CN114315585A - 一种羟戊苯甲酸双酯化合物及其制备方法和制药应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种羟戊苯甲酸双酯化合物及其制备方法和制药应用。本发明利用拼合原理，一方面通过右崁醇的促进药物透过血脑屏障功能，提高丁苯酞在脑血管中的药物浓度，发挥药物多靶点多通路的协同脑保护功效；另一方面同时发挥右崁醇对脑缺血的治疗作用。对合成的化合物进行抗脑缺血体内药效学活性评价，获得高活性候选药物，且合成方法能够实现工业化生产。

Description

一种羟戊苯甲酸双酯化合物及其制备方法和制药应用
技术领域
本发明涉及一种新的羟戊苯甲酸双酯类化合物，具体涉及双分子右崁醇与2-(α-羟基正戊基)苯甲酸（即开环丁苯酞）的拼合化合物及其制备方法以及在制备药物中的应用。
背景技术
脑卒中是由脑组织缺血、缺氧所引起的一种急性脑血管性疾病，主要分为缺血性和出血性两大类，其中缺血性脑卒中占约70%以上，具有很高的发病率、死亡率和致残率，严重危害人类的健康和生命。目前对缺血性脑卒中的药物治疗手段主要有两种，一是利用溶栓、抗血小板聚集、抗凝和降纤药物，二是利用神经保护药物减轻由于缺血而导致的神经细胞损伤或凋亡。近年来，血管内血栓切除术对急性缺血性脑卒中的治疗显示出巨大的价值，然而很少有脑卒中患者能够获得这种治疗，且仅有不到一半的患者能够永久受益。组织型纤溶酶原激活剂阿替普酶（alteplase）是美国FDA批准治疗急性缺血性脑卒中的唯一药物，但其存在治疗窗口窄、易产生出血性不良反应且无神经保护活性等问题，应用受到限制，因此研发出一类具有改善脑部供血功能且有一定神经保护的药物对于治疗缺血性脑卒中具有重要意义。
丁苯酞（3-n-nutylphthalide，NBP，下式A）是从芹菜籽中提取出的一种苯并呋喃酮类化合物，其化学名为(R/S)-3-正丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮。NBP是我国自主研发并于2002年上市用于治疗缺血性脑卒中的药物，在《中国急性缺血性脑卒中治疗指南2018》中NBP被定义为“改善脑血循环的药物”。NBP具有抗血小板聚集、抗血栓、减少脑梗死体积、改善脑微循环等多种生物活性。尽管NBP能对脑缺血的多个病理环节有治疗作用，但NBP水溶性极差，为改善其水溶性与活性，现已有通过手性拆分、在苯环上引入取代基、内酯开环后再衍生等方法对NBP进行结构修饰与改造。2-(α-羟基正戊基)苯甲酸为NBP的内酯开环产物，具有与NBP类似的生物活性和药代动力学特征，但是其在体内外均不稳定，难以制备成适合临床应用的药物。NBP因其自身的疗效有限，在临床上常与其它药物联用以增强其疗效，如CN107595874A中将丁苯酞与甲钴胺联合用药，以增加丁苯酞的治疗效果，从而降低丁苯酞起效剂量，减少用药量，长期应用降低不良反应的发生。
Figure 600488DEST_PATH_IMAGE001
A：丁苯酞（NBP）；B：右崁醇（(+)-冰片）
右崁醇，即右旋崁醇（上式B）常由樟科植物的新鲜枝、叶提取加工而成，为双环单萜类化合物，又名(+)-冰片，有醒脑通窍、促进药物透过血脑屏障、保护心脑血管、防止血栓、镇痛抗炎、抗菌等作用。现代药理学研究表明，冰片可通过抑制转运蛋白外排、调节生物化学物质水平、改变皮肤角质层的结构及调整内皮细胞连接结构等提高心脑血管系统药物浓度、促进血脑屏障开放，因此常与其它药物配伍显著延长有效药物保留时间，提高药效，如CN105267212A中将依达拉奉与右旋崁醇组合物用于治疗心脑血管疾病的药物。专利申请CN113402543A曾试图改造丁苯酞，但其改造后的新化合物相对于丁苯酞的有效性未见明显提升，两者效果之间无统计学差异，难以制备成适合临床应用的药物。为了开发更多的治疗心脑血管疾病的药物，本发明人团队进行了锐意研究。
发明内容
基于丁苯酞与右崁醇均有改善脑循环和保护心脑血管的作用，本团队采用层层递进式的预实验，首先将丁苯酞与右崁醇进行1:1（摩尔比）简单组合形成组合物，发现该组合物采用体内注射或口服给药时，与单用丁苯酞或者右崁醇相比，降低大脑中动脉栓塞（MCAO）模型大鼠的脑梗死面积的效果并不明显；在此基础上，我们探索性地将丁苯酞开环产物与右崁醇进行1:1（摩尔比）拼合形成新的化合物（如下式B），发现该化合物活性仅略有提高；进一步地，我们将丁苯酞开环产物与右崁醇进行1:2（摩尔比）拼合，发现被两分子右崁醇取代的2-(α-羟基正戊基)苯甲酸衍生物（如下式C）的活性明显优于一分子右崁醇取代的2-(α-羟基正戊基)苯甲酸衍生物（如下式B）。此外，本发明深入考察了手性构型对活性的影响，发现在同样的两分子右崁醇取代的2-(α-羟基正戊基)苯甲酸衍生物中，左旋化合物（如下式D）的活性更优。
Figure 278594DEST_PATH_IMAGE002
A：丁苯酞与右崁醇组合物（1:1）；B：丁苯酞与右崁醇拼合物（1:1）；C：丁苯酞与右崁醇拼合物（1:2）；D：左旋丁苯酞与右崁醇拼合物（1:1）
本申请通过将丁苯酞或左旋丁苯酞的开环产物与右崁醇在特定比例下进行拼合反应，获得一系列两分子右崁醇取代的2-(α-羟基正戊基)苯甲酸衍生物，所述衍生物通过右崁醇的促进药物透过血脑屏障的功能，提高了丁苯酞开环产物在脑血管中的药物浓度，能够发挥拼合药物多靶点、多通路的协同脑保护功效。本发明通过抗脑缺血体内药效学MCAO/R模型大鼠的脑梗死面积的活性评价，获得了高活性的临床候选药物，且合成方法能够实现工业化生产。本发明通过将丁苯酞的内酯环开环产物与双分子右崁醇进行拼合反应获得一系列羟戊苯甲酸双酯化合物，实现了对丁苯酞的结构优化，能显著提高丁苯酞的抗脑缺血效果。
