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DESCRIPCION

Uso de pidotimod para tratar psoriasis

La presente invencion se refiere al uso de pidotimod, o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, para tratar psoriasis.

Antecedentes de la invencion

La psoriasis es una enfermedad comun, cronica, multisistemica con manifestaciones en la piel y las articulaciones predominantemente que afecta a aproximadamente el 2% de la poblacion. La principal manifestacion de la psoriasis es una lesion cronica de la piel. Se caracteriza por placas deformantes, escamosas y eritematosas que pueden ser dolorosas o a menudo gravemente prurlticas y pueden provocar problemas significativos de calidad de vida. La psoriasis es una enfermedad cronica que aparece y desaparece durante la vida de un paciente, a menudo modificada por el inicio y cese del tratamiento y tiene pocas remisiones espontaneas. Las localizaciones mas graves de la psoriasis incluyen artritis psoriasica, psoriasis de las unas y entesitis, es decir una lesion autoinmunitaria que asocia una implicacion de las unas y las articulaciones en la enfermedad psoriasica.

La psoriasis es una enfermedad genetica compleja de funcion inmunitaria desregulada, aunque el mecanismo de herencia no se ha definido completamente. Varios factores ambientales desempenan un papel importante en la patogenesis de la psoriasis, incluyendo farmacos, traumatismo cutaneo (fenomeno de Koebner), infeccion y estres.

Las pruebas que sugieren que la psoriasis implica mecanismos inmunologicos incluyen la eficacia de farmacos inmunosupresores tales como metotrexato, ciclosporina (CyA), agentes biologicos de direccionamiento inmunitario e inmunotoxinas (denileucina diftitox).

Por tanto, la psoriasis es una enfermedad especlfica de organo (piel, unas y/o articulaciones) de mediacion hiperinmunitaria en la que la lesion local promueve que queratinocitos madre basales hiperproliferen y perpetuen el proceso patologico.

En la tecnica, el tratamiento farmacologico de la psoriasis se realiza mediante tratamiento sistemico o topico. Se necesitan tratamientos sistemicos para tratar lesiones cutaneas graves y/o localizaciones fuera de la piel de la enfermedad, tales como artritis psoriasica y psoriasis de las unas. Los tratamientos tradicionales sistemicos se realizan mediante el uso de metotrexato, ciclosporina, corticosteroides, retinoides o esteres de acido fumarico. Metotrexato, ciclosporina y corticosteroides actuan principalmente deprimiendo la respuesta inmunitaria, mientras que los retinoides y esteres de acido fumarico actuan principalmente inhibiendo la hiperproliferacion de los queratinocitos que son la base de las lesiones psoriasicas. Ninguno de esos agentes carece de efectos toxicos y la eficacia es limitada. Mas recientemente, se han introducido productos biologicos, incluyendo alefacept, etanercept y varios anticuerpos monoclonales, concretamente adalimumab, infliximab, ustekinumab. La eficacia de tales nuevos agentes mejora en comparacion con los agentes sistemicos tradicionales, pero es necesario tomarlos durante un largo tiempo, el coste de la terapia es muy alto y pueden estar asociados varios acontecimientos adversos con la terapia.

El tratamiento topico esta reservado a casos en los que la enfermedad se localiza en la piel solo. En la tecnica, el tratamiento topico de la psoriasis se realiza mediante antralina, vitamina D3 y analogos, incluyendo calcipotriol y calcitriol, tazaroteno, que es un retinoide topico, y glucocorticoides topicos. Los productos topicos son eficaces y seguros, aunque su uso es limitado en el caso de una gran superficie corporal afectada. Los pacientes candidatos a terapias topicas deben presentar un diagnostico cllnico establecido de psoriasis leve a moderada con una implicacion de la superficie corporal < 10% o un Indice de gravedad, medido por medio de calculo de PASI, < 10.

