分批加入Ⅱa 150.00g，控温16℃，搅拌20分钟。缓慢加入甲磺酸191.94g，控温16℃，反应2h。HPLC监测反应情况，原料含量低于5％视为反应结束，制得含化合物Ⅲ的反应液；2)在制得的含化合物Ⅲ的反应液中加入TEA 252.92g，分批加入Ⅱb163.90g，反应1h。HPLC监测反应情况，化合物Ⅲ含量低于5％视为反应结束。
抽滤反应液，无水甲醇淋洗，将滤饼加入3000ml水中搅洗，控温25℃，搅拌1h。抽滤，水淋洗，60℃鼓风干燥，得到化合物Ⅳ196.30g，收率74.9％，纯度99.89％，总杂0.11％，未知最大单杂0.05％。
对比例2奥拉帕利的制备
奥拉帕利的制备，包括下述步骤：
1)采用对比例1的方法制备得到化合物Ⅳ189.3g。
2)向3L反应瓶中依次加入水900ml，加入180.0g步骤1)所述化合物Ⅳ，控温20℃，搅拌，缓慢加入预配制好的氢氧化钠水溶液(氢氧化钠271.6g溶解于540ml水中)，加毕，升温至100℃，回流反应。TLC监测至反应结束，反应液降温至45℃，保温，滴加水合肼595.0g，滴毕，升温至85℃，反应18h。HPLC监测反应情况，原料含量低于5％视为反应结束，反应液降温至25℃，在50℃条件下，用8M盐酸调溶液pH5，调毕，降温至20℃，搅拌析晶3h。抽滤，滤饼用500ml水淋洗后，55℃鼓风干燥18h，得到化合物Ⅴ粗品198.2g。
将制得的化合物Ⅴ粗品加入1L四氢呋喃中，加热回流，搅洗2h，降温至60℃，抽滤，滤饼用800ml四氢呋喃淋洗后，在55℃鼓风干燥18h，得到化合物Ⅴ186.3g。
(3)向500ml反应瓶中加入乙腈200ml，加入Ⅱc游离碱25.6g、DIEA 34.7g和HBTU50.9g，分批加入化合物Ⅴ40.0g，控温25℃，反应3h，抽滤，乙腈淋洗，将滤饼加入100ml水中，控温25℃，搅拌2h，抽滤，滤饼60℃鼓风干燥20h，得到奥拉帕利44.3g，纯度为97.87％，杂质D含量0.26％。
实施例4奥拉帕利的制备
奥拉帕利的制备，包括下述步骤：
(1)采用实施例1的方法制备得到的化合物IV(纯度99.87％，总杂0.13％，未知最大单杂0.05％)202.03g；
(2)向10L反应瓶中依次加入2000ml水，氢氧化钠120.73g，步骤(1)所述化合物Ⅳ200.00g，搅拌0.5h，升温至75℃，反应2h，加入水合肼444.40g，控温80℃，反应20h，降温至20℃，用6mol/L的盐酸调pH2，有大量固体析出，抽滤，200ml水淋洗，将淋洗后的滤饼加入2000ml水中，25℃，搅拌1h，抽滤，200ml水淋洗，60℃鼓风干燥20h，得到固体221.22g。
将制得221.22g固体加入到5L反应瓶中，加入1100ml四氢呋喃溶液，50℃搅拌2h，缓慢降温至30℃，抽滤，100ml四氢呋喃淋洗，60℃鼓风干燥15h，得到化合物Ⅴ195.51g。
(3)向5L反应瓶中依次加入乙腈1900ml、化合物Ⅱc 133.69g、DIEA 247.14g和HBTU 290.08g，分批加入化合物Ⅴ190.00g，控温25℃，反应3h。抽滤，乙腈淋洗，将滤饼加入1900ml水中，控温25℃搅拌2h，抽滤，滤饼60℃鼓风干燥20h，制得奥拉帕利固体190g，纯度99.40％，杂质D含量0.17％。
实施例5奥拉帕利的制备
奥拉帕利的制备，包括下述步骤：
(1)采用实施例2的方法制得的化合物Ⅳ(纯度99.86％，总杂0.14％，未知最大单杂0.05％)198.50g；
(2)向10L反应瓶中依次加入1930ml水，氢氧化钠116.50g，步骤(1)所述的化合物Ⅳ193.00g，搅拌0.5h，升温至80℃，反应2h，加入水合肼428.80g，控温85℃，反应20h，降温至20℃，使用6mol/L的盐酸调pH2，有大量固体析出，抽滤，200ml水淋洗，55℃鼓风干燥15h，得到固体207.30g。将制得的207.30g固体加入5L反应瓶中，加入1035ml四氢呋喃溶液，40℃搅洗2h，缓慢降温至20℃，抽滤，100ml四氢呋喃淋洗，50℃鼓风干燥10h，得到化合物Ⅴ192.60g。
(3)向5L反应瓶中加入乙腈1870ml、Ⅱc 131.60g、DIEA 243.20g和HBTU 285.50g，分批加入化合物Ⅴ187.00g，控温20℃，反应2.5h，抽滤，乙腈淋洗，将滤饼加入1870ml水中，控温20℃，搅拌2h，抽滤，滤饼55℃鼓风干燥18h，得到奥拉帕利固体190.40g,纯度99.25％，杂质D含量0.16％。
实施例6奥拉帕利的制备
奥拉帕利的制备，包括下述步骤：
(1)采用实施例3的方法制得的化合物Ⅳ(纯度99.89％，总杂0.11％，未知最大单杂0.05％)196.30g；