本发明的羟戊苯甲酸双酯化合物在临床上具有积极的治疗价值，且成药性明显，值得深入开发。
本发明的羟戊苯甲酸双酯化合物的结构通式如下：
Figure 572172DEST_PATH_IMAGE003
或
Figure 209007DEST_PATH_IMAGE005
其中R=
Figure 374409DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure 206099DEST_PATH_IMAGE007
或
Figure 38926DEST_PATH_IMAGE008
，
X= H、硝基、氨基、F、Cl、Br或I。
本发明同时提供了上述化合物的合成方法。
路线一：
Figure 930658DEST_PATH_IMAGE009
路线二：
Figure 583357DEST_PATH_IMAGE010
其中，R'=
Figure 218737DEST_PATH_IMAGE011
、
Figure 139027DEST_PATH_IMAGE012
或
Figure 201661DEST_PATH_IMAGE013
，
R=
Figure 76076DEST_PATH_IMAGE014
、
Figure 515147DEST_PATH_IMAGE015
或
Figure 384883DEST_PATH_IMAGE016
，
X= H、硝基、氨基、F、Cl、Br或I。
路线一：
a、将丁烯基苯酞或取代的丁烯基苯酞类物质（R-1），经催化氢化（钯碳、兰尼镍等）将双键还原，得到丁苯酞或取代的丁苯酞外消旋体（R-2）。
b、R-2经强碱水解（氢氧化钠、氢氧化钾等与R-2的摩尔比5:1~1:1），反应条件：1）加热反应，温度为20 ℃~120 ℃，1 h~5 h；2）或微波反应，温度20 ℃~60 ℃，30 min~1 h。反应结束后用稀酸调pH并用乙酸乙酯、乙醚等萃取浓缩得到中间体R-3。R-3依次与丁二酸酐（与R-2摩尔比为5:1~1:1）、DMAP和Et3N（与R-2摩尔比为5:1~1:1）混合反应得到R-4。
c、R-4经由DCC（与R-4摩尔比为10:1~2:1）催化，与右崁醇发生缩合反应（右崁醇与R-4摩尔比为10:1~2:1），得到目标产物R-5。
路线二：
化合物R-2利用化学手性拆分得到手性化合物L-1后，利用上述步骤b~c即可得到目标产物L-4。
本发明优选的化合物结构如下：
化合物1
Figure 883998DEST_PATH_IMAGE017
；化合物2
Figure 511288DEST_PATH_IMAGE018
；
化合物3
Figure 488471DEST_PATH_IMAGE019
；化合物4
Figure 619238DEST_PATH_IMAGE020
；
化合物5
Figure 23675DEST_PATH_IMAGE021
；化合物6
Figure 872682DEST_PATH_IMAGE022
；
化合物7
Figure 122398DEST_PATH_IMAGE023
；化合物8
Figure 373251DEST_PATH_IMAGE024
；
化合物9
Figure 948588DEST_PATH_IMAGE025
；化合物10
Figure 19313DEST_PATH_IMAGE026
；
化合物11
Figure 338299DEST_PATH_IMAGE027
；化合物12
Figure 443658DEST_PATH_IMAGE028
。
附图说明
图 1 中间体R-2的1H-NMR谱图
图 2 中间体R-2的13C-APT谱图
图 3 中间体R-4的1H-NMR谱图
图 4 中间体R-4的13C-APT谱图
图 5 实施例1的1H-NMR谱图
图 6 实施例1的13C-APT谱图
图 7 实施例2的1H-NMR谱图
图 8 实施例2的13C-APT谱图
图 9 实施例3的1H-NMR谱图
图 10 实施例3的13C-APT谱图
图 11 实施例4的1H-NMR谱图
图 12 实施例4的13C-APT谱图
图 13 实施例5的1H-NMR谱图
图 14 实施例5的13C-APT谱图
图 15 实施例6的1H-NMR谱图
图 16 实施例6的13C-APT谱图
图 17 实施例7的1H-NMR谱图
图 18 实施例7的13C-APT谱图
图 19 实施例8的1H-NMR谱图
图 20 实施例8的13C-APT谱图
图 21 实施例9的1H-NMR谱图
图 22 实施例9的13C-APT谱图
图 23 实施例10的1H-NMR谱图
图 24 实施例10的13C-APT谱图
图 25 实施例11的1H-NMR谱图
图 26 实施例11的13C-APT谱图
图 27 实施例12的1H-NMR谱图
图 28 实施例12的13C-APT谱图
图 29 NBP衍生物对大鼠神经功能评分的影响。(##, p<0.01 vs sham group;**, p<0.01 vs MCAO/R group; $, p<0.05 vs NBP group; $$, p<0.01 vs NBP group).
