RU2413715C2 - Способ получения замещенных тетрафторбензиланилиновых соединений и их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Способ получения замещенных тетрафторбензиланилиновых соединений и их фармацевтически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
RU2413715C2
RU2413715C2 RU2007148018/04A RU2007148018A RU2413715C2 RU 2413715 C2 RU2413715 C2 RU 2413715C2 RU 2007148018/04 A RU2007148018/04 A RU 2007148018/04A RU 2007148018 A RU2007148018 A RU 2007148018A RU 2413715 C2 RU2413715 C2 RU 2413715C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
aminosalicylic acid
tetrafluorobenzyl
acid derivative
tetrafluorobenzaldehyde
Prior art date
Application number
RU2007148018/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007148018A (ru
Inventor
Тей-Сеоп ХВАНГ (KR)
Тей-Сеоп ХВАНГ
Хиун-Гиу КИМ (KR)
Хиун-Гиу КИМ
Original Assignee
Чунгвей Фарма Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Чунгвей Фарма Корпорейшн filed Critical Чунгвей Фарма Корпорейшн
Publication of RU2007148018A publication Critical patent/RU2007148018A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2413715C2 publication Critical patent/RU2413715C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к вариантам способа получения производного тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты Формулы I
Figure 00000010
,
где R1, R2 и R3 независимо друг от друга могут быть водородом или галогеном, которое может быть использовано для профилактики и лечения острых и хронических нейродегенеративных заболеваний, в частности очаговой ишемии головного мозга, и к способу получения фармацевтически приемлемых солей данного производного. Один из вариантов способа получения производного тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты Формулы I включает следующие стадии:
а) окисление тетрафторбензилового спирта Формулы 1
Формула 1
Figure 00000011
до тетрафторбензальдегида Формулы 2
Формула 2
Figure 00000012
b) превращение тетрафторбензальдегида в производное тетрафторбензилидин-5-аминосалициловой кислоты Формулы II
Формула II
Figure 00000013
реакцией дегидратации-конденсации между тетрафторбензальдегидом и 5-аминосалициловой кислотой Формулы 3
Формула 3
Figure 00000014
и
с) гидрирование производного тетрафторбензилидин-5-аминосалициловой кислоты до производного тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты Формулы I. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 9 табл., 1 ил.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к способу получения производных тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты, представленных Формулой I, и их фармацевтически приемлемых солей, которые являются пригодными для профилактики и лечения острых и хронических нейродегенеративных заболеваний.
Формула I
Figure 00000001
где М+ представляет собой литий, натрий или калий; и R1, R2 и R3, независимо друг от друга, могут быть водородом или галогеном.
Уровень техники
Заявки на патент Кореи №2003-0097706 и 2004-0066639 раскрывают терапевтическую эффективность тетрафторбензильных производных в профилактике и лечении острых и хронических нейродегенеративных заболеваний и возможность их эффективного использования для профилактики и лечения хронических нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона; вызванная судорогами болезнь мозга, такая как эпилепсия; и ишемическая болезнь головного мозга, такая как инсульт.
Способ получения производных тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты описан в заявке на патент Кореи №2003-0097706 и проиллюстрирован в следующей схеме реакции II.
Схема реакции II
Figure 00000002
где R1, R2 и R3 являются водородом или галогеном соответственно; R4 представляет собой гидрокси, алкил, алкокси, галоген, алкокси, замещенный галогеном, алканоилокси или нитро; и R5 представляет собой карбоновую кислоту или сложный эфир карбоновой кислоты, замещенный C1-C4 алкилом, карбоксиамид, сульфокислоту, галоген или нитрогруппу.
Схема реакции II иллюстрирует способ получения производных тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты. Вначале нитробензол подвергают гидрированию, полученный анилин взаимодействует с соединением тетрафторбензилбромида в присутствии триэтиламина и диметилформамида, с образованием желаемого производного тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты.
Способ, однако, приводит также к образованию димера (формула III) в количествах более чем 1% от общей массы продукта. Димер образуется в результате побочной реакции между исходным веществом, соединением тетрафторбензилбромида и вторичной аминовой группой производного тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты. Димер удаляется с трудом обычными методами перекристаллизации, и требуется более сложный процесс очистки, чтобы поддерживать стандарт по примеси 0.1%. Таким образом, данная схема реакции является неприемлемой для применения в промышленности. Она приводит к пониженному выходу желаемого продукта и таким образом увеличивает производственные затраты.
Формула III
Figure 00000003
где R1, R2 и R3, независимо друг от друга, могут быть водородом или галогеном.