El Indice de area y gravedad de la psoriasis (PASI) es la herramienta mas ampliamente usada para la medicion de la gravedad de la psoriasis. PASI combina la valoracion de la gravedad de las lesiones y el area afectada en una unica puntuacion en el intervalo de 0 (sin enfermedad) hasta 72 (enfermedad maxima) (Langley RG, Ellis CN. J Am Acad Dermatol 2004; 51: 563-9). Cualquiera que sea el tratamiento, el efecto es solo sobre los slntomas cllnicos y no dura mucho tiempo. Ademas, los tratamientos de larga duracion estan limitados por la fuerte toxicidad. Por tanto, hay todavla una necesidad medica no satisfecha en cuanto a la eficacia y prevencion de las recaldas. Pidotimod, cuyo nombre qulmico es acido (4R)-3-(5-oxo-L-prolil)-1,3-tiazolidin-4-carboxllico, es un farmaco sintetico conocido por su capacidad para aumentar la respuesta inmunitaria en modelos animales y en seres humanos; se dio a conocer por primera vez en el documento IT1231723. Estudios in vitro de especlmenes tanto animales como humanos han documentado una buena actividad sobre las respuestas inmunitarias innata y adaptativa y se han confirmado mediante estudios cllnicos in vivo, demostrando la eficacia de pidotimod en la reduccion de la tasa de infecciones recurrentes del tracto urinario y respiratorio superior en ninos. Algunos resultados se obtuvieron en infecciones recurrentes del tracto respiratorio en adultos. De manera mas importante, estos efectos son mas evidentes en entornos de defectos inmunitarios tales como senescencia, slndrome de Down, cirugla y cancer (Riboldi et al. Int J

Immunopathol Pharmacol. 2009; 22(2): 255-62). Debido a su capacidad para estimular el sistema inmunitario, se cree que el pidotimod empeora los estados caracterizados por un aumento de la actividad inmunitaria y su uso no se recomienda en tales enfermedades.

Contrariamente a cualquier expectativa, se ha encontrado ahora sorprendentemente que pidotimod, ademas de ser 5 activo sobre dolencias caracterizadas por defectos inmunitarios, puede ser beneficioso en pacientes con psoriasis, atenuando las lesiones cutaneas y de entesis tlpicas de tal enfermedad.

Descripcion de la invencion

El objeto de la presente invencion esta representado por el uso de pidotimod, o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de psoriasis.

10 Para el tratamiento de la presente invencion, puede administrarse pidotimod, o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, o bien de manera sistemica o bien por via topica.

Cuando se administra de manera sistemica, puede estar en forma de formulaciones solidas o llquidas que contienen pidotimod o una sal fisiologicamente aceptable del mismo junto con al menos un excipiente y/o adyuvante farmaceuticamente aceptable; tales formulaciones pueden estar en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos 15 con pellcula, capsulas, comprimidos recubiertos de azucar, sobres, disoluciones o suspensiones. Tales formulaciones llquidas que van a administrarse de manera sistemica pueden tener una concentracion p/p de pidotimod de desde el 0,5% hasta el 20%, mas preferiblemente desde el 1% hasta el 10%, lo mas preferiblemente desde el 2% hasta el 8%.

Tales formulaciones solidas que van a administrarse de manera sistemica pueden tener una concentracion p/p de 20 pidotimod de desde el 50% hasta el 90%, mas preferiblemente desde el 65% hasta el 80%, lo mas preferiblemente desde el 70% hasta el 75%.

Segun una realizacion de la invencion, cuando se administra de manera sistemica, la cantidad de pidotimod o de una sal fisiologicamente aceptable del mismo, puede variar de desde 10 hasta 1000 mg por dosis individual, mas preferiblemente desde 50 hasta 800 mg por dosis individual.

