CN115093385A - 丁苯酞的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种丁苯酞的制备方法，该制备方法包括如下步骤：制备异苯并呋喃酮膦酸二甲酯、制备丁烯苯酞、制备丁苯酞。其采用新的合成方法，以邻羧基苯甲醛为起始原料，在碳酸盐反应下，与亚磷酸二甲酯反应生成高纯度的异苯并呋喃酮膦酸二甲酯固体。然后异苯并呋喃酮膦酸二甲酯与正丁醛反应得到丁烯苯酞，加压氢化得到丁苯酞，蒸馏得到成品。本发明的制备方法可避免以邻苯二甲酸酐与戊酸酐在高温条件下反应，其仅需要在较低温度下便可反应，不需要高温设备，具有反应条件温和、操作安全性好、反应能耗低的特点。同时，还可避免采用格式试剂进行格式反应需要无水无氧的工艺操作，工业适应性更好，且具有收率高、成品纯度高的特点。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，特别涉及一种丁苯酞的制备方法。
背景技术
丁苯酞，又名芹菜甲素，为无色至浅黄绿色油状物，具有强烈的芹菜香味，最早是从芹菜籽的提取物中发现。丁苯酞具有多种药理活性，目前上市的适应症为治疗轻、中度急性缺血性脑卒中。丁苯酞作用于多个病理环节，通过维持血管结构完整性，恢复血管直径，增加缺血区血流量，增加缺血区微血管数量来改善缺血脑区的微循环和血流量；通过提高线粒体复合酶IV活性，提高线粒体ATP酶的活性，维持线粒体膜的稳定性，来保护线粒体的功能和结构完整性，抑制神经细胞凋亡，发挥抗急性缺血性脑卒中药效作用。丁苯酞化学名为：3-丁基-1(H)-异苯并呋喃酮，CAS：6066-49-5，当前上市的化学结构为消旋体。结构式如下：
现有的丁苯酞合成路线主要有两种途径，一种是以邻苯二甲酸酐为起始原料，另一种以邻羧基苯甲醛为起始原料。
李绍白等报道了一种合成方法，先将邻苯二甲酸酐和正戊酸酐在无水乙酸钠下加热至300℃，制备得到3-丁烯苯酞，随后以Pd/C做为催化剂对3-丁烯苯酞进行加氢还原，得到丁苯酞。(兰州大学学报-自然科学版，1990，26，118-119)。该方法要300℃的高温反应，且后处理采用硅胶柱层析，不利于工业化放大生产。其具体路线如下：
王之建等(CN10962374)报道了使用了邻苯二甲酸酐与卤代丁烷格式试剂进行格式反应，得到邻戊酰基苯甲酸，后经硼氢化钠还原得到2-(1-羟基戊基)苯甲酸，酸化关环得到丁苯酞。该方法物料便宜，但纯度97～98％，含有2～3％的杂质，不能直接应用于药物开发。工艺合成路线如下：
Nakai Ryozo(JP0469325)和张奕华(《中国药科大学学报》，2008,39,392-397)报道用邻羧基苯甲醛和正丁基溴化镁进行格式反应，制备得到丁苯酞。虽然该方法简单，但由于使用格式试剂，无水无氧操作繁琐，对生产安全有较高要求。并且产品纯度不高，需要进行多次纯化。其合成路线如下：
邱小龙等(CN105884726A)报道以邻羧基苯甲醛和正丁基氯化镁进行格式反应，酸化得到丁苯酞粗品，但产品中杂质较高，需要采用多次精制，收率52％，而且需要使用无水无氧的格式反应，并且正丁基氯化镁价格相对较高，不是一个好的工业方法。
