WO2006024784A2 - Analogues d'aminoglycosides, leur utilisation pour le traitement des maladies microbiennes et leur synthese - Google Patents

Analogues d'aminoglycosides, leur utilisation pour le traitement des maladies microbiennes et leur synthese Download PDF

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WO2006024784A2
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Laurent Micouin
Fréderic François Pierre Marie DARDEL
Carine Tisne-Vicrobeck
Frédérique MAURICE
Martine Bonin
Alejandro Perez Luna
Chloée Julie BOURNAUD
Guillaume Begis
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Universite Rene Descartes-Paris 5
Centre National De La Recherche Scentifique
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Definitions

  • the present invention relates to novel compounds, aminoglycoside analogs, pharmaceutical compositions containing them, their use for the treatment of microbial diseases, and their mode of synthesis.
  • DOS deoxystreptamine nucleus
  • These compounds are inhibitors of bacterial protein synthesis and act by binding to the portion of ribosomal RNA 16S constitutive of site A of the 3OS subunit of the ribosome.
  • one of the objects of the present invention is to provide compounds mimicking the structure of aminoglycosides but not containing deoxystreptamine nucleus, and whose synthesis is easier than that of aminoglycosides.
  • Another object of the invention is to provide compounds that can be used as ligands for RNA or proteins, especially in the context of antibacterial and antiviral control.
  • the present invention relates to the use of compounds comprising a cyclopentane ring, substituted in positions 1 and 3 by amino groups, primary, secondary or tertiary, identical or different, optionally protected by a protective group, said amino groups being in configuration cis, or their pharmaceutically acceptable salts, for the preparation of a medicament for the treatment of microbial diseases, such as bacterial infections, viroses or mycoses.
  • microbial diseases such as bacterial infections, viroses or mycoses.
  • the compounds of the invention are particularly useful in the treatment of bacterial infections caused by gram-negative bacteria, in particular aerobes, such as bacteria of the genera Escherichia, Salmonella, Proteus, Enterobacter, Acinetobacter, Klebsiella, Pseudomonas , or Gram positive, such as staphylococci, enterococci and mycobacteria.
  • aerobes such as bacteria of the genera Escherichia, Salmonella, Proteus, Enterobacter, Acinetobacter, Klebsiella, Pseudomonas , or Gram positive, such as staphylococci, enterococci and mycobacteria.
  • the pathologies targeted by the compounds of the invention relate more particularly to pathologies of the airways, such as pneumopathies and tuberculosis, as well as infections, particularly systemic, multi-resistant germs.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment of viral diseases caused, in particular, by viruses having an RNA replicative intermediate carrying stable tertiary structures, such as human immunodeficiency virus 1 (HIV-1). ) and 2 (HIV-2) and hepatitis B (HBV) and C (HCV) viruses.
  • viruses having an RNA replicative intermediate carrying stable tertiary structures such as human immunodeficiency virus 1 (HIV-1). ) and 2 (HIV-2) and hepatitis B (HBV) and C (HCV) viruses.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment of mycoses.
  • the compounds of the invention can act in different ways on microbial diseases.
  • These compounds also have the ability to bind to the bacterial enzymes of aminoglycoside resistances, thereby inhibiting their function.
  • the compounds of the invention can therefore be used in therapeutic combination with traditional aminoglycosides (gentamicin, amikacin, isepamycin, tobramycin, neomycin, etc.), either to treat patients infected with multidrug-resistant organisms or to lower the doses.
  • traditional aminoglycosides gentamicin, amikacin, isepamycin, tobramycin, neomycin, etc.
  • aminoglycoside used which constitutes a therapeutic benefit important, given the risk associated with the use of aminoglycosides, which are nephrotoxic and ototoxic in high doses.
  • the compounds of the invention possess the ability to inhibit the early retrovirus replication steps, by blocking the pairing of transfer RNA (tRNA) as the primer, and the genomic RNA of the retroviruses in question. .