(2)向10L反应瓶中依次加入1910ml水，氢氧化钠115.30g，步骤(1)所述化合物Ⅳ191.00g，搅拌0.5h，升温至78℃反应2h，加入水合肼424.40g，控温78℃反应18h，降温至16℃，使用6mol/L的盐酸调pH为1.5，有大量固体析出，抽滤，200ml水淋洗，55℃鼓风干燥16h，得到固体206.50g。将制得的206.50g固体加入5L反应瓶中，加入1030ml四氢呋喃溶液，46℃搅洗2h，缓慢降温至25℃，抽滤，100ml四氢呋喃淋洗，55℃鼓风干燥12h，得到化合物Ⅴ191.90g。
(3)向5L反应瓶中加入乙腈1860ml，加入Ⅱc 130.90g、DIEA241.90g和HBTU284.00g，分批加入化合物Ⅴ186.00g，控温20℃，反应2.5h，抽滤，乙腈淋洗，将滤饼加入1860ml水中，控温20℃，搅拌2h，抽滤，滤饼55℃鼓风干燥18h，制得奥拉帕利194.20g(纯度99.41％，杂质D含量0.17％)。
对比例3奥拉帕利的纯化
将待纯化的奥拉帕利(纯度97.87％，杂质D含量0.26％)44.3g加入到440ml无水甲醇和440ml水的混合溶液中，升温至80℃，重结晶，降温，抽滤，所得滤饼60℃干燥20h，得产品36.1g，纯度为99.54％，杂质D含量0.23％。
对比例4奥拉帕利的纯化
将待纯化的奥拉帕利1.4g(杂质D含量0.23％)加入到7ml乙酸乙酯和14ml甲醇中，在70℃搅洗2小时，自然降温至25℃，搅拌析晶2.5h，抽滤，淋洗，55℃干燥15h，所得固体杂质D含量0.20％。
实施例7奥拉帕利的纯化
将待纯化的奥拉帕利190g(纯度99.40％，杂质D含量0.17％)加入至760ml二氧六环和475ml无水甲醇中，升温至80℃，自然降温至20℃，搅拌析晶1h，抽滤，淋洗，所得滤饼60℃，真空干燥20h，得奥拉帕利154.00g，纯度为99.92％(HPLC图谱见图4，XRPD衍射图见图5)，杂质D含量0.08％。
实施例8奥拉帕利的纯化
将待纯化的奥拉帕利190.40g(纯度99.25％，杂质D含量0.16％)加入到760ml二氧六环和475ml无水甲醇中，升温至75℃，重结晶，自然降温至25℃，搅拌析晶2h，抽滤，淋洗，所得滤饼55℃干燥15h，制得奥拉帕利150.40g，纯度为99.91％，杂质D含量0.09％。
实施例9奥拉帕利的纯化
将纯化的奥拉帕利194.20g(纯度99.41％，杂质D含量0.17％)加入766ml二氧六环和485ml无水甲醇中，升温至78℃，重结晶，自然降温至25℃，搅拌析晶2.5h，抽滤，淋洗，所得滤饼58℃干燥16h，得奥拉帕利159.20g，纯度为99.92％，杂质D含量0.08％。

Claims (10)

1.一种高效制备化合物IV的方法，其特征在于，制得的含化合物Ⅲ的反应液不经分离纯化直接用于制备化合物IV。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物IV的制备包括下述步骤：①将所需量的化合物IIa、亚磷酸二甲酯、碱、反应溶剂置于反应装置中，在搅拌条件下，加入催化剂，控制反应温度为1-30℃，制得含化合物Ⅲ的反应液；②在制得的含化合物Ⅲ的反应液中加入化合物IIb及缚酸剂，在搅拌条件下，至反应完全，制得含化合物IV的反应液。
Figure FDA0002647671530000011
3.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其特征在于，步骤①中的化合物IIa：亚磷酸二甲酯：碱：化合物IIb的摩尔比为1:1-5:1-5:1-5，优选为1:1-2:1-2:1-2，更优选为1:1.2:1.5:1.1。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，步骤②中的缚酸剂：化合物IIb的摩尔比为1-5:1，优选2-3:1。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，步骤②制得的含化合物Ⅳ反应液经分离，干燥，制得化合物IV。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法制得的化合物IV在制备奥拉帕利中的应用。
7.一种高纯度的奥拉帕利，所述奥拉帕利的纯度不低于99.5％和杂质含量不超过0.5％。
8.根据权利要求7所述的高纯度的奥拉帕利用于制备治疗和/或预防与PARP活性相关的疾病的药物中的应用。
9.一种药物包，所述药物包含有权利要求7所述的高纯度的奥拉帕利和其他药物。
10.根据权利要求9所述的药物包，其特征在于，所述其他药物选自西地尼布、PD-1、阿帕替尼、尼拉帕尼、来那替尼、阿比特龙、替莫唑胺、BKM120、EP-100、AZD1775、紫杉醇、卡铂、顺铂、德瓦鲁单抗、PD-L1单抗、贝伐单抗、派姆单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗中的任一种或其组合。
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