图 30 NBP衍生物对大鼠脑梗死面积的影响。(##, p<0.01 vs sham group; **,p<0.01 vs MCAO/R group; $, p<0.05 vs NBP group; $$, p<0.01 vs NBP group).
图 31 全脑切片照片。
具体实施方式
中间体R-2的制备
取丁烯基苯酞（5.0 g，26.6 mmol）溶解于50 mL无水乙醇中，加入250 mg 10% Pd/C，常压下通入氢气，室温反应2~3 h。利用TLC薄层色谱监测反应，展开剂条件为石油醚：乙酸乙酯（8:1）。反应结束后过滤，收集滤液，旋干溶剂，得5.0 g黄色油状液体R-2，收率为98.9%。化合物R-2的1H-NMR和13C-NMR数据如下所示。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.88 (d, J= 7.6 Hz, 1H, H-6), 7.55 (td, J=7.6, 7.2, 1.0 Hz , 1H, H-4), 7.51 (t, J= 7.6, 7.2 Hz, 1H, H-5), 7.43 (dd, J=7.6, 0.6 Hz, 1H, H-3), 5.47 (m, 1H, -C(CH)O-), 2.06-2.01 (m, 1H, -CHCH2 -),1.78-1.72 (m, 1H, -CHCH2 -), 1.49-1.33 (m, 4H, -CH2 CH2 CH3), 0.90 (t, J= 7.5 Hz,3H, -CH3); 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 170.8, 150.1, 134.0, 129.0, 126.1,125.6, 121.8, 81.5, 34.4, 26.9, 22.4, 13.9.
中间体R-3的制备
取化合物R-2（5.0 g，26.3 mmol），加入乙醇-水的混合溶液（体积比2：1）30 mL，加入氢氧化钾（2.0 g，35.6 mmol），70 ℃微波反应30 min（或加热回流反应2 h），反应结束后旋干溶剂，将浓缩液加水稀释，稀盐酸调节pH至3~4，析出白色固体，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用无水硫酸镁干燥后，直接进行下一步反应。
中间体R-4的制备
将丁二酸酐（3.4 g，28.8 mmol）加入化合物R-3的乙酸乙酯溶液中，加入DMAP（240mg，2.0 mmol）后滴加三乙胺（4 mL，28.8 mmol），搅拌反应。反应结束后加水萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥后，过滤，蒸干溶剂，直接用于下一步反应。化合物R-4的1H NMR和13CNMR数据如下所示。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8.10 (dd, J= 8.2, 1.0 Hz, 1H, H-3), 7.55(td, J= 7.9, 6.9, 1.0 Hz , 1H, H-5), 7.52 (dd, J= 7.8, 1.4 Hz, 1H, H-6), 7.34(td, J= 8.1, 6.6, 1.6 Hz, 1H, H-4), 6.62 (m, 1H, -C(CH)O-), 2.74-2.64 (m, 4H,-COCH2 CH2 COOH), 1.86-1.80 (m, 2H, -OCHCH2 -), 1.44-1.29 (m, 4H, -CH2 CH2 CH3),0.88 (t, J= 7.5 Hz, 3H, -CH3); 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 178.6, 172.4,171.6, 144.3, 133.3, 131.3, 127.3, 127.0, 126.1, 73.6, 36.5, 29.7, 29.0,27.9.
实施例1：化合物1（即合成路线一中的R-5）的制备
Figure 924318DEST_PATH_IMAGE029
将化合物R-4（2.57 g，8.3 mmol）在0 ℃下溶于30 mL二氯甲烷中，加入DCC（4.3g，20.8 mmol）和DMAP（0.64 g，5.2 mmol），0 ℃下搅拌30 min后加入右崁醇（3.2g，20.7mmol）并转移至室温搅拌过夜。反应结束后抽滤，收集滤液浓缩，将浓缩液在4 ℃下静置2小时，抽滤，将滤液以石油醚：乙酸乙酯（6:1）进行柱层析，得淡黄色粘稠状液体3.59 g，收率为82.3%。化合物R-5的1H NMR和13C NMR数据如下所示。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (d, J= 7.2 Hz, 1H, H-3), 7.52-7.49 (m,2H, H-5, 6), 7.34 (m, 1H, H-4), 6.62 (m, 1H, C(CH)O), 5.12 (m, 1H, COOCH),4.86(m, 1H, COOCH), 2.75-2.60 (m, 4H, -COCH2 CH2 COOH), 0.97-0.85 (m, 21H, CH3×7); 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 172.4, 171.43, 171.38, 167.24, 167.21, 143.40,143.38, 132.1, 130.14, 130.12, 129.14, 129.10, 127.1, 126.2, 80.96, 80.88,80.26, 80.25, 73.25, 73.20, 49.0, 48.76, 48.73, 47.95, 47.92, 47.91, 47.80,44.95, 44.93, 44.8, 37.0, 36.8, 36.67, 36.62, 34.9, 29.50, 29.48, 28.1, 28.0,27.6, 27.50, 27.48, 27.0, 25.5, 22.65, 22.63, 19.77, 19.71, 18.99, 18.95,14.0, 13.8, 13.6, 13.50, 13.48.