25 Tales formulaciones solidas, semisolidas o llquidas son particularmente adecuadas para tratar psoriasis en todas sus manifestaciones, incluyendo psoriasis cutanea, psoriasis de las unas, artritis psoriasica. Cuando se administra por via topica, el pidotimod, o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, puede estar en forma de formulaciones semisolidas o llquidas que contienen pidotimod o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, junto con al menos un excipiente y/o adyuvante farmaceuticamente aceptable; tales formulaciones pueden estar en forma de 30 disoluciones, emulsiones o suspensiones, cremas, geles y pomadas.

Tales formulaciones semisolidas o llquidas que van a administrarse por via topica pueden tener una concentracion p/p de pidotimod de desde el 0,1% hasta el 20%, mas preferiblemente desde el 1% hasta el 15%, lo mas preferiblemente desde el 5% hasta el 10%. Son particularmente adecuadas para tratar psoriasis cutanea mediante aplicacion directa sobre las lesiones cutaneas.

35 Pueden prepararse composiciones farmaceuticas segun tecnicas convencionales, pueden contener excipientes, adyuvantes y/o portadores farmaceuticamente aceptables, y tambien pueden contener, en combination, uno o mas principios activos con actividad complementaria o, en cualquier caso, util.

Los agentes activos que pueden usarse en combinacion con pidotimod de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, agentes inmunosupresores, vitamina D y analogos, compuestos relacionados con vitamina A, 40 corticosteroides, productos biologicos; tales principios activos pueden administrarse junto con pidotimod (es decir pueden estar por ejemplo contenidos en la composition que pidotimod) o pueden administrarse por separado de o en proximidad temporal con pidotimod, o bien por una via sistemica (oral, intravenosa, intramuscular) o bien por una via topica, directamente sobre las lesiones de las unas o la piel. Los ejemplos de agentes inmunosupresores incluyen metotrexato, azatioprina, ciclosporina, acido fumarico, tacrolimus o pimecrolimus y corticosteroides; los 45 ejemplos de analogos de vitamina D incluyen calcitriol, calcipotriol y tacalcitol: los ejemplos de compuestos relacionados con vitamina A incluyen retinoides, tretinolna, isotretinolna, etretinato, acitretina, tazaroteno, bexaroteno y adapaleno; los ejemplos de productos biologicos incluyen alefacept, etmercept, y anticuerpos monoclonales adalimumab, infliximab, ustekinumab. Los ejemplos de las composiciones preparadas segun la presente invencion incluyen: comprimidos, comprimidos recubiertos con pellcula, capsulas, comprimidos recubiertos 50 de azucar o jarabe adecuados para administration oral, ampollas y viales para administration intramuscular o intravenosa; crema, gel, pomada, disolucion, emulsion, suspension para aplicacion topica.

Las composiciones farmaceuticas y los usos de la presente invencion se describiran ahora mas completamente

mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1

Se prepare una crema de aceite en agua que tenia la siguiente composicion en % p/p:

1. Pidotimod

2. Tris(hidroximetil)metilamina*

3. Acido lactico

4. EDTA de disodio

5. Glicerina

6. Goma xantana

7. Hidroxipropilquitosano

8. Emulsionantes

9. Trigliceridos de cadena media

10. Alcohol 2-octadecllico

11. Monoetil eter de dietilenglicol

12. Acetato de DL-alfatocoferilo

13. Decametilciclopentasiloxano

14. Conservantes

15. Agua purificada__________

* trometamina

10,00%

5,20%

0,20%

0,10%

5,00%

0,25%

0,50%

15,50%

3,00%

2,00%

5,00%

0,50%

3,00%

1,00%

c.s. hasta el 100,00%

Preparation

5 En el recipiente principal, solubilizar los componentes 1, 2, 3, 4, 5 en parte del agua. Anadir goma xantana y dispersar meticulosamente hasta la homogeneidad. Solubilizar por separado el componente 7 en parte del agua, luego anadirlo al recipiente principal mientras se agita. Calentar la fase a 70 - 75°C. En otro recipiente combinar los componentes 8, 9, 10, 11, 12 y calentar a 70 - 75°C mientras se agita. Combinar las dos fases calentadas a la misma temperatura y homogeneizar durante aproximadamente 10 minutos. Enfriar hasta 40°C y anadir en secuencia 10 los componentes 13 y 14, homogeneizando tras cada adicion. Enfriar hasta temperatura ambiente con agitacion moderada.