Кроме того, заявка на патент Кореи №2003-0097706 не раскрывает соли производного тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты более детально. Таким образом, требуется другое исследование состава вышеупомянутого соединения с точки зрения стабильности.
Интенсивное и полное исследование показало, что образования димера при получении производного тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты можно избежать при использовании производного тетрафторбензилидин-5-аминосалициловой кислоты в качестве промежуточного соединения. Также стабильность желаемого соединения была улучшена посредством получения соединения в виде соли с использованием щелочных металлов, таким образом, приводя к настоящему изобретению.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение должно обеспечить новый способ получения производных тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты, предотвращающий образование примесей, таких как димер, представленный Формулой III.
В частности, целью настоящего изобретения является новый способ получения производных тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты при использовании производного тетрафторбензилидин-5-аминосалициловой кислоты, представленного Формулой II, в качестве промежуточного соединения.
Далее, другой целью настоящего изобретения является получение солей производных тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты, которые имеют повышенную стабильность и меньшую токсичность.
Сущность изобретения
Способ получения тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты показан на схеме реакции I. Способ получения включает следующие стадии:
a) окисление тетрафторбензилового спирта, представленного Формулой 1, до тетрафторбензальдегида, представленного Формулой 2;
b) превращение тетрафторбензальдегида в производное тетрафторбензилидин-5-аминосалициловой кислоты, представленное Формулой II посредством реакции дегидратации-конденсации между тетрафторбензальдегидом и 5-аминосалициловой кислотой, представленной Формулой 3, и
c) гидрирование производного тетрафторбензилидина-5-аминосалициловой кислоты до тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты, представленной Формулой I.
Схема реакции I
Figure 00000004
где М+ представляет литий, натрий или калий; и R1, R2 и R3 могут, независимо друг от друга, быть водородом или галогеном.
Формула I
Figure 00000005
Формула II
Figure 00000006
Формула 1
Figure 00000007
Формула 2
Figure 00000008
Формула 3
Figure 00000009
где M+ представляет литий, натрий или калий; и R1, R2 и R3, независимо друг от друга, могут быть водородом или галогеном.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения заявляется 2-гидрокси-5-[(2,3,5,6-тетрафтор-4-трифторметилбензилидин)амино]бензойная кислота, представленная Формулой II, как новое промежуточное соединение для получения соединения тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты, представленного Формулой I.
Соединение тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты по настоящему изобретению синтезируют в соответствии со схемой реакции I следующим образом:
1) стадия I: тетрафторбензальдегид образуется посредством окисления тетрафторбензилового спирта;
2) стадия II: тетрафторбензальдегид, как получено на стадии I, и 5-аминосалициловую кислоту подвергают реакции дегидратации-конденсации в присутствии растворителя метиленхлорида при комнатной температуре с использованием молекулярных сит, для образования производного тетрафторбензилидин-5-аминосалициловой кислоты, представленной Формулой II, как соединения имина; и
3) стадия III: производное тетрафторбензилидин-5-аминосалициловой кислоты, полученное на стадии II и представленное Формулой II, гидрируют, с использованием платинового катализатора и растворителя спирта, для получения соединений тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты, представленных Формулой I, посредством контактного восстановления.
Вышеупомянутые способы раскрываются более подробно, как сформулировано ниже.
Тетрафторбензальдегид на стадии I может быть легко получен посредством обычного окисления тетрафторбензилового спирта с использованием хлорхромата пиридиния и метиленхлорида.
На стадии II тетрафторбензальдегид, полученный на стадии I, и 5-аминосалициловую кислоту подвергают реакции дегидратации-конденсации при комнатной температуре, для образования производного тетрафторбензилидин-5-аминосалициловой кислоты, представленной Формулой II, согласно методикам, о которых сообщается в J. Org. Chem., 66 (6), 2001, 1992-1998.
Слабокислотные реагенты (такие, как пара-толуолсульфоновая кислота) могут быть использованы в реакции дегидратации-конденсации; как указано в Tetrahedron Lett., 45(2), 2003, 243-248. Полученное соединение перекристаллизовывают из спирта или диэтилового эфира, для получения соединения более высокого качества, представленного Формулой II. Способы согласно настоящему изобретению являются экономически выгодными, поскольку желаемое соединение может быть получено при использовании непрерывных процессов без стадии разделительной очистки.
