CN104042598B - 一种药物组合物及其在制备治疗烫伤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物，其包括有效量的2‑羟基‑5‑(2，3，5，6‑四氟‑4‑三氟甲基苄氨基)苯甲酸(又称Neu‑2000)和(+)2‑莰醇(又称冰片)，以及该药物组合物在制备治疗烫伤药物中的应用。

Description

一种药物组合物及其在制备治疗烫伤药物中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种药物组合物，更具体地，本发明涉及包括2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸(又称Neu-2000)和(+)2-莰醇的药物组合物及其在制备治疗烫伤药物中的应用。
背景技术
烫伤是一种伴随着局部和远隔组织器官强烈炎症反应、组织损伤和感染的创伤后炎症性疾病。多种原因会导致烫伤患者不能及时有效地进行液体复苏，而延迟复苏将产生大量氧自由基，对机体细胞造成严重损害。
2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸，又称Neu-2000，其结构式：
分子式：Cl5H8F7NO3；分子量：383.04
Neu-2000是一种以NMDA受体和自由基为靶向的具有双重作用机制的化合物，其通过拮抗NMDA受体可抑制谷氨酸等兴奋性氨基酸的释放，抑制了钙超载后导致的氧化应激现象，同时其可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制烫伤延迟复苏后大量氧自由基产生所引起的氧化损伤。
(+)2-莰醇是一味常用的中药，具有“回苏开窍、芳香走帘、引药上行”之功，常做“引药”以增加其他药物的治疗效果。
发明内容
本发明涉及一种药物组合物。具体地，本发明提供了包括有效量的2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸和(+)-2-莰醇的药物组合物，以及该组合物在制备治疗烫伤的药物中的应用。
因此，一方面，本发明提供一种药物组合物，包括有效量的2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸和(+)-2-莰醇。其中(+)-2-莰醇为市售的(+)-2-莰醇，纯度一般在99％以上，非主要成分的减少降低了毒副作用。
在本发明的一些实施方案中，该药物组合物中2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸和(+)-2-莰醇的重量比为16∶1～1∶16，进一步优选重量比为8∶1～1∶8，更进一步优选重量比为4∶1～1∶4。2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸和(+)-2-莰醇的重量比可选自16∶1，8∶1，4∶1，2∶1，1∶1，1∶2，1∶4，1∶8，1∶16等。
在本发明的另一些实施方案中，该药物组合物中还可以含有溶剂，可以使2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸和(+)-2-莰醇更好地混合。所述溶剂可以选用水溶性有机溶剂、或者水溶性有机溶剂与水的混合物。
优选地，所述水溶性有机溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂或酮类溶剂。
进一步优选地，所述醇类溶剂为乙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇或聚乙二醇；所述醚类溶剂为乙二醇单乙基醚或乙二醇单丁基醚；所述酮类溶剂为丙酮或N-甲基-2-吡咯烷酮。
更优选地，所述水溶性有机溶剂为丙二醇。
另一方面，本发明提供了上述药物组合物在制备治疗烫伤的药物中的应用。
优选地，所述烫伤为严重烫伤后延迟复苏损伤。
定义
“有效量”是指足以显示其对于所施用对象益处的剂量。
具体实施方式
本发明公开了一种包括2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸和(+)-2-莰醇的药物组合物，及其在制备治疗烫伤的药物中的应用。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明实施例中提及的Neu-2000是指2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸(来源：Aces Pharma，Inc.)。(+)-2-莰醇(来源：吉安市林科天然冰片厂)纯度在99％以上。
实施例1
取Neu-20002g，加入200g的丙二醇(来源：湖南尔康制药有限公司)溶液中，搅拌使之完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶剂并至1000ml，即得。
实施例2
取(+)-2-莰醇2g，加入200g的丙二醇溶液中，搅拌使之完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶剂并至1000ml，即得。
实施例3
取(+)-2-莰醇1g，加入200g的丙二醇溶液中，搅拌使之完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶剂并至1000ml，即得。
实施例4
取Neu-20008g，(+)-2-莰醇0.5g，加入200g的丙二醇溶液中，搅拌使之完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶剂并至1000ml，即得。