中国专利CN105130934公开了另外一种丁苯酞原料药产品的制备方法，采用该方法制备得到的丁苯酞纯度提高到99.0％以上。但是该方法仍存在以下不足：1)产品颜色较深，为黄色至深黄色油状液体；2)将高温的精馏步骤做为最后一步，产品有发生降解的风险；3)反应过程使用了大量易燃易爆溶剂乙醚和甲基叔丁基醚，不利于安全生产；4)反应耗时长，工艺繁琐，不利于生产中的能耗及成本控制；5)部分情况下，需要二次甚至三次减压蒸馏才能达到纯度要求。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种丁苯酞的制备方法，以能够提高产品纯度，并具有反应稳定，且反应条件温和的特点，同时也利于工业化生产。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种丁苯酞的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
步骤a、制备异苯并呋喃酮膦酸二甲酯；
a1、向反应瓶中加入纯化水、邻羧基苯甲醛和碳酸盐搅拌降温至10～20℃；
a2、加入亚磷酸二甲酯，并加入盐酸，反应温度控制在30～40℃，反应结束，降温至-10～5℃，析晶1～3h，然后进行过滤，水洗滤饼并干燥，即制得异苯并呋喃酮膦酸二甲酯固体；
步骤b、制备丁烯苯酞；
b1、向反应瓶中加入乙腈，并加入步骤a制备的异苯并呋喃酮膦酸二甲酯，以及正丁醛，进行反应；
b2、向步骤b1的反应物中滴加缚酸剂，加毕，控制反应温度20～40℃，反应1～3h，反应结束，减压浓缩制得丁烯苯酞；
步骤c、制备丁苯酞；
将步骤b制得的丁烯苯酞放入氢化釜中，加入5％的Pd/C催化剂，并加入溶剂溶解，然后进行氮气置换、氢气置换；充入氢气，保持氢气压力在0.2～0.4MPa下反应一定时间，控制反应温度在20～40℃，反应完毕后，再进行氮气置换，去除氢化釜中的氢气，过滤回收Pd/C催化剂，并浓缩滤液，减压蒸馏，收集105-110℃/约1mmHg馏份，得无色或浅黄色油状物，即得到丁苯酞。
进一步的，所述步骤a1中的碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠。
进一步的，所述步骤a1中邻羧基苯甲醛与碳酸盐的摩尔比在1:1～1:5之间。
进一步的，所述步骤a2中邻羧基苯甲醛与亚磷酸二甲酯的摩尔比在1:1.0～1:3之间。
进一步的，所述步骤b1中异苯并呋喃酮膦酸二甲酯与正丁醛的摩尔比在1:1～1:5之间。
进一步的，所述步骤b1中异苯并呋喃酮膦酸二甲酯与正丁醛的摩尔比在1:1～1:3之间。
进一步的，所述步骤b1中的缚酸剂为三乙胺或二异丙基乙胺。
进一步的，所述步骤c中的溶剂为无水乙醇或甲醇。
本发明的丁苯酞的制备方法，采用新的合成方法，以邻羧基苯甲醛为起始原料，在碳酸盐反应下，与亚磷酸二甲酯反应生成高纯度的异苯并呋喃酮膦酸二甲酯固体。并且，采用异苯并呋喃酮磷酸二甲酯与正丁醛合成丁烯苯酞，可避免以邻苯二甲酸酐和戊酸酐在高温条件下反应，其仅需要在较低温度下便可反应，不需要高温设备，具有反应条件温和、操作安全性好、反应能耗低的特点。同时，本发明的丁苯酞的制备方法可避免采用格式试剂进行格式反应需要无水无氧的工艺操作，工业适应性更好，更适合工业生产。
附图说明
构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1为本发明实施例所述的丁苯酞的制备方法的合成路线；
图2为本发明实施例1制备的丁苯酞的液相图谱；
图3为本发明实施例2制备的丁苯酞的液相图谱；
图4为本发明实施例3制备的丁苯酞的液相图谱；
图5为本发明实施例4制备的丁苯酞的液相图谱；
图6为本发明实施例5制备的丁苯酞的液相图谱；