Ejemplo 2

Se preparo una disolucion topica que tenia la siguiente composicion en % p/p:

Preparation

15 Solubilizar los componentes 1, 2, 3, 4, 6 en agua. Anadir el componente 7 y mezclar hasta que se obtiene una disolucion transparente.

Ejemplo 3

Se preparo una formulacion de detergente para el cuero cabelludo y el cuerpo que tenia la siguiente composicion en

% p/p:

1. Pidotimod

2. Tris(hidroximetil)metilamina

3. Agua purificada

4. Hidroxipropilquitosano

5. Tensioactivos

6. Acido citrico monohidratado

5,00%

2,50%

c.s. hasta el 100,00% 1,500% 43,00% 0,30%

7. Cloruro de sodio 1,00%

8. Alcohol bencllico 1,00%

9. Lauril eter de dietilenglicol 2,00%

Preparation

En el recipiente principal combinar la mezcla de tensioactivos 5. Anadir el componente 8 y solubilizar hasta que se obtiene una disolucion transparente. Anadir el componente 9 y mezclar hasta la homogeneidad. Por separado, en parte del agua, solubilizar los componentes 1, 2, 4, 6 y anadirlos en el recipiente principal mientras se agita. 5 Finalmente regular la viscosidad anadiendo el componente 7. Mezclar hasta que se obtiene una disolucion transparente.

Ejemplo 4

Se preparo una formulacion de gel topico que tenia la siguiente composicion en % p/p:

1. Agua purificada

2. Pidotimod

3. Tris(hidroximetil)metilamina

4. Edta de disodio

5. Glicerina

6. 5-Ureidohidantolna

7. Espesantes

8. Hidroxipropilquitosano

9. Conservantes

c.s. hasta el 100,00% 10,00% 5,00% 0,10% 5,00% 0,30% 0,80% 0,50% 0,33%

Preparation

10 En el recipiente principal combinar los componentes 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 9. Mezclar hasta que se obtiene una disolucion transparente. Anadir espesantes homogeneizando tras cada adicion y hasta que se dispersan completamente. Por separado solubilizar el componente 8 en parte del agua y anadirlo en el recipiente principal mientras se agita. Mezclar hasta la homogeneidad.

Ejemplo 5

15 Se preparo un granulado para administracion oral que tenia la siguiente composicion en % p/p:

1. Pidotimod

2. Manitol

3. Aglutinante y agente humectante

4. Edulcorante

5. Aroma

6. Carbonato de sodio anhidro

7. Dioxido de silicio

8. Agentes colorantes

9. Sacarosa

26,67% 3,33% 0,90% 0,60% 16,67% 5,67% 0,33% 0,04% c.s. hasta el 100%

Preparation

En un recipiente disolver el componente 3 en una cantidad adecuada de agua. Mezclar hasta que se obtiene una disolucion transparente. En otro recipiente mezclar los componentes 1 y 2. Pulverizar la disolucion obtenida sobre los componentes mezclados hasta que se obtiene un granulado homogeneo. Tras secar, se anaden los 20 componentes 4 a 9 al granulado obtenido. Se mezclan todos los componentes hasta que se obtiene una mezcla homogenea.

Ejemplo 6

Se preparo una disolucion inyectable que tenia la siguiente composicion p/V:

1. Pidotimod 220 mg

5

10

15

20

25

2. Agentes tamponantes 1,65 mg

3. Trometamina c.s. hasta pH 6,5

4. Agua para inyecciones c.s. hasta 3,3 ml

Preparacion: Se disuelven los componentes 1 a 3 en agua para inyecciones y se mezclan hasta que se obtiene una disolucion homogenea con un pH de 6,5.

Ejemplo 7

Se preparo una disolucion para administracion oral que tenia la siguiente composition en % p/p:

Preparacion: En un recipiente disolver los componentes 1 a 10 en una cantidad adecuada de agua purificada. Mezclar hasta que se obtiene una disolucion transparente. Anadir la cantidad de agua restante, mezclar hasta que se obtiene una disolucion homogenea y filtrar.

Ejemplo 8

Se preparo un comprimido para administracion oral que tenia la siguiente composicion en % p/p:

En un recipiente mezclar los componentes 1 y 2. En otro recipiente disolver el componente 4 en una cantidad adecuada de agua. Mezclar hasta que se obtiene una disolucion transparente. Pulverizar la disolucion obtenida sobre los componentes 1 y 2 mezclados hasta que se obtiene un granulado homogeneo. Tras secar, se anaden los componentes 3 y 5 al granulado obtenido y se mezclan hasta que se obtiene una mezcla homogenea. Entonces se comprime la mezcla por medio de una maquina de preparacion de comprimidos.

Ejemplo 9

Se sometio a prueba una evaluation de la actividad de pidotimod en pacientes psoriasicos, con el fin de valorar la eficacia en cuanto a mejora de la patologia por medio de evaluacion de PASI. Tambien se evaluo la seguridad del tratamiento. Se realizo el estudio en 5 pacientes (3 hombres y 2 mujeres, con edades de entre 31 - 53, media = 42) con un diagnostico clinico de psoriasis leve de al menos 6 meses. Los pacientes, antes y durante el tratamiento con pidotimod, no tomaron tratamientos concomitantes con corticosteroides locales o terapia sistemica. La implication de area de superficie corporal en el nivel inicial era de <10% con un valor de PASI <10.

Se tomo el producto de estudio con la composicion del ejemplo 6 a una dosificacion de dos viales orales diariamente, es decir 800 mg diariamente del principio activo, tomados separados de las comidas. Durante el ensayo, se realizaron las siguientes visitas:

• nivel inicial - T0 (antes del uso del producto)

• visita intermedia - T6 (tras 6 semanas de tratamiento)

• visita final - T12 (tras 12 semanas de tratamiento)

No se produjo ningun acontecimiento relevante, que pueda haber interferido con los resultados de la prueba, durante el periodo de estudio.

Se expreso la eficacia del producto mediante la media de los valores de la evaluation de PASI, valorando el PASI en el nivel inicial y en la visita intermedia y en la final. Los resultados se notifican en la tabla a continuation:

5 El valor medio de PASI en el nivel inicial era de 3,22 con una desviacion estandar (DE) de 0,68; en la visita

intermedia, la media de los valores de PASI era de 2,78 (DE = 0,62), mientras que al final del tratamiento la media

del valor de PASI era de 2,32 (DE = 0,54). Los resultados obtenidos mostraron que el producto de estudio determino

una disminucion estadlsticamente significativa (prueba de la t de Student, p < 0,05) del valor de PASI a T12 (final del

tratamiento) frente a T0 (nivel inicial).

10 Ademas de la disminucion en los valores de PASI, se ha mostrado en todos los pacientes una mejora importante en las pruebas cllnicas de la dolencia. Ademas, el tratamiento se tolero muy bien y no se notificaron efectos secundarios.

En conclusion, el tratamiento con pidotimod (800 mg/dla) pudo mejorar los valores de PASI, el Indice necesario para medir la gravedad y extension de la psoriasis con un resultado, al final del tratamiento, duro 12 semanas, 15 estadlsticamente significativo (prueba de la t de Student, p < 0,05), en comparacion con el nivel inicial y sugiere el

uso de pidotimod en el tratamiento de psoriasis vulgar, de leve a moderada.