实施例5
取Neu-20004g，(+)-2-莰醇0.5g，加入200g的丙二醇溶液中，搅拌使之完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶剂并至1000ml，即得。
实施例6
取Neu-20002g，(+)-2-莰醇0.5g，加入200g的丙二醇溶液中，搅拌使之完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶剂并至1000ml，即得。
实施例7
取Neu-20002g，(+)-2-莰醇1g，加入200g的丙二醇溶液中，搅拌使之完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶剂并至1000ml，即得。
实施例8
取Neu-20001g，(+)-2-莰醇1g，加入200g的丙二醇溶液中，搅拌使之完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶剂并至1000ml，即得。
实施例9
取Neu-20001g，(+)-2-莰醇2g，加入200g的丙二醇溶液中，搅拌使之完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶剂并至1000ml，即得。
实施例10
取Neu-20000.5g，(+)-2-莰醇2g，加入200g的丙二醇溶液中，搅拌使之完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶剂并至1000ml，即得。
实施例11
取Neu-20000.5g，(+)-2-莰醇4g，加入200g的丙二醇溶液中，搅拌使之完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶剂并至1000ml，即得。
实施例12
取Neu-20000.5g，(+)-2-莰醇8g，加入200g的丙二醇溶液中，搅拌使之完全溶解，缓缓加入注射用水使之溶剂并至1000ml，即得。
实施例13
对大鼠严重烫伤延迟复苏模型的保护的作用
1、Neu2000/(+)-2-莰醇(1∶4，1∶1，4∶1)对大鼠严重烫伤延迟复苏模型的保护作用
1.1材料与方法
1.1.1实验动物
Sprague-Dawley(SD)大鼠，雄性，清洁级，体重180-200g。
来源：上海斯莱克实验动物有限责任公司，许可证号：SCXK(沪)2007-0005
1.1.2受试药品
Neu-2000原料药
(+)-2-莰醇原料药
1.1.3方法
1.1.3.1烫伤模型的制备
大鼠以戊巴比妥钠40mg/kg腹腔注射麻醉，背部刮毛后浸入100℃沸水持续20s，造成30％TBSAIII度烫伤。大鼠伤后7h、9h、17h分别腹腔给于相当于总补液量体积1/2、1/4、1/4体积的生理盐水，补液总量按4ml*kg-1*％TBSA-1(Parkland公式)计算。
1.1.3.2动物分组与给药
实验动物分为3个组方比例组(Neu2000/(+)-2-莰醇重量比例分别为1∶4、1∶1、4∶1，各组的给药剂量均为3mg/kg)，模型组及正常对照组，共5组。制备大鼠30％TBSA III度烫伤后，将大鼠机率均等单盲分配至各组，每组12只。大鼠于烫伤后立即静脉给药1次，之后每间隔3h给药1次，共给药3次，模型组大鼠及正常对照组大鼠给于等体积的生理盐水。于烫伤后24h取主要脏器(肝、肾、肺)进行脏器水肿学检测；腹主动脉取血测相关血生化学指标(ALT、AST、BUN、CREA、MDA和SOD)。
1.1.3.3统计学分析
定量资料表示为均值±标准差(X±SD)。采用Stutent t-test检验测定两组间的差异显著性。将差异P＜0.05定义为差异显著。
1.2实验结果
1.2.1对脏器水肿的影响
各主要脏器水肿情况见表1。与正常组大鼠相比，模型组大鼠烫伤后，脏器(肝、肺、肾)均表现出明显的水肿(p＜0.001)；与模型组相比，Neu2000/(+)-2-莰醇的三种重量比例1∶4、1∶1、4∶1均能显著改善烫伤后大鼠主要脏器(肝、肺、肾)的水肿情况(p＜0.01，p＜0.001)。
表1.Neu2000与(+)-2-莰醇复方用药对烫伤动物脏器水肿情况的影响
X±SD，###p＜0.001，##p＜0.01与正常组相比；***p＜0.001，**p＜0.01，与模型组相比。
1.2.2对相关生化指标的影响
对相关生化指标的影响见表2，与正常组大鼠相比，模型组大鼠烫伤后，各主要生化指标(ALT、AST、BUN、CREA)均表现出显著性变化(p＜0.001)；与模型组相比，Neu2000/(+)-2-莰醇的三种重量比例1∶4、1∶1、4∶1均能显著改善烫伤后大鼠各生化指标的改变情况(p＜0.01，p＜0.001)。
表2.Neu2000与(+)-2-莰醇复方用药对相关生化指标的影响
X±SD，###p＜0.001，与正常组相比；***p＜0.001，**p＜0.01，与模型组相比。
2、Neu2000/(+)-2-莰醇(4∶1，8∶1，16∶1)对大鼠严重烫伤延迟复苏模型的保护作用
2.1材料与方法
2.1.1实验动物
Sprague-Dawley(SD)大鼠，雄性，清洁级，体重180-200g。
来源：上海斯莱克实验动物有限责任公司，许可证号：SCXK(沪)2007-0005
2.1.2受试药品
同实施例1.1.2
2.1.3方法
实验方法及分析评价方法同1.1.3。
2.2实验结果
2.2.1对脏器水肿的影响
各主要脏器水肿情况见表3。与正常组大鼠相比，模型组大鼠烫伤后，脏器(肝、肺、肾)均表现出明显的水肿(p＜0.001)；与模型组相比，Neu2000/(+)-2-莰醇的三种重量比例4∶1、8∶1、16∶1均能显著改善烫伤后大鼠主要脏器(肝、肺、肾)的水肿情况(p＜0.01，p＜0.001)。