图7为本发明实施例6制备的丁苯酞的液相图谱；
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
本发明涉及一种丁苯酞的制备方法，其在整体设计上，主要包括如下制备步骤：步骤a、制备异苯并呋喃酮膦酸二甲酯；步骤b、制备丁烯苯酞；步骤c、制备丁苯酞。
本发明的丁苯酞的制备方法采用新的合成方法，以邻羧基苯甲醛为起始原料，在碳酸盐反应下，与亚磷酸二甲酯反应生成高纯度的异苯并呋喃酮膦酸二甲酯固体。然后异苯并呋喃酮膦酸二甲酯与正丁醛反应得到丁烯苯酞，加压氢化得到丁苯酞，蒸馏得到成品。
如上的制备方法中，可避免以邻苯二甲酸酐与戊酸酐在高温条件下反应，其仅需要在较低温度下便可反应，不需要高温设备，具有反应条件温和、操作安全性好、反应能耗低的特点。同时，还可避免采用格式试剂进行格式反应需要无水无氧的工艺操作，工业适应性更好，且具有收率高、成品纯度高的特点。
在具体制备异苯并呋喃酮膦酸二甲酯时，具体包括如下步骤：
a1、向反应瓶中加入纯化水、邻羧基苯甲醛和碳酸盐搅拌降温至10～20℃；
a2、加入亚磷酸二甲酯，并加入盐酸，反应温度控制在30～40℃，反应结束，降温至-10～5℃，析晶1～3h，然后进行过滤，水洗滤饼并干燥，即制得异苯并呋喃酮膦酸二甲酯固体。
其中，步骤a1中的碳酸盐优选为碳酸钾或碳酸钠。并且，作为优选的，步骤a1中邻羧基苯甲醛与碳酸盐的摩尔比在1:1～1:5之间。具体制备时，邻羧基苯甲醛与碳酸盐的摩尔比具体例如可为1:1、1:2、1:3、1:4或1:5等。
另外，作为优选的，步骤a2中邻羧基苯甲醛与亚磷酸二甲酯的摩尔比在1:1.0～1:3之间。在具体制备时，邻羧基苯甲醛与亚磷酸二甲酯的摩尔比具体例如可为：1:1.0、1:1.05、1:1.08、1:1.10、1:1.15、1:1.20、1：1.25、1:1.28或1:3等。
此外，该步骤中，生成的异苯并呋喃酮膦酸二甲酯为白色固体，其便于分离提纯，不需要蒸馏提纯中间体，且具有除杂效果好，便于质量的控制的优点，同时，制备的异苯并呋喃酮膦酸二甲酯的纯度可高，工艺操作简单，更适合工业化生产。
在具体制备丁烯苯酞时，具体包括如下步骤；
b1、向反应瓶中加入乙腈，并加入步骤a制备的异苯并呋喃酮膦酸二甲酯，以及正丁醛，进行反应；
b2、向步骤b1的反应物中滴加缚酸剂，加毕，控制反应温度20～40℃，反应1～3h，反应结束，减压浓缩制得丁烯苯酞。
其中，步骤b1中异苯并呋喃酮膦酸二甲酯与正丁醛的摩尔比在1:1～1:5之间，并且，优选的，异苯并呋喃酮膦酸二甲酯与正丁醛的摩尔比在1:1～1:3之间。而且在具体制备时，异苯并呋喃酮膦酸二甲酯与正丁醛的摩尔比具体可例如为：1:1、1:1.5、1:2.0、1:2.5或1:3等。
另外，作为本发明的优选实施方式，步骤b1中的缚酸剂优选为三乙胺或二异丙基乙胺。
在此值得说明的是，滴加缚酸剂的量应比反应物的量稍多一些，以保证反应的充分进行。还值得说明的是，该步骤中，采用异苯并呋喃酮膦酸二甲酯与正丁醛缩合制备得到丁烯苯酞，此反应条件温和，不需要高温、无水无氧操作，且异苯并呋喃酮膦酸二甲酯可以不经过提纯，直接进行氢化还原反应得到丁苯酞，具有操作简便，利于工业化生产的优点。