Поэтому стадия II настоящего изобретения характеризуется предотвращением образования димера, полученного в процессе синтеза соединения тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты формулы I, о котором сообщается в заявке на патент Кореи №2003-0097706.
На стадии III производное тетрафторбензилидин-5-аминосалициловой кислоты, представленное Формулой II, в качестве продукта стадии II, гидрируют с использованием катализатора палладия и растворителя спирта, для получения соединения тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты, представленного Формулой I, посредством контактного восстановления.
Реакция восстановления соединения на стадии III может быть выполнена, с образованием желаемого соединения, представленного Формулой I, посредством других обычных и общих процедур восстановления, с использованием боргидрида натрия и спирта; или катализатора переходного металла и слабой кислоты, такой как уксусная кислота.
Настоящее изобретение обеспечивает способ получения производного тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты, который предотвращает образование примесей, таких как димер, представленный Формулой III.
Конкретное воплощение состоит в том, что настоящее изобретение характеризуется использованием производного тетрафторбензилидин-5-аминосалициловой кислоты (формула II) в качестве промежуточного соединения, для предотвращения образования димера.
Дополнительный аспект настоящего изобретения обеспечивает фармацевтически приемлемые соли тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты, представленной Формулой I. Фармацевтически приемлемые соли желаемого соединения согласно настоящему изобретению включают щелочные металлы, такие как натрий, калий и литий.
Соли соединения, представленного Формулой I, могут быть получены непосредственно кристаллизацией или лиофилизацией с использованием неорганического реагента, такого как гидроксид лития, гидрооксид натрия или гидроксид калия в присутствии спирта, ацетона, ацетонитрила и других органических растворителей.
Фармацевтически приемлемые соли в настоящем изобретении были выбраны согласно следующим критериям.
Был проведен скрининг различных видов фармацевтически приемлемых солей желаемого соединения, представленного Формулой I, таких как щелочные металлы; щелочноземельные металлы, такие как кальций; фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, такие как образованные с соляной кислотой, фосфорной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, малеиновой кислотой, уксусной кислотой или лимонной кислотой; и органические соли, такие как образованные с N,N-дибензилэтилендиамином или этилендиамином.
Кислотно-аддитивные соединения и их соли, такие как натриевая, калийная и литиевая, как получено в Примерах 3-6, перемешивают в смесителе на водяной бане при 25°С, при 100 об/мин в течение 48 часов, для измерения их растворимости в воде. Наблюдают, что кислотные (свободное основание) соединения являются плохо растворимыми в воде, тогда как соли натрия, калия и лития имеют растворимость 25~80 мг/мл, 590 мг/мл и 500 мг/мл соответственно, в зависимости от метода кристаллизации.
Если используют нетоксичные кислоты, связанные с амином, то реакции не наблюдают; и желаемый продукт не образовывался. В экспериментах, при использовании органических солей, наблюдалась реакция, и был получен желаемый продукт, но они были плохо растворимыми в воде.
Поэтому способы получения желаемого соединения с использованием различных кислот или органических солей были исключены из настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемые соли желаемого соединения, которые включают щелочноземельные металлы, такие как кальций, были также исключены из-за их недостаточной растворимости в воде.
Таким образом, настоящее изобретение относится к солям натрия, калия и лития, имеющим лучшую растворимость и стабильность среди фармацевтически приемлемых солей желаемого соединения, представленного формулой I.
Эти соли настоящего изобретения имеют лучший профиль стабильности при пероральной форме дозировки с меньшей токсичностью.
Преимущества изобретения
Как упомянуто выше, настоящее изобретение обеспечивает способ получения производного тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты, который предотвращает образование примесей, таких как димер, представленный Формулой III.
Настоящее изобретение обеспечивает способ получения производного тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты при использовании производного тетрафторбензилидин-5-аминосалициловой кислоты, представленного Формулой II, в качестве промежуточного соединения.
Другой объект настоящего изобретения - это соли производного тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты с лучшей стабильностью желаемого соединения и с меньшей токсичностью.
Краткое описание чертежей
На чертеже показаны защитные эффекты соединения тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты, так же как и защитные эффекты форм калиевой и натриевой соли тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты на крысах с очаговой ишемией головного мозга, вызванной окклюзией средней мозговой артерии.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение далее раскрыто в следующих примерах и экспериментах, которые являются всего лишь иллюстративными и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Пример 1: Получение 2,3,5,6-тетрафтор-4-трифторметилбензальдегида
2,3,5,6-Тетрафторбензиловый спирт (49.62 г, 0.200 моль) и метиленхлорид (500 мл) перемешивают при комнатной температуре для полного растворения и затем медленно добавляют хлорхромат пиридиния (73.29 г, 0.340 моль) к реакционной смеси. Реакционную смесь нагревают в колбе при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов, в то время как температуре реакции позволяют увеличиваться; и затем охлаждают. После того как нерастворенный материал отфильтровывают при пониженном давлении, осадок промывают 500 мл очищенной воды и 500 мл насыщенного физиологического солевого раствора. Отделенный масляный слой высушивают над MgSO4 (5 г) и концентрируют при пониженном давлении, с получением желаемого соединения; 48.23 г 2,3,5,6-тетрафторбензальдегида (0.196 моль, выход 98.0%) в виде масла желтого цвета.
1H ЯМР (CDCI3, 300 МГц): 10.35 (м, 1Н)
Пример 2: Получение 2-гидрокси-5-[(2,3,5,6-тетрафтор-4-трифторметилбензилидин) амино]бензойной кислоты
5-Аминосалициловую кислоту (33.02 г, 0.216 моль) добавляют к раствору 2,3,5,6-тетрафторбензальдегида (48.23 г, 0.196 моль), полученного в Примере 1, и метиленхлорида (500 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут и после добавления 4Å молекулярных сит (5.0 г) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. После того как нерастворенный материал был отфильтрован при пониженном давлении, осадок промывают 500 мл очищенной воды и 500 мл насыщенного физиологического солевого раствора. Отделенный масляный слой высушивают над MgSO4 (5 г) и отфильтровывают при пониженном давлении. Масляный раствор концентрируют при пониженном давлении для получения 2-гидрокси-5-[(2,3,5,6-тетрафтор-4-трифторметилбензилидин)амино]бензойной кислоты в виде раствора желтого масла. Осадок перекристаллизовывают из этилового спирта (200 мл) и высушивают при пониженном давлении, для образования 65.97 г (0.173 моль, выход 88.3%) желаемого белого твердого продукта.
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц): 7.12 (дд, 1Н), 7.57 (д, 1Н), 7.95 (д, 1Н), 8.39 (с, 2Н)
Пример 3: Получение 2-гидрокси-5-(2,3,5,6-тетрафтор-4-трифторметилбензиламино)бензойной кислоты
5-Аминосалициловую кислоту (33.02 г, 0.216 моль) добавляют к раствору 2,3,5,6-тетрафторбензальдегида (48.23 г, 0.196 моль), полученного в Примере 1, и метиленхлорида (500 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут и после добавления 4Å молекулярных сит (5.0 г) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Нерастворенный материал отфильтровывают при пониженном давлении и высушивают над MgSO4 (10 г). Раствор концентрируют при пониженном давлении и затем добавляют к осадку этиловый спирт (600 мл). Платиновый катализатор (9.65 мг) прибавляют к раствору и размешивают при 20-25°С в течение 2 часов при 4 атм. Нерастворенный материал отфильтровывают при пониженном давлении и концентрируют для удаления растворителя. Этилацетат (500 мл) и очищенную воду (500 мл) прибавляют к концентрированному осадку. Раствор охлаждают до 5-10°С и затем рН раствора доводят до значения 1.0-1.5 с использованием соляной кислоты; в то время как поддерживают температуру, установившуюся при значении 5-10°С. Раствор перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре и оставляют в покое. Отделенный масляный слой промывают 500 мл очищенной воды и 500 мл насыщенного физиологического солевого раствора в указанном порядке. Активированный уголь (5 г) добавляют к отделенному масляному слою и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Масляный слой отфильтровывают при пониженном давлении и концентрируют, для получения осадка в виде светлого твердого продукта белого цвета. Этилацетат (100 мл) прибавляют к концентрированному осадку и допускают повышение температуры до 50°С для полного растворения. Н-гексан (400 мл) прибавляют к реакционной смеси, затем раствор охлаждают до 5-10°С и перемешивают в течение 6 часов. Осажденные кристаллы отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении, с образованием 63.99 г (0.167 моль, выход 85.2%) 2-гидрокси-5-(2,3,5,6-тетрафтор-4-трифторметилбензиламино)бензойной кислоты в виде желаемого соединения. (Чистота по ВЭЖХ: более чем 99.8%.)
1Н ЯМР (CDCI3, 300 МГц): 4.41 (с, 2Н), 6.77 (д, 1H), 6.94 (дд, 1Н), 7.08 (д, 1Н)
Пример 4: Получение 2-гидрокси-5-(2,3,5,6-тетрафтор-4-трифторметилбензиламино) бензоата калия
<Способ 4-1>
2-Гидрокси-5-(2,3,5,6-тетрафтор-4-трифторметилбензиламино)бензойную кислоту (100 г, 0.261 моль), полученную в Примере 3, прибавляют к безводному этиловому спирту (500 мл) и затем допускают повышение температуры до 50°С для полного растворения. Полученный раствор охлаждают до 10°С. рН раствора доводят до значения 6.8-7.0 с использованием отдельно полученного 85%-раствора гидроксида калия (17.22 г, 0.261 моль) и безводного этанола (30 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре и затем осажденные кристаллы отфильтровывают и высушивают, для получения 100.8 г (0.239 моль, выход 91.7%) 2-гидрокси-5-(2,3,5,6-тетрафтор-4-трифторметилбензиламино)бензоата калия, в виде желаемого соединения.
<Способ 4-2>
2-Гидрокси-5-(2,3,5,6-тетрафтор-4-трифторметилбензиламино)бензойную кислоту (100 г, 0.261 моль), полученную в Примере 3, добавляют к очищенной воде (3000 мл) и затем полученный раствор охлаждают до 10°С. При той же самой температуре рН раствора устанавливают равным 6.8-7.0 с использованием 1н. раствора гидроксида калия и перемешивают в течение еще 2 часов. Раствор лиофилизуют для получения 109.9 г (0.261 моль, выход 100.0%) 2-гидрокси-5-(2,3,5,6-тетрафтор-4-трифторметилбензиламино)бензоата калия в виде желаемого соединения.
Пример 5: Получение 2-гидрокси-5-(2,3,5,6-тетрафтор-4-трифторметилбензиламино) бензоата натрия
<Способ 5-1>
Повторяют методику по Способу 4-1 Примера 4; кроме замены гидроксида калия тем же самым количеством молей гидроксида натрия; 96.75 г (0.239 моль, выход 91.5%) 2-гидрокси-5-(2,3,5,6-тетрафтор-4-трифторметилбензиламино)бензоата натрия получили в виде желаемого соединения.
<Способ 5-2>
Повторяют методику по Способу 4-2 Примера 4; кроме замены гидроксида калия тем же самым количеством молей 2-этилгексаноата натрия; 97.70 г (0.241 моль, выход 92.4%) 2-гидрокси-5-(2,3,5,6-тетрафтор-4-трифторметилбензиламино)бензоата натрия получают в виде желаемого соединения.
<Способ 5-3>
Повторяют методику по Способу 4-2 Примера 4; кроме замены гидроксида калия тем же самым количеством молей 1н. раствора гидроксида натрия; 105.7 г (0.261 моль, выход 100.0%) 2-гидрокси-5-(2,3,5,6-тетрафтор-4-трифторметилбензиламино)бензоата натрия получают в виде желаемого соединения.
Пример 6: Получение 2-гидрокси-5-(2,3,5,6-тетрафтор-4-трифторметилбензиламино) бензоата лития
<Способ 1>
Повторяют методику по Способу 4-1 Примера 4; кроме замены гидроксида калия тем же самым количеством молей гидроксида лития; 90.38 г (0.232 моль, выход 89.0%) 2-гидрокси-5-(2,3,5,6-тетрафтор-4-трифторметилбензиламино)бензоата лития получают в виде желаемого соединения.
<Способ 2>
Повторяют методику по Способу 4-2 Примера 4; кроме замены гидроксида калия тем же самым количеством молей 1н. раствора гидроксида лития; 101.5 г (0.261 моль, выход 100.0%) 2-гидрокси-5-(2,3,5,6-тетрафтор-4-трифторметилбензиламино)бензоата лития получают в виде желаемого соединения.
Пример 7: Подготовка инъекции
Инъекцию готовят таким образом, что каждую из солей (Na-соль, K-соль, Li-соль), полученных в Примерах 4-6, растворяют в воде для инъекции (WFI) при концентрации 2 мг/мл. Раствором заполняют ампулу и обрабатывают в вакууме.
Экспериментальный пример 1: Испытание на стабильность препарата для инъекции
После того как получают каждый из препаратов для инъекции, как описано в Примере 7, их хранят при различных температурах (25°С, 40°С, 60°С) в течение 6 месяцев, количество активных ингредиентов измеряют с использованием ВЭЖХ.
Следующие Таблицы 1, 2 и 3 показывают остаточное количество активных ингредиентов в каждом препарате для инъекции в зависимости от времени.
Таблица 1
Изменения в количестве натриевой соли в воде для инъекции (WFI) (значение ± стандартное отклонение)
Натриевая соль в WFI
Остаточное количество (%)
Время (день) 25°С 40°C 60°C
0 104.15±0.54 104.15±0.54 104.15±0.54
3 101.89±1.16 102.77±0.08 99.39±0.43
7 100.59±0.19 98.54±0.71 92.01±1.27
14 101.63±0.19 99.56±0.72 92.96±1.28
21 99.25±1.41 95.98±1.50 84.54±1.34
30 98.50±1.64 95.17±0.07 82.88±4.35
60 98.52±0.02 91.51±1.17 70.25±4.27
90 94.04±4.28 86.36±0.90 56.00±11.70
120 92.79±1.01 79.02±1.05 53.43±6.30
150 90.18±3.14 77.42±0.71 40.37±14.41
180 85.56±4.58 72.32±0.38 37.10±12.35
Таблица 2
Изменения в количестве калийной соли в воде для инъекции (WFI) (значение ± стандартное отклонение)
Калиевая соль в WFI
Остаточное количество (%)
Время (день) 25°С 40°С 60°С
0 106.71±0.29 106.71±0.29 106.71±0.29
3 107.86±0.58 107.73±3.13 104.29±0.50
7 103.92±1.20 105.87±2.04 101.76±0.09
14 106.28±1.29 104.97±0.47 100.81±0.83
21 98.94±0.99 96.58±0.38 90.02±2.81
30 98.55±0.43 95.66±0.24 90.09±1.88
60 97.73±1.02 93.24±3.04 87.38±1.55
90 97.41±0.02 92.91±1.11 87.25±1.55
120 97.40±0.53 92.84±0.91 86.37±1.43
150 96.88±3.09 91.72±0.92 86.62±0.83
180 95.99±0.56 90.59±0.83 84.68±2.02
Таблица 3
Изменения в количестве литиевой соли в воде для инъекции (WFI) (значение ± стандартное отклонение)
Литиевая соль в WFI
Остаточное количество (%)
Время (день) 25°С 40°С 60°С
0 99.67±0.12 99.67±0.12 99.67±0.12
3 99.72±0.30 99.42±0.22 99.28±1.02
7 99.63±0.35 98.33±1.14 95.34±1.02
14 98.91±0.41 97.21±0.41 94.78±2.58
21 98.81±1.67 95.05±0.40 94.47±2.18
30 95.51±0.52 90.89±1.00 93.40±0.61
60 93.40±0.81 89.61±1.31 83.11±0.47
90 90.40±0.68 88.80±0.24 81.84±0.62
120 90.34±0.58 88.07±0.48 81.53±2.36
150 89.73±2.47 87.65±3.22 80.81±2,08
180 87.81±1.51 84.63±2.90 75.59±3.15
Как следует из вышеуказанных Таблиц, количество каждой соли имеет тенденцию уменьшаться постепенно с течением времени, и по мере повышения температуры большие количества разлагаются.
В частности, профиль стабильности калийной соли был лучше, чем профиль стабильности натриевой и литиевой соли.
Экспериментальный пример 2: Испытание на стабильность лекарственного препарата для перорального приема
Порошок каждой из солей (натриевой соли, калиевой соли, литиевой соли), как получено в Примере 4-6, насыпают в ампулу и оставляют храниться в вакууме. Его хранят затем при различных температурах (25°С, 40°С, 60°С) в течение 6 месяцев и количество активных ингредиентов в порошке измеряют с помощью ВЭЖХ. Следующие Таблицы 4, 5 и 6 показывают оставшееся количество активных ингредиентов в порошке с течением времени.
Таблица 4
Изменения количества натриевой соли в порошковой форме (значение ± стандартное отклонение)
Натриевая соль (твердая)
Остаточное количество (%)
Время (день) 25°С 40°С 60°С
0 101.33±1.02 101.33±1.02 101.33±1.02
3 - - -
7 100.75±6.24 100.81±3.35 101.27±4.45
14 100.45±1.24 100.69±0.29 101.14±0.50
21 99.76±0.70 100.57±0.48 100.15±1.14
30 99.61±3.21 100.46±0.27 100.10±0.75
60 99.60±0.16 100.07±0.16 99.91±1.18
90 - - -
120 99.51±1.70 99.94±1.15 99.81±2.28
150 - - -
180 99.19±2.28 99.89±1.11 99.75±0.20
Таблица 5
Изменения в количестве калиевой соли в порошковой форме (значение ± стандартное отклонение)
Калиевая соль (твердая)
Остаточное количество (%)
Время (день) 25°С 40°С 60°С
0 100.43±0.30 100.43±0.30 100.43±0.30
3 - - -
7 - - -
14 - - -
21 - - -
30 100.31±0.25 100.28±1.10 99.60±0.50
60 100.20±0.55 100.14±0.80 99.56±0.85
90 100.17±0.46 100.10±0.71 99.27±0.80
120 100.07±0.43 99.81±0.78 99.03±0.90
150 - - -
180 100.03±0.80 99.78±0.31 98.87±0.92
Таблица 6
Изменения в количестве литиевой соли в порошковой форме (значение ± стандартное отклонение)
Литиевая соль (твердая)
Остаточное количество (%)
Время (день) 25°С 40°C 60°C
0 98.56±0.89 98.56±0.89 98.56±0.89
3 - - -
7 98.32±0.32 98.16±0.09 97.49±0.80
14 97.69±2.58 96.18±3.28 96.45±2.80
21 96.87±1.64 96.02±2.49 95.87±2.09
30 95.01±1.10 95.96±0.89 95.69±2.97
60 94.78±8.09 95.70±6.88 95.51±1.99
90 - - -
120 92.69±1.03 95.58±1.38 94,84±0.56
150 - - -
180 90.85±1.61 95.40±2.37 92.48±3.14
Как следует из вышеуказанных Таблиц 4, 5 и 6, профиль стабильности образцов в порошковой форме был лучше, чем профиль стабильности в растворе. Изменения в количестве каждого образца порошка при 25°С не наблюдались.
Таким образом, результаты испытаний показывают, что калиевые и натриевые соли в порошковой форме были относительно стабильны при высоких температурах; профиль повышенной стабильности обеспечивает лекарственный препарат для перорального приема.
Экспериментальный пример 3: Испытание кратковременного токсического эффекта лекарственной формы в виде свободного основания на крысах
Используют безпатогенных SD (Sprague Dawely) самцов крыс 6-8-недельного возраста для данного эксперимента. После того как соединения растворяют в физиологическом растворе, образец вводят внутривенно в хвостовую вену животных, с использованием шприца одноразового применения. Каждый образец вводят в виде одноразовой дозы. Спустя 14 дней после введения летальности были зарегистрированы для различных уровней дозы, как показано в Таблицах 7-9.
Таблица 7
Результаты испытания кратковременного токсического эффекта лекарственной формы в виде свободного основания на крысах
Доза (мг/кг) Количество мертвых животных /количество животных, которым ввели лекарственное средство Приблизительные значения LD50
52 0/7 115~150 мг/кг
68 1/7  
89 3/7  
115 3/7  
150 6/7  
171 6/7  
184 7/7  
195 7/7  
Таблица 8
Результаты испытания кратковременного токсического эффекта калиевой соли на крысах
Доза (мг/кг) Количество мертвых животных /количество животных, которым ввели лекарственное средство Приблизительные значения LD50
50 0/6 200~250 мг/кг
100 0/6  
150 0/6  
200 0/6  
250 3/3  
300 1/1  
500 2/2  
Таблица 9
Результаты испытания кратковременного токсического эффекта натриевой соли на крысах
Доза (мг/кг) Количество мертвых животных /количество животных, которым ввели лекарственное средство Приблизительные значения LD50
50 0/5 225~250 мг/кг
100 0/5  
150 0/7  
175 1/7  
200 2/7  
225 2/7  
250 5/5  
Как отмечено в Таблицах 7-9, формы солей калия и натрия имеют меньшую токсичность, чем свободное основание. Таким образом, демонстрируется, что эти формы солей по настоящему изобретению играют роль для значительного улучшения профиля токсичности самого желаемого соединения.
Экспериментальный пример 4: Защитные эффекты соединения тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты и его солей на крысах с очаговой ишемией головного мозга, вызванной окклюзией средней мозговой артерии
С использованием каждого из соединений, полученных в Примере 3-5, защитные эффекты соединений тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты, представленных формулой I, и их калиевой и натриевой солей были изучены на крысах с очаговой ишемией мозга, обусловленной искусственной окклюзией средней мозговой артерии.
Беспатогенных самцов крыс SD (Sprague Dawely) подвергают очаговой ишемизации мозга путем окклюзии средней мозговой артерии в течение 60 минут и пролечивают препаратами после реперфузии. Животных умерщвляют спустя 24 часа, головной мозг извлекают для исследования. Объем зоны инфаркта был проанализирован после окрашивания срезов мозга трифенилтетразолий-хлоридом (ТТС), как показано на чертеже. Как изображено на чертеже, три соединения показали схожее защитное действие в отношении очаговой ишемии мозга.

Claims (4)

1. Способ получения производного тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты формулы I,
формула I
Figure 00000010
,
где R1, R2 и R3 независимо друг от друга, могут быть водородом или галогеном, включающий:
а) окисление тетрафторбензилового спирта формулы 1
формула 1
Figure 00000011

до тетрафторбензальдегида формулы 2
формула 2
Figure 00000012

b) превращение тетрафторбензальдегида в производное тетрафторбензилидин-5-аминосалициловой кислоты формулы II
формула II
Figure 00000013

реакцией дегидратации-конденсации между тетрафторбензальдегидом и 5-аминосалициловой кислотой формулы 3
формула 3
Figure 00000014

и
с) гидрирование производного тетрафторбензилидин-5-аминосалициловой кислоты до производного тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты формулы I.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что тетрафторбензальдегид и 5-аминосалициловую кислоту подвергают реакции дегидратации-конденсации в присутствии растворителя метиленхлорида при комнатной температуре, с использованием молекулярных сит, с образованием производного тетрафторбензилидин-5-аминосалициловой кислоты формулы II.
3. Способ получения фармацевтически приемлемой соли производного тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты формулы I
формула I
Figure 00000015

где R1, R2 и R3 независимо друг от друга, могут быть водородом или галогеном, включающий:
а) окисление тетрафторбензилового спирта формулы 1
формула 1
Figure 00000011

до тетрафторбензальдегида формулы 2
формула 2
Figure 00000012

b) превращение тетрафторбензальдегида в производное тетрафторбензилидин-5-аминосалициловой кислоты формулы II
формула II
Figure 00000013

реакцией дегидратации-конденсации между тетрафторбензальдегидом и 5-аминосалициловой кислотой формулы 3
формула 3
Figure 00000014

и
с) гидрирование производного тетрафторбензилидин-5-аминосалициловой кислоты до производного тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты формулы I, и
d) получение солей производного тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты непосредственной кристаллизацией или лиофилизацией с использованием неорганического реагента, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия в присутствии спирта, ацетона, ацетонитрила и других органических растворителей.
4. Способ получения производного тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты формулы I,
формула I
Figure 00000010

где R1, R2 и R3, независимо друг от друга, могут быть водородом или галогеном,
при котором производное тетрафторбензил-5-аминосалициловой кислоты получают гидрированием производного тетрафторбензилидин-5-аминосалициловой кислоты формулы II
формула II
Figure 00000013
.
RU2007148018/04A 2005-05-25 2006-05-25 Способ получения замещенных тетрафторбензиланилиновых соединений и их фармацевтически приемлемых солей RU2413715C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20050044298 2005-05-25
KR10-2005-0044298 2005-05-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007148018A RU2007148018A (ru) 2009-06-27
RU2413715C2 true RU2413715C2 (ru) 2011-03-10

Family

ID=37452224

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007148018/04A RU2413715C2 (ru) 2005-05-25 2006-05-25 Способ получения замещенных тетрафторбензиланилиновых соединений и их фармацевтически приемлемых солей

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7495126B2 (ru)
EP (1) EP1883619B8 (ru)
JP (1) JP5006311B2 (ru)
KR (1) KR20060121768A (ru)
CN (1) CN101180263B (ru)
AU (1) AU2006250207B2 (ru)
BR (1) BRPI0611484A2 (ru)
CA (1) CA2608553C (ru)
MX (1) MX2007014797A (ru)
RU (1) RU2413715C2 (ru)
WO (1) WO2006126846A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100852962B1 (ko) * 2007-11-12 2008-08-20 주식회사 뉴로테크 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조산 유도체 및 이의 염의제조방법
CN102617383A (zh) * 2012-03-20 2012-08-01 横店集团家园化工有限公司 索法地尔晶型、制备方法及包含索法地尔晶体的无菌粉末
CN104042598B (zh) * 2013-03-15 2018-01-16 江苏先声药业有限公司 一种药物组合物及其在制备治疗烫伤药物中的应用
IL263494B2 (en) 2016-06-13 2024-01-01 Syneurx Int Taiwan Corp Use of lithium benzoate to treat disorders of the central nervous system
CN106831462B (zh) * 2016-12-30 2018-08-21 浙江普洛家园药业有限公司 索法地尔杂质b及其制备方法和应用
TWI626043B (zh) * 2017-06-13 2018-06-11 心悅生醫股份有限公司 苯甲酸鋰用於治療中樞神經系統疾病的用途
CN108164431B (zh) * 2018-01-12 2021-10-08 浙江普洛家园药业有限公司 2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸及其制备方法
CN113995723A (zh) * 2020-07-27 2022-02-01 浙江普洛家园药业有限公司 一种索法地尔冻干粉针剂的制备方法及其产品和用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2688138B1 (fr) * 1992-03-06 1995-05-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de l'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole pour obtenir un medicament destine au traitement de la sclerose laterale amyotrophique.
ES2274572T3 (es) 1997-07-01 2007-05-16 Warner-Lambert Company Llc Derivados de acido 2-(4-bromo- o 4-yodo-fenilamino) benzoico y su uso como inhibidor de mek.
JP2000212141A (ja) * 1999-01-13 2000-08-02 Warner Lambert Co ジアリ―ルアミン
JP2000273041A (ja) * 1999-01-19 2000-10-03 Sankyo Co Ltd グルタミン酸細胞毒性による神経細胞死の阻害剤
EP1551793B1 (en) 2002-06-19 2016-01-20 AmKor Pharma, Inc. Tetrafluorobenzyl derivatives and pharmaceutical composition for preventing and treating acute and chronic neurodegenerative diseases in central nervous system containing the same
KR100522188B1 (ko) 2003-01-20 2005-10-18 주식회사 뉴로테크 뉴로트로핀에 의해 유도되는 세포괴사 억제 방법

Also Published As

Publication number Publication date
CN101180263B (zh) 2011-11-02
EP1883619B1 (en) 2013-03-20
EP1883619A4 (en) 2010-05-12
US7495126B2 (en) 2009-02-24
WO2006126846A1 (en) 2006-11-30
CN101180263A (zh) 2008-05-14
US20080167492A1 (en) 2008-07-10
JP2008546642A (ja) 2008-12-25
CA2608553C (en) 2012-04-24
MX2007014797A (es) 2008-02-15
EP1883619A1 (en) 2008-02-06
CA2608553A1 (en) 2006-11-30
EP1883619B8 (en) 2013-05-01
KR20060121768A (ko) 2006-11-29
AU2006250207B2 (en) 2011-09-01
JP5006311B2 (ja) 2012-08-22
AU2006250207A1 (en) 2006-11-30
RU2007148018A (ru) 2009-06-27
BRPI0611484A2 (pt) 2010-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2413715C2 (ru) Способ получения замещенных тетрафторбензиланилиновых соединений и их фармацевтически приемлемых солей
JP5856156B2 (ja) 置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステル化合物、その製造方法及びそれを用いた中枢抑制薬
EP0487408A1 (fr) Dérivés d&#39;oxazolopyridines leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN114315585B (zh) 一种羟戊苯甲酸双酯化合物及其制备方法和制药应用
EP0021940B1 (fr) Nouveaux dérivés aminés du benzothiazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
FR2543140A1 (fr) Nouveaux acides flavone-carboxyliques-4&#39;, leur methode de preparation et leur application en therapeutique
CH542200A (de) Verfahren zur Herstellung von Indolinderivaten
EP0803503A1 (fr) Acides et esters de la diosmetine et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2551063A1 (fr) Nouveaux dimethyl-2,5 pyrroles, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
CA1076117A (fr) Procede d&#39;obtention de nouveaux ethers aryliques et les produits en resultant
CH637650A5 (fr) Procede de preparation d&#39;un acide chromone carboxylique.
FR2701261A1 (fr) Nouveaux composés glucuronides de la diosmétine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
CA1063619A (fr) Procede de preparation de nouveaux acides benzylamino alcanoiques et les produits qui en resultent
FR2503140A1 (fr) Acides biphenyl-4 oxo-4 methylene-3 butyriques, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments
FR2526793A1 (fr) Nouveaux a-(n-pyrrolyl)-acides et leurs sels et esters, utiles comme medicaments et procede de la preparation de tels composes
EP0123605A1 (fr) N-Cyclopropylméthyl-2 oxo-3 diparaméthoxyphenyl 5-6 as triazine, son procédé de fabrication et son utilisation en tant que médicament
FR2581996A1 (fr) Nouveaux derives 6-substitues de 6h-dibenzo(b, d)thiopyranne utiles notamment immunomodulateurs et antiviraux et leur preparation
EP0157762B1 (fr) Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
KR100751888B1 (ko) 5-(치환된 페닐 알킬)아미노살리실산 화합물의 약학적으로허용 가능한 염의 제조방법
CH635335A5 (en) 2,3-Diphenylchromone derivatives, process for their preparation and their therapeutic application
FR2716454A1 (fr) Nouveaux dérivés de 4-aminométhyl 3-diméthylamino acridines substituées, leur préparation et leur application thérapeutique.
WO2006024784A2 (fr) Analogues d&#39;aminoglycosides, leur utilisation pour le traitement des maladies microbiennes et leur synthese
FR2712290A1 (fr) Oxazino-acridines substituées, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2665162A1 (fr) Derives du 6h-pyrido[3,2-b] carbazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
FR2704856A1 (fr) Nouveaux dérivés de la diméthylamino-3 acridine.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130526