中间体L-1的制备
取化合物R-2（32.8 g，172.5 mmol）溶解于甲醇中，加入氢氧化钾水溶液，60 ℃微波反应1 h。反应结束后蒸除甲醇，将浓缩液稀释，-10 ℃下用稀盐酸调PH至3~4，乙酸乙酯萃取。在有机层中加入（-）-α-苯乙胺（20.7 g，171.2 mmol），-10 ℃下静置5~10 min后室温继续静置5~10 h，收集白色光学活性胺盐晶体。将白色晶体用甲醇/乙酸乙酯混合溶剂重结晶2~3次后，将得到的针状晶体溶于水中，加入2N氢氧化钾解离，乙酸乙酯萃取后收集水层，用稀盐酸调节PH至1~2，乙酸乙酯萃取，干燥过滤，浓缩即得化合物L-1 12.2g，收率37.2%。
实施例2：化合物2（即合成路线二中的L-4）的制备
Figure 482338DEST_PATH_IMAGE030
化合物L-2、L-3、L-4（实施例2）的合成参照实施例1中R-3、R-4、R-5的合成。本实施例产物L-4为淡黄色油状液体，1H NMR和13C NMR数据如下所示。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (d, J= 7.2 Hz, 1H, H-3), 7.53-7.48 (m,2H, H-5, 6), 7.32 (m, 1H, H-4), 6.63 (m, 1H, C(CH)O), 5.13 (m, 1H, COOCH),4.85(m, 1H, COOCH), 2.74-2.61 (m, 4H, -COCH2 CH2 COOH), 0.96-0.85 (m, 21H, CH3×7); 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 172.5, 171.4, 167.2, 143.3, 132.1, 129.1,127.1, 126.2, 80.9, 80.3, 73.2, 49.0, 48.7, 47.9, 47.8, 44.9, 44.8, 37.0,36.8, 36.7, 29.5, 29.4, 28.1, 28.0, 27.9, 27.4, 27.1, 22.6, 19.8, 19.7, 18.9,18.8, 14.0, 13.6, 13.5.
实施例3：化合物3的制备
Figure 605015DEST_PATH_IMAGE031
参照实施例1，仅将化合物 R-4合成中的丁二酸酐换为马来酸酐，产物为淡黄色油状液体，收率为80.3%。产物1H NMR和13C NMR数据如下所示。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (m, 1H, H-3), 7.54-7.50 (m, 2H, H-5,6), 7.34 (m, 1H, H-4), 6.89 (m, 2H, CH=CH), 6.74 (m, 1H, C(CH)O), 5.52-5.13,5.01-4.99 (m, 2H, COOCH×2), 0.98-0.85 (m, 21H, CH3×7); 13C-NMR (150 MHz,CDCl3) δ: 166.13, 166.11, 164.3, 163.31, 163.28, 141.78, 141.73, 133.1,132.4, 131.1, 129.17, 129.15, 128.15, 128.12, 126.3, 125.11, 125.10, 80.1,79.98, 79.92, 72.98, 72.95, 48.00, 47.92, 46.90, 46.88, 43.90, 43.87, 43.8,35.9, 35.8, 35.7, 35.67, 35.60, 33.9, 27.1, 26.98, 26.96, 26.9, 26.44, 26.38,26.1, 24.4, 21.56, 21.53, 18.72, 18.65, 17.89, 17.80, 13.0, 12.7, 12.6,12.49, 12.48.
实施例4：化合物4的制备
Figure 299301DEST_PATH_IMAGE032
参照实施例1，仅将化合物 R-4合成中的丁二酸酐换为戊二酸酐，产物为淡黄色油状液体，收率为69.5%。产物1H NMR和13C NMR数据如下所示。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.90 (m, 1H, H-3), 7.51-7.50 (m, 2H, H-5,6), 7.32 (m, 1H, H-4), 6.60 (m, 1H, C(CH)O), 5.13, 4.89 (m, 2H, COOCH×2),0.98-0.82 (m, 21H, CH3×7); 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 173.3, 172.18, 172.13,167.2, 143.64, 143.54, 132.0, 130.2, 131.1, 129.1, 127.1, 126.1, 80.94,80.90, 79.9, 72.94, 72.87, 49.0, 48.7, 47.9, 47.8, 44.9 (d, J= 4.4 Hz), 44.8,37.0, 36.9, 36.8, 36.85, 36.80, 33.8, 33.6, 28.05, 28.02, 27.1, 22.63, 22.60,20.4, 20.3, 19.8, 18.95, 18.86, 14.0, 13.8, 13.6, 13.5.