在具体制备丁苯酞的过程中，首先，将步骤b制得的丁烯苯酞放入氢化釜中，加入5wt％的Pd/C催化剂，并加入溶剂溶解，然后进行氮气置换、氢气置换；充入氢气，保持氢气压力在0.2～0.4MPa下反应一定时间，控制反应温度在20～40℃，反应完毕后，再进行氮气置换，去除氢化釜中的氢气，过滤回收Pd/C催化剂，并浓缩滤液，减压蒸馏，收集105-110℃/约1mmHg馏份，得无色或浅黄色油状物，即可得到丁苯酞。
其中，制备丁苯酞的过程中所用的溶剂优选为无水乙醇或甲醇，如此可利于丁烯苯酞和Pd/C(钯碳)催化剂的充分溶解及充分反应。
下面将具体以具体制备实例，以及对应制备的丁苯酞的液相图谱，来进一步的说明本发明的丁苯酞的制备方法。
实施例1
向反应瓶中加入90ml纯化水，加入邻羧基苯甲醛18.0g，加入16.6g碳酸钾，搅拌下降温至20℃以下，加入亚磷酸二甲酯13.2g，控温40℃反应2h，将盐酸22ml加入反应瓶，控制温度40℃反应4h。反应结束，降温至0℃，析晶1.5h。过滤，水洗滤饼。干燥得异苯并呋喃酮膦酸二甲酯，白色固体27.88g，收率96％。纯度99.6％。
向反应瓶中加入乙腈，加入异苯并呋喃酮膦酸二甲酯27g和正丁醛8.04g。控制温度25～30℃时，滴加三乙胺，控制流加时间为1.5h，控制温度30℃。加毕，控制温度35℃，反应3h。反应结束，减压浓缩得丁烯苯酞。
将丁烯苯酞放入氢化釜中，加入5wt％的Pd/C 3.0g，无水乙醇100ml，氮气置换3次，氢气置换3次，充氢气至0.3MPa，搅拌开始反应；保持氢气压力在0.2～0.3MPa下反应3小时，控制温度低于40℃，反应完毕后，氮气置换3次，过滤浓缩得粗品。减压蒸馏，收集105-110℃/约1mmHg馏份，得无色或浅黄色油状物，得丁苯酞成品19.5g，收率92％，纯度99.91％。其液相图谱详见图1中所示。
实施例2
向反应瓶中加入90ml纯化水，加入邻羧基苯甲醛18g，加入14.0g碳酸钠，降温至20℃以下，加入亚磷酸二甲酯14.5g，控温30℃反应2h，将盐酸22ml加入反应瓶，控制温度30℃反应5h。反应结束，降温至0℃，析晶1.5h。过滤，水洗滤饼。干燥得异苯并呋喃酮膦酸二甲酯白色固体27.7g，收率95.3％。纯度99.5％。
向反应瓶中加入乙腈，加入异苯并呋喃酮膦酸二甲酯25g和正丁醛15g。控制反应温度25～30℃时，滴加二异丙基乙胺，控制温度30℃。加毕，控制温度35℃，反应1h。反应结束，减压浓缩得丁烯苯酞。
将丁烯苯酞放入氢化釜中，加入5wt％的Pd/C 3.0g，无水乙醇100ml，氮气置换3次，氢气置换3次，充氢气至0.3MPa，搅拌开始反应；保持氢气压力在0.2～0.3MPa下反应3h，控制温度低于40℃，反应完毕后，氮气置换3次，过滤浓缩得粗品。减压蒸馏，收集105-110℃/约1mmHg馏份，得无色或浅黄色油状物，得丁苯酞成品18.1g，收率92.0％，纯度99.79％。其液相图谱详见图2中所示。
实施例3
向反应瓶中加入90ml纯化水，加入邻羧基苯甲醛18g，加入49.8g碳酸钾，降温至20℃以下，加入亚磷酸二甲酯26.4g，控温30℃反应2h，将盐酸22ml加入反应瓶，控制温度30℃反应5h。反应结束，降温至0℃，析晶2h。过滤，水洗滤饼。干燥得异苯并呋喃酮膦酸二甲酯白色固体28.0g，收率96.4％。纯度99.6％。
向反应瓶中加入乙腈，加入异苯并呋喃酮膦酸二甲酯25g和正丁醛22.33g。控制反应温度20～30℃时，滴加二异丙基乙胺，控制温度30℃左右。滴加完毕，控制温度35℃左右，反应2h。反应结束，减压浓缩得丁烯苯酞。