  • tRNA transfer RNA
  • substituents X and Y representing, independently of each other, an H, a hydroxyl group, an amino group a linear or cyclic, saturated or unsaturated, carbon group of 1 to 100 atoms, especially 1 to 15 atoms, optionally comprising heteroatoms chosen from N, O, S, P, or a halogen, such as an aminoalkanoyl group; from 1 to 10 carbon atoms, an aminosulfoxyalkyl group of 1 to 10 carbon atoms, or a nitrogen heterocycle of 3 to 10 carbon atoms, W representing H or a hydroxyl group, Z 1 and Z 2 representing protective groups,
  • R 1, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 being as defined below.
  • the protective groups intended to protect the amine functions in cis of cyclopentane make it possible to prevent said amino groups from being attacked by reactive molecules.
  • the protective groups of the amino groups are well known to those skilled in the art, there may be mentioned in particular: the benzyl group, the tert-butyloxycarbonyl group (Boc), the acetyl group, the propanoate group, the benzoate group or the amide group.
  • the amino groups can also be protected in the form of the azido group: -N 3 .
  • the invention relates to the use as defined above, in which the carbons in positions 4 and 5 of the cyclopentane ring are substituted with groups, which are identical or different, chosen from H, a hydroxyl group. , an amino group, or a carbon group of 1 to 100 atoms, in particular from 1 to 15 atonies, linear or cyclic, saturated or unsaturated, optionally branched, optionally comprising one or more halogens or heteroatoms chosen from O, N, P, S.
  • the invention relates to the use as defined above, of compounds of general formula (I) below:
  • R 1 , R 2 , R 5 and R 6 represent H, an alkyl group of 1 to 15 carbon atoms, or aryl, aralkyl or alkaryl of 5 to 15 carbon atoms, optionally substituted by one or more hydroxyl, amine or heterocyclic groups, an alkanoyl or alkyloxycarbonyl group of 1 to 15 carbon atoms, optionally substituted by one or more hydroxyl, amine or heterocyclic groups, or, optionally, the -NR 1 R 2 and -NR groups; 5 R 6 -N 3,
  • R 7 represents H or a hydroxyl group
  • R 3 and R 4 represent, H, a hydroxyl group, an amino group, or a carbon group of 1 to 100 atoms, especially 1 to 15 atoms, linear or cyclic, saturated or unsaturated, optionally branched, optionally comprising one or more halogens or heteroatoms selected from O, N, P, S.
  • a saturated or unsaturated cyclic carbon ring of 3 to 15 atoms will be referred to herein as a heterocycle comprising, as heteroatoms, at least one atom selected from O, N, P, or S.
  • halogen represents F, Cl, Br or I.
  • the invention relates to the use as defined above, of compounds of general formula (I), in which:
  • R 1 , R 2 , R 5 and R 7 represent H
  • R 6 represents H or a group chosen from: -CO-CHOH-CH 2 -CH 2 -NH 2 , -CO-CHOH- (CH 2 ) 2 -CH 2 -NH 2 ,
  • Ph represents a phenyl group.
  • the invention relates to the use as defined above, of compounds of general formula (I), in which:
  • R 2 , R 5 , R 6 and R 7 represent H
  • R 1 represents H or a group chosen from: -CO-CHOH-CH 2 -CH 2 -NH 25 -CO-CHOH- (CH 2 ) 2 -CH 2 -NH 2 ,
  • the invention relates to the use as defined above, of compounds of general formula (I) in which R 1 , R 2 , R 5 , R 6 and R 7 represent H.
  • the invention relates to the use as defined above, of compounds of general formula (I), in which, independently of one another, R 3 and / or R 4 represent a carbon group of 5 to 100 atoms, in particular of 5 to 15 atoms, comprising at least one aromatic heterocycle of 5 to 7 atoms.
  • heteroatoms of said heterocycles are chosen from O, N, P, or S.
  • the invention relates to the use as defined above, of compounds of general formula (I), in which, independently of one another, R 3 and R 4 represent:
  • alkoxycarbonyl or alkylcarbonyloxy group of 1 to 15 carbon atoms optionally substituted by one or more hydroxyl, amine, alkoxycarbonylamino groups of 2 to 6 carbon atoms, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino of 2 to 6 carbon atoms, halogen; urea, or guanidine;
  • aryloxycarbonyl or arylcarbonyloxy group of 5 to 15 carbon atoms optionally substituted by one or more hydroxyl, amine, alkoxycarbonylamino groups of 2 to 6 carbon atoms, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino of 2 to 6 carbon atoms, halogen; urea, or guanidine, wherein the aryl moiety optionally comprises one or more heteroatoms, such as N; an aralkyloxycarbonyl, aralkylcarbonyloxy, alkaryloxycarbonyl or alkarylcarbonyloxy group of; 6 to 15 carbon atoms, optionally substituted with one or more hydroxyl, amine, alkoxycarbonylamino groups of 2 to 6 carbon atoms, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino of 2 to 6 carbon atoms, halogen, urea, or guanidine, in wherein the aryl mo
  • aryl group optionally comprises one or more heteroatoms, such as N; an aminoalkanoyl group of 1 to 10 carbon atoms, optionally substituted by one or more hydroxyl, amine, alkoxycarbonylamino groups of 2 to 6 carbon atoms, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino of 2 to 6 carbon atoms, halogen, urea, or guanidine; aminosulfoxyaryl or arylsulfoxyamino of 5 to 15 carbon atoms, optionally substituted with one or more hydroxyl, amino, alkoxycarbonylamino groups of
  • a saccharide group, mono- or poly-oside optionally substituted with one or more hydroxyl, amine or guanidine groups or with one or more alkyl groups of 1 to 15 carbon atoms, optionally substituted with one or more hydroxyl groups, amine, guanidine or aminoalkyl of 1 to 10 carbon atoms, wherein, where appropriate, the amino groups are optionally substituted by an amide, sulfonyl, acetyl or urea group and the hydroxyl groups are optionally substituted with an aryl group of 5 to 15 carbon atoms. carbon atoms.
  • the invention relates to the use as defined above, of compounds of general formula (I), in which, independently of one another, R 3 and / or R 4 represent:
  • R 8 Rc>, Rio, R 11 and R 2 represent H, a hydroxyl group, an amino group, or an alkyl group of 1 to 10 carbon atoms, optionally substituted by one or more hydroxyl, amino or aminoalkyl groups of 1 to 10 carbon atoms; or a group of formula (III) below:
  • R 13 , R 14 and R 1 S represent H, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group of 1 to 10 carbon atoms, optionally substituted by one or more hydroxyl, amine, or guanidine groups, or a group of formula
  • X represents H or an osidic group, in particular mannose.
  • R 3 and / or R 4 represent a group chosen from List comprising a group consisting of glucose, 2-glucosamine, 2-galactosamine, 3,4-deoxyglucose, 3,4-deoxy-2-glucpsamine, 3,4-deoxygalactose, 3,4-deoxy-2-galactosamine, and the oses of following formula:
  • Q represents a hydroxyl, amine or acetylamine group and the amine at the 6-position is optionally substituted with an amide, sulfonyl or urea group.
  • the invention relates to the use, as defined above, of compound of general formula (I), in which:
  • R 1 , R 2 , R 5 , R 6 and R 7 represent H
  • R 3 and R 4 represents a group chosen from -OH, -O-CO-R 8 or -O-R 8 , where R 8 represents a group chosen from:
  • R 3 or R 4 represents a group chosen from -H, -NH 2 , -
  • the invention relates in particular to the use as defined above, of compounds of the following formulas:
  • the invention relates to the use as defined above, in association with an antibiotic, in particular an antibiotic of the aminoglycoside class, for the preparation of a medicament intended for the treatment of infections.
  • an antibiotic in particular an antibiotic of the aminoglycoside class
  • an antibiotic of the aminoglycoside class for the preparation of a medicament intended for the treatment of infections.
  • antibiotic-resistant bacterial infections and more particularly bacterial infections resistant to antibiotics of the aminoglycoside class.
  • the compounds of the invention possess the property of inhibiting aminoglycoside resistance enzymes, in particular the enzymes of chemical modifications of aminoglycosides. Administered in conjunctions with other antibiotics, especially aminoglycosides, they can thus reinforce the action of the latter, in particular by prolonging their duration of action, and allow to reduce the doses to be administered of these antibiotics, which can prove toxic at high doses.
  • the compounds of the invention may also be combined with other antibiotics, such as beta-lactams for