实施例5：化合物5的制备
Figure 216442DEST_PATH_IMAGE033
参照实施例1，仅将丁苯酞换为3-硝基-丁苯酞，产物为淡黄色油状液体，收率为74.5%。产物1H NMR和13C NMR数据如下所示。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H, H-6), 8.33 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H, H-5), 7.72 (d, J= 8.6 Hz, 1H, H-3), 6.59 (m, 1H, C(CH)O),5.17, 4.86 (m, 2H, COOCH×2), 0.96-0.80 (m, 21H, CH3×7); 13C-NMR (150 MHz,CDCl3) δ: 172.3, 171.56, 171.50, 165.25, 165.21, 150.51, 150.49, 146.6,130.30, 130.28, 127.7, 126.5, 125.32, 125.31, 82.2, 82.1, 80.4, 72.83, 72.79,48.76, 48.74, 48.06, 48.04, 47.8, 44.89, 44.87, 44.8, 36.9, 36.7, 36.67,36.63, 36.40, 36.38, 33.9, 29.30, 29.27, 28.1, 28.00, 27.9, 27.47, 27.41,27.1, 22.52, 22.50, 19.76, 19.69, 18.92, 18.83, 14.0, 13.8, 13.6, 13.51,13.46.
实施例6：化合物6的制备
Figure 527337DEST_PATH_IMAGE034
参照实施例1，仅将丁苯酞换为3-硝基-丁苯酞，且将化合物R-4合成中的丁二酸酐换为马来酸酐，产物为淡黄色油状液体，收率为80.2%。产物1H NMR和13C NMR数据如下所示。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8.71 (m, 1H, H-6), 8.33 (dd, J= 2.40, 8.62Hz, 1H, H-5), 7.74 (m, 1H, H-3), 6.89 (m, 2H, CH=CH), 6.65 (m, 1H, C(CH)O),6.32, 6.23 (m, 2H, CH=CH), 5.17, 4.89 (m, 2H, COOCH×2), 0.98-0.74 (m, 21H,CH3×7); 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 172.3, 173.06, 172.88, 153.4, 136.9,133.2, 130.9, 128.86, 128.72, 127.6, 121.3, 80.14, 80.12, 79.9, 65.6, 60.4,50.0, 48.7, 47.8, 44.86, 44.84, 36.90, 36.85, 36.4, 33.77, 33.71, 33.62,33.53, 33.4, 32.4, 30.6, 29.27, 28.10, 28.09, 28.04, 27.1, 26.07, 25.98,25.42, 25.38, 25.0, 24.8, 22.5, 20.34, 20.30, 19.7, 18.8, 14.2, 14.0, 13.57,13.54.
实施例7：化合物7的制备
Figure 922547DEST_PATH_IMAGE035
参照实施例1，仅将丁苯酞换为3-氯-丁苯酞，且将化合物R-4合成中的丁二酸酐换为马来酸酐，产物为淡黄色油状液体，收率为72.1%。产物1H NMR和13C NMR数据如下所示。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (m, 1H, H-6), 7.47 (m, 2H, H-3, 5),6.87 (m, 2H, CH=CH), 6.67 (m, 1H, C(CH)O), 5.15, 4.99 (m, 2H, COOCH×2),0.94-0.85 (m, 21H, CH3×7); 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 166.0, 165.0, 165.3,164.30, 164.29, 141.31, 141.28, 134.4, 133.7, 133.2, 133.1, 132.23, 132.14,130.82, 130.80, 129.9, 127.83, 137.82, 81.6, 81.5, 81.26, 81.17, 73.8, 73.4,49.06, 48.99, 48.01, 47.95, 44.90, 44.89, 36.9, 36.7, 36.7, 36.4, 28.1, 28.0,28.0, 27.2, 27.49, 27.43, 27.15, 27.14, 22.57, 22.54, 19.77, 19.71, 18.9,18.8, 14.0, 13.8, 13.6, 13.5.
实施例8：化合物8的制备
Figure 736919DEST_PATH_IMAGE036
参照实施例1，仅将丁苯酞换为3-氯-丁苯酞，且将化合物R-4合成中的丁二酸酐换为戊二酸酐，产物为淡黄色油状液体，收率为55.4%。产物1H NMR和13C NMR数据如下所示。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (m, 1H, H-6), 7.45 (m, 2H, H-3, 5),6.53 (m, 1H, C(CH)O), 5.15, 4.88 (m, 2H, COOCH×2), 0.96-0.82 (m, 21H, CH3×7); 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 173.3, 172.14, 172.10, 166.03 166.01, 142.12,142.05, 135.0, 133.0, 132.1, 130.7, 129.9, 127.78, 127.77, 81.57, 51.49,80.0, 72.42, 72.27, 49.1, 48.6, 48.0, 47.8, 44.91, 44.89, 44.8, 36.9, 36.8,36.7, 36.56, 36.54, 33.7, 33.5, 28.1, 28.15, 28.06, 27.9, 27.48, 27.42,22.57, 22.55, 20.3, 19.76, 19.73, 18.93, 19.86, 14.0, 13.8, 13.6, 13.5.
实施例9：化合物9的制备
Figure 90540DEST_PATH_IMAGE037
参照实施例1，仅将丁苯酞换为3-溴-丁苯酞，产物为淡黄色油状液体，收率为86.2%。产物1H NMR和13C NMR数据如下所示。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.96 (d, J= 2.0 Hz, 1H, H-6), 7.61 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H, H-5), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 1H, H-3), 6.51 (m, 1H, C(CH)O),5.12, 4.86 (m, 2H, COOCH×2), 0.96-0.76 (m, 21H, CH3×7); 13C-NMR (150 MHz,CDCl3) δ: 172.4, 171.43, 171.38, 165.97, 165.93, 142.35, 142.31, 135.0,132.75, 132.71, 131.03, 130.98, 128.17, 128.16, 120.9, 81.6, 81.5, 80.32,80.29, 72.78, 72.74, 49.07, 49.23, 48.76, 48.73, 48.00, 47.99, 47.81, 47.80,44.90, 44.81, 44.8, 36.9, 36.7, 36.66, 36.63, 36.5, 29.43, 29.39, 28.1,28.03, 28.00, 27.9, 27.8, 27.5, 27.4, 27.09, 27.08, 22.59, 22.58, 19.76,19.70, 18.93, 18.84, 14.0, 13.8, 13.6, 13.49. 13.47.
实施例10：化合物10的制备
Figure 357573DEST_PATH_IMAGE038
参照实施例1，仅将丁苯酞换为3-溴-丁苯酞，且将化合物R-4合成中的丁二酸酐换为戊二酸酐，产物为淡黄色油状液体，收率为50.1%。产物1H NMR和13C NMR数据如下所示。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.97 (m, 1H, H-6), 7.61 (dd, J= 8.7, 2.4Hz, 1H, H-5), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H, H-3), 6.51 (m, 1H, C(CH)O), 5.13, 4.89(m, 2H, COOCH×2), 0.96-0.82 (m, 21H, CH3×7); 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ:173.2, 172.14, 172.10, 165.94, 165.93, 142.58, 142.51, 135.0, 132.8, 130.9,128.03, 128.02, 120.9, 81.6, 81.5, 79.9, 72.46, 72.41, 49.06, 49.05, 48.8,48.0, 47.8, 44.90, 44.84, 36.92, 32.86, 36.7, 36.51, 36.48, 33.7, 33.5, 28.1,28.06, 28.02, 27.9, 27.5, 27.48, 27.42, 27.1, 22.57, 22.55, 20.3, 19.77,19.73, 18.93, 18.86, 14.0, 13.8, 13.6, 13.5.
实施例11：化合物11的制备
Figure 822052DEST_PATH_IMAGE039
参照实施例1，仅将丁苯酞换为3-碘-丁苯酞，且将化合物R-4合成中的丁二酸酐换为马来酸酐，产物为淡黄色油状液体，收率为61.3%。产物1H NMR和13C NMR数据如下所示。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8.45 (m, 1H, H-6), 7.81 (dd, J= 8.4, 1.8Hz, 1H, H-5), 7.26 (d, J= 8.3 Hz, 1H, H-3), 6.54 (m, 1H, C(CH)O), 6.28, 6.19(m, 2H, CH=CH), 5.12, 4.96 (m, 2H, COOCH×2), 0.96-0.84 (m, 21H, CH3×7); 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ: 165.81, 165.75, 165.6, 164.0, 142.66, 142.62, 140.9,138.6, 131.9, 131.6, 131.19, 131.13, 128.39, 128.35, 128.2, 127.8, 92.4,81.6, 81.5, 81.4, 81.3, 73.65, 73.58, 49.1, 48.8, 48.0, 47.8, 44.90, 44.78,36.86, 36.78, 36.5, 36.1, 35.8, 33.7, 33.5, 28.1, 28.0, 27.9, 27.5, 27.46,27.38, 27.0, 22.59, 22.58, 19.78, 19.69, 18.93, 18.85, 14.0, 13.8, 13.6,13.4.
实施例12：化合物12的制备
Figure 68095DEST_PATH_IMAGE040
参照实施例1，仅将丁苯酞换为3-碘-丁苯酞，且将化合物R-4合成中的丁二酸酐换为戊二酸酐，产物为淡黄色油状液体，收率为51.1%。产物1H NMR和13C NMR数据如下所示。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8.16 (m, 1H, H-6), 7.80 (dd, J= 8.2, 1.8Hz, 1H, H-5), 7.23 (d, J= 8.2 Hz, 1H, H-3), 6.49 (m, 1H, C(CH)O), 5.13, 4.89(m, 2H, COOCH×2), 0.96-0.82 (m, 21H, CH3×7); 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ:173.2, 172.13, 172.09, 165.85, 165.83, 143.15, 148.08, 140.9, 138.7, 131.1,130.9, 128.12, 128.10, 92.4, 81.6, 81.5, 79.9, 72.54, 72.49, 49.06, 49.05,48.8, 48.0, 47.8, 44.90, 44.86, 36.91, 36.86, 36.7, 36.48, 36.45, 33.7, 33.5,28.1, 28.06, 28.02, 27.90, 27.89, 27.5, 27.47, 27.40, 27.1, 22.58, 22.56,20.3, 19.77, 19.73, 18.93, 18.86, 14.0, 13.8, 13.6, 13.5.
药效学实验：NBP衍生物（实施例1的化合物1和实施例2的化合物2）对脑缺血再灌注损伤的防治作用研究
一、 实验方法：
1. 实验分组：
SHAM组：假手术组
大脑中动脉栓塞(MCAO)模型组
丁苯酞（NBP）： 5 mg/kg
左旋丁苯酞（L-NBP）：2.5 mg/kg
NRB（化合物1）：15 mg/kg（通过折算，与NBP 4.9 mg/kg的剂量相当）
L-NRB（化合物2）低剂量：7.5 mg/kg（通过折算，与L-NBP 2.45 mg/kg的剂量相当）
L-NRB（化合物2）高剂量：15 mg/kg（通过折算，与L-NBP 4.9 mg/kg的剂量相当）
阿司匹林组(ASP)：10 mg/kg
2. 给药方法:
造模前连续腹腔给药5天，假手术组和MCAO模型组大鼠给予等量生理盐水，随后进行MCAO手术。
大脑中动脉栓塞（MCAO）模型制作:
采用线栓法制作大脑中动脉栓塞（MCAO）模型，手术过程严格无菌操作，主要手术过程如下：水合氯醛腹腔注射麻醉大鼠，分离出颈总动脉(CCA)、颈外动脉(ECA)和颈内动脉(ICA)，用微动脉夹夹闭颈总动脉，用双极电凝笔电凝颈外动脉的分支。游离颈外动脉主干，在距颈总动脉分叉3～4 mm 处结扎。微动脉夹暂时夹闭颈内动脉，眼科剪将颈外动脉剪一小口，插入甲聚硅氧烷涂布的4-0单丝尼龙线，在颈外动脉剪口处打一松节以阻断颈内动脉的血液返流，去除颈内动脉的微动脉夹，轻推尼龙线进入颈内动脉，到达颅内的大脑前动脉，阻断大脑中动脉（MCA）的开口，插入深度约18-22 mm。去除颈总动脉的微动脉夹，消毒后逐层缝合皮下组织和皮肤，于术后2 h缓慢抽出尼龙线进行再灌注。假手术组除了不插入尼龙线外,其它一切操作相同。所有大鼠在整个实验过程中的直肠温度维持在37 ℃。
二、检测指标：
1. 神经功能评价：
于再灌注24小时后，按照Longa 5级评分方法对所有大鼠进行神经行为评分。Longa评分标准: 0，正常，无神经功能缺损；1, 左前肢伸展障碍，功能减弱；2，向左打圈，左前肢瘫痪，功能严重减弱, 提起大鼠尾巴后，大鼠不停的扭向受损区; 3, 行走时向左侧倾倒；4, 肢体瘫痪，意识昏迷。
脑梗死面积测定：
于再灌注24小时后，采用四氮唑红（TTC）染色测定脑梗死面积。大鼠断颈处死，迅速取出全脑，置于-20 ℃冰箱短暂冷冻后，置于冰盘上去掉嗅球，将前脑沿冠状面切成厚度为2 mm的6片，将脑片置于1.5 mL 2% TTC溶液中避光孵育30 min，再将脑片置 10%多聚甲醛中固定过夜，再进行拍照分析。使用Image-J软件对脑梗塞体积进行测量计算。
三、实验结果
1. 神经功能评分
模型组神经功能评分显著高于假手术组；各给药组神经学评分显著低于模型组（p<0.05）；与NBP组相比，NRB组（p<0.05）、L-NRB低剂量组（p<0.05）和L-NRB高剂量组（p<0.01）显著降低 (图29，表1 )。
表1 NBP衍生物对MCAO/R模型大鼠神经功能评分的影响.
Figure 592617DEST_PATH_IMAGE042
##，P<0.01 vs 假手术组；**，P<0.01 vs MCAO/R模型组；$，P<0.05 vs NBP组；$$，P<0.01 vs NBP组; &，P<0.01 vs L-NBP组.
2. 脑梗死面积
模型组脑梗死面积显著高于假手术组；各给药组脑梗死面积显著低于模型组（p<0.05）；与NBP组相比，NRB组（p<0.05）、L-NRB低剂量组（p<0.05）和L-NRB高剂量组（p<0.01）显著降低 (图30，图31，表2)。所评价的衍生物降低脑梗死面积的评价结果与其改善神经功能评分的结果一致。
表2 NBP衍生物对MCAO/R模型大鼠的脑梗死面积的影响.
Figure 878105DEST_PATH_IMAGE044
##，P<0.01 vs 假手术组；**，P<0.01 vs MCAO/R模型组；$，P<0.05 vs NBP组；$$，P<0.01 vs NBP组; &&，P<0.01 vs L-NBP组。
四、实验结论
以改善脑梗死面积评价结果为例：
1、 与模型组相比，NBP组（5 mg/kg即0.026 mmol/kg）、L-NBP组（2.5 mg/kg即0.013 mmol/kg）、NRB组（15 mg/kg即0.026 mmol/kg）、L-NRB低剂量组（7.5 mg/kg即0.013mmol/kg）、L-NRB高剂量组（15 mg/kg即0.026 mmol/kg）均表现出改善脑梗死面积活性，梗死抑制率（相对于模型组）分别为34.2%、46.4%、63.7%、62.0%、77.6%，且具有显著性差异，该结果表明：本发明所合成的羟戊苯甲酸双酯化合物均具有良好的治疗脑缺血的活性，且效果显著优于丁苯酞和左旋丁苯酞。
2、 与NBP组相比，L-NBP组、NRB组、L-NRB低剂量组、L-NRB高剂量组均表现出改善脑梗死面积活性，抑制有效率（相对于NBP组）分别为18.6%、44.8%、42.3%、66.0%，且NRB组、L-NRB低剂量组、L-NRB高剂量组与NBP组之间均具有显著性差异，该结果表明：1）左旋构型的丁苯酞或衍生物，活性均优于其对应的消旋物；2）连接2个右崁醇的丁苯酞衍生物的活性优于丁苯酞原型化合物。
3、 与L-NBP组相比，L-NRB低剂量组、L-NRB高剂量组均表现出明显的改善脑梗死面积活性，抑制有效率（相对于L-NBP组）分别为29.1%、58.2%，且L-NRB低剂量组、L-NRB高剂量组与L-NBP组之间均具有显著性差异，该结果表明连接2个右崁醇的左旋丁苯酞活性优于左旋丁苯酞原型化合物。
4、与模型组相比，ASP组可表现出改善脑梗死面积活性，同样表明模型组建立成功；与ASP组（10 mg/kg即0.56 mmol/kg）相比，L-NRB高剂量组表现出显著的改善脑梗死面积活性，抑制有效率为56.6%，表明本发明所涉及的羟戊苯甲酸双酯化合物，具有很好的改善脑梗死面积和神经功能作用，明显优于临床常用药物阿司匹林的活性，在临床上具有积极的治疗作用，且成药性明显，值得深入开发。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (15)

1.如下式的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中R=
Figure 572766DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure DEST_PATH_IMAGE003
或
Figure 755485DEST_PATH_IMAGE004
，
X= H、硝基、氨基、F、Cl、Br或I。
2.根据权利要求1所述的化合物，为下式：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
其中R=
Figure 800802DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 461590DEST_PATH_IMAGE003
或
Figure 541542DEST_PATH_IMAGE004
，
X= H、硝基、氨基、F、Cl、Br或I。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自下列化合物：
Figure 364004DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure DEST_PATH_IMAGE007
；
Figure 162196DEST_PATH_IMAGE008
；
Figure DEST_PATH_IMAGE009
；
Figure 626675DEST_PATH_IMAGE010
；
Figure DEST_PATH_IMAGE011
；
Figure 561133DEST_PATH_IMAGE012
。
4.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1-3中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，权利要求1-3中任一项所述的化合物作为唯一活性成分。
6.一种药物制剂，其特征在于，含有权利要求1-3任一项所述的化合物或者权利要求4或5所述的药物组合物。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于：其剂型为口服剂型、注射剂型或透皮剂型。
8.根据权利要求4的药物组合物或权利要求6的药物制剂，其特征在于，其中还含有治疗心脑血管疾病或老年痴呆或糖尿病诱发的血管性病变的其它活性成分。
9.根据权利要求1-3中任一所述的化合物的制备方法，包括如下步骤：
路线一：
Figure DEST_PATH_IMAGE013
路线二：
Figure 820076DEST_PATH_IMAGE014
其中，R'=
Figure DEST_PATH_IMAGE015
、
Figure 105564DEST_PATH_IMAGE016
或
Figure DEST_PATH_IMAGE017
，
R=
Figure 108155DEST_PATH_IMAGE018
、
Figure DEST_PATH_IMAGE019
或
Figure 897119DEST_PATH_IMAGE020
，
X= H、硝基、氨基、F、Cl、Br或I；
路线一包括如下步骤：
a、将丁烯基苯酞或取代的丁烯基苯酞类物质（R-1）经催化氢化将双键还原，得到丁苯酞或取代的丁苯酞外消旋体（R-2）；
b、R-2经强碱水解，反应条件选自1）或2）：1）加热反应，温度为20 ℃~120 ℃，1 h~5 h；2）微波反应，温度20 ℃~60 ℃，30 min~1 h；反应结束后用稀酸调pH至2~4，并用乙酸乙酯或乙醚萃取浓缩得到中间体R-3；R-3依次与丁二酸酐、DMAP和Et3N混合反应得到R-4；
c、R-4经由DCC催化，与右崁醇发生缩合反应，得到目标产物R-5；
路线二：
化合物R-2利用化学手性拆分得到手性化合物L-1后，利用上述步骤b~c，即可得到目标产物L-4。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：步骤a中氢化反应的催化剂选自钯碳或兰尼镍。
11.根据权利要求9或10所述的制备方法，其特征在于：步骤b中强碱选自氢氧化钠或氢氧化钾，强碱与R-2的摩尔比为5:1~1:1。
12.根据权利要求9或10所述的制备方法，其特征在于：步骤b中丁二酸酐与R-2摩尔比为5:1~1:1；Et3N与R-2摩尔比为5:1~1:1；步骤c中右崁醇与R-4的摩尔比为10:1~2:1。
13.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或权利要求4-5任一项所述的组合物或权利要求6-7任一项所述的制剂在制备治疗心脑血管疾病或老年痴呆或糖尿病诱发的血管性病变的药物中的应用。
14.根据权利要求13所述的应用，所述心脑血管疾病为缺血性心脑血管病；所述糖尿病诱发的血管性病变为糖尿病性脑病、糖尿病性心脏病、糖尿病视网膜病变或糖尿病性肾病。
15.根据权利要求14所述的应用，所述缺血性心脑血管病为脑梗塞或心肌梗塞。
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