将丁烯苯酞放入氢化釜中，加入5wt％的Pd/C 3.0g，无水乙醇100ml，氮气置换3次，氢气置换3次，充氢气至0.3MPa；保持氢气压力在0.2～0.3MPa下反应3h，控制温度20～40℃，反应完毕后，氮气置换3次，过滤浓缩得粗品。减压蒸馏，收集105-110℃/约1mmHg馏份，得无色油状物，得丁苯酞成品18.5g，收率94.0％，纯度99.86％。其液相图谱详见图3中所示。
实施例4
向反应瓶中加入90ml纯化水，加入邻羧基苯甲醛18g，加入33.1g碳酸钾，降温至20℃以下，加入亚磷酸二甲酯26.4g，控温30℃反应2h，将盐酸45ml加入反应瓶，控制温度30℃反应5h。反应结束，降温至0℃，析晶1.5h。过滤，水洗滤饼。干燥得异苯并呋喃酮膦酸二甲酯，白色固体27.8g，收率95.7％。纯度99.7％。
向反应瓶中加入乙腈，加入异苯并呋喃酮膦酸二甲酯25g和正丁醛15.0g。控制反应温度25～30℃时，滴加二异丙基乙胺，控制温度30℃。加毕，控制温度30～35℃，反应2.5h。反应结束，减压浓缩得丁烯苯酞。
将丁烯苯酞放入氢化釜中，加入5wt％的Pd/C，无水乙醇100ml，氮气置换3次，氢气置换3次，充氢气至0.3MPa；保持氢气压力在0.2～0.3MPa下反应3h，控制温度低于40℃，反应完毕后，氮气置换3次，过滤浓缩得粗品。减压蒸馏，收集105-110℃/约1mmHg馏份，得无色或浅黄色油状物，得丁苯酞成品16.9g，收率85.9％，纯度99.94％。其液相图谱详见图4中所示。
实施例5
向反应瓶中加入90ml纯化水，加入邻羧基苯甲醛18g，加入33.1g碳酸钾，降温至20℃以下，加入亚磷酸二甲酯26.4g，控温30℃反应2h，将盐酸45ml加入反应瓶，控制温度30℃反应5h。反应结束，降温至0℃，析晶1.5h。过滤，水洗滤饼。干燥得异苯并呋喃酮膦酸二甲酯，白色固体27.8g，收率95.7％。纯度99.7％。
向反应瓶中加入乙腈，加入异苯并呋喃酮膦酸二甲酯(25g)和正丁醛15.0g。控制反应温度25～30℃时，滴加二异丙基乙胺，控制温度30℃。加毕，控制温度30～35℃，反应2.5h。反应结束，减压浓缩得丁烯苯酞。
将丁烯苯酞放入氢化釜中，加入5％的Pd/C，无水乙醇100ml，氮气置换3次，氢气置换3次，充氢气至0.3MPa；保持氢气压力在0.2～0.3MPa下反应3h，控制温度低于40℃，反应完毕后，氮气置换3次，过滤浓缩得粗品。减压蒸馏，收集105-110℃/约1mmHg馏份，得无色或浅黄色油状物，得丁苯酞成品16.9g，收率85.9％，纯度99.75％。其液相图谱详见图5中所示。
实施例6
向反应瓶中加入90ml纯化水，加入邻羧基苯甲醛18g，加入49.8g碳酸钾，降温至20℃以下，加入亚磷酸二甲酯39.6g，控温30℃反应2.5h，将盐酸60ml加入反应瓶，控制温度30℃反应5h。反应结束，降温至0℃，析晶1.5h。过滤，水洗滤饼。干燥得异苯并呋喃酮膦酸二甲酯，白色固体27.9g，收率96.0％。纯度99.7％。
向反应瓶中加入乙腈，加入异苯并呋喃酮膦酸二甲酯(25g)和正丁醛23.8g。控制反应温度20～30℃时，滴加二异丙基乙胺，控制温度30℃。加毕，控制温度30～35℃，反应2.5h。反应结束，减压浓缩得丁烯苯酞。
将丁烯苯酞放入氢化釜中，加入5wt％的Pd/C，无水乙醇100ml，氮气置换3次，氢气置换3次，充氢气至0.3MPa；保持氢气压力在0.2～0.3MPa下反应3h，控制温度低于40℃，反应完毕后，氮气置换3次，过滤浓缩得粗品。减压蒸馏，收集105-110℃/约1mmHg馏份，得无色或浅黄色油状物，得丁苯酞成品18.1g，收率92.0％，纯度99.72％。其液相图谱详见图6中所示。
本发明的丁苯酞的制备方法，采用新的合成方法，以邻羧基苯甲醛为起始原料，在碳酸盐反应下，与亚磷酸二甲酯反应生成高纯度的异苯并呋喃酮膦酸二甲酯固体。然后采用异苯并呋喃酮磷酸二甲酯与正丁醛合成丁烯苯酞，再加压氢化，蒸馏得到丁苯酞成品。
本发明的制备方法可避免以邻苯二甲酸酐和戊酸酐在高温条件下反应，其仅需要在较低温度下便可反应，不需要高温设备，具有反应条件温和、操作安全性好、反应能耗低的特点。同时，本发明的丁苯酞的制备方法可避免采用格式试剂进行格式反应需要无水无氧的工艺操作，工业适应性更好，更适合工业生产。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种丁苯酞的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：
步骤a、制备异苯并呋喃酮膦酸二甲酯；
a1、向反应瓶中加入纯化水、邻羧基苯甲醛和碳酸盐搅拌降温至10～20℃；
a2、加入亚磷酸二甲酯，并加入盐酸，反应温度控制在30～40℃，反应结束，降温至-10～5℃，析晶1～3h，然后进行过滤，水洗滤饼并干燥，即制得异苯并呋喃酮膦酸二甲酯固体；
步骤b、制备丁烯苯酞；
b1、向反应瓶中加入乙腈，并加入步骤a制备的异苯并呋喃酮膦酸二甲酯，以及正丁醛，进行反应；
b2、向步骤b1的反应物中滴加缚酸剂，加毕，控制反应温度20～40℃，反应1～3h，反应结束，减压浓缩制得丁烯苯酞；
步骤c、制备丁苯酞；
将步骤b制得的丁烯苯酞放入氢化釜中，加入5wt％的Pd/C催化剂，并加入溶剂溶解，然后进行氮气置换、氢气置换；充入氢气，保持氢气压力在0.2～0.4MPa下反应一定时间，控制反应温度在20～40℃，反应完毕后，再进行氮气置换，去除氢化釜中的氢气，过滤回收Pd/C催化剂，并浓缩滤液，减压蒸馏，收集105-110℃/约1mmHg馏份，得无色或浅黄色油状物，即得到丁苯酞。
2.根据权利要求1所述的丁苯酞的制备方法，其特征在于：
所述步骤a1中的碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠。
3.根据权利要求1所述的丁苯酞的制备方法，其特征在于：
所述步骤a1中邻羧基苯甲醛与碳酸盐的摩尔比在1:1～1:5之间。
4.根据权利要求1所述的丁苯酞的制备方法，其特征在于：
所述步骤a2中邻羧基苯甲醛与亚磷酸二甲酯的摩尔比在1:1.0～1:3之间。
5.根据权利要求1所述的丁苯酞的制备方法，其特征在于：
所述步骤b1中异苯并呋喃酮膦酸二甲酯与正丁醛的摩尔比在1:1～1:5之间。
6.根据权利要求5所述的丁苯酞的制备方法，其特征在于：
所述步骤b1中异苯并呋喃酮膦酸二甲酯与正丁醛的摩尔比在1:1～1:3之间。
7.根据权利要求1所述的丁苯酞的制备方法，其特征在于：
所述步骤b1中的缚酸剂为三乙胺或二异丙基乙胺。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的丁苯酞的制备方法，其特征在于：
所述步骤c中的溶剂为无水乙醇或甲醇。
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