表3.Neu2000与(+)-2-莰醇复方用药对烫伤动物脏器水肿情况的影响
X±SD，###p＜0001，与正常组相比；***p＜0.001，**p＜0.01，与模型组相比。
2.2.2对相关生化指标的影响
对相关生化指标的影响见表4，与正常组大鼠相比，模型组大鼠烫伤后，各主要生化指标(ALT、AST、BUN、CREA)均表现出显著性变化(p＜0.001)；与模型组相比，Neu2000/(+)-2-莰醇的三种重量比例4∶1、8∶1、16∶1均能显著改善烫伤后大鼠各生化指标的改变情况(p＜0.01，p＜0.001)。
表4.Neu2000与(+)-2-莰醇复方用药对相关生化指标的影响
X±SD，###p＜0.001，与正常组相比；***p＜0.001，**p＜0.01，与模型组相比。
3、Neu2000/(+)-2-莰醇(1∶4，1∶8，1∶16)对大鼠严重烫伤延迟复苏模型的保护作用
3.1材料与方法
3.1.1实验动物
Sprague-Dawley(SD)大鼠，雄性，清洁级，体重180-200g。
来源：上海斯莱克实验动物有限责任公司，许可证号：SCXK(沪)2007-0005
3.1.2受试药品
同实施例1.1.2
3.1.3方法
实验方法及分析评价方法同1.1.3。
3.2实验结果
3.2.1对脏器水肿的影响
各主要脏器水肿情况见表5。与正常组大鼠相比，模型组大鼠烫伤后，脏器(肝、肺、肾)均表现出明显的水肿(p＜0.001)；与模型组相比，Neu2000/(+)-2-莰醇的三种重量比例1∶4、1∶8、1∶16均能显著改善烫伤后大鼠主要脏器(肝、肺、肾)的水肿情况(p＜0.01，p＜0.05)。
表5.Neu2000与(+)-2-莰醇复方用药对烫伤动物脏器水肿情况的影响
X±SD，###p＜0.01，与正常组相比；**p＜0.01，*p＜0.05，与模型组相比。
3.2.2对相关生化指标的影响
对相关生化指标的影响见表6，与正常组大鼠相比，模型组大鼠烫伤后，各主要生化指标(ALT、AST、BUN、CREA)均表现出显著性变化(p＜0.001)；与模型组相比，Neu2000/(+)-2-莰醇的三种重量比例1∶4、1∶8、1∶16均能显著改善烫伤后大鼠各生化指标的改变情况(p＜0.01，p＜0.05)。
表6.Neu2000与(+)-2-莰醇复方用药对相关生化指标的影响
X±SD，###p＜0.001，与正常组相比；**p＜0.001，*p＜0.05，与模型组相比。
结论：综合以上试验结果，Neu2000与(+)-2-莰醇组合物在16∶1～1∶16范围内可有效改善严重烫伤后延迟复苏所造成的脏器损伤，并对相关生化指标的改变具有改善作用。
尽管通过公开的实施方案描述了本发明，本领域技术人员应当容易理解，具体的实施例和上文详述的研究只是对本发明的举例说明。应当理解在不脱离本发明精神的情况下，可作出各种修改。因此，本发明只受所附权利要求的限制。

Claims (11)

1.一种药物组合物，其特征在于，包括有效量的2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸和(+)2-莰醇，所述2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸和(+)2-莰醇的重量比为16∶1～1∶16。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸和(+)2-莰醇的重量比为8∶1～1∶8。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸和(+)2-莰醇的重量比为4∶1～1∶4。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述2-羟基-5-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸和(+)2-莰醇的重量比为16∶1，8∶1，4∶1，2∶1，1∶1，1∶2，1∶4，1∶8或1∶16。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括溶剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述溶剂为水溶性有机溶剂或者水溶性有机溶剂与水的混合物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述水溶性有机溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂或酮类溶剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述醇类溶剂为乙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇或聚乙二醇；所述醚类溶剂为乙二醇单乙基醚或乙二醇单丁基醚；所述酮类溶剂为丙酮或N-甲基-2-吡咯烷酮。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述水溶性有机溶剂为丙二醇。
10.权利要求1～9中任意一项所述的药物组合物在制备治疗烫伤药物中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，治疗烫伤药物为治疗严重烫伤后延迟复苏损伤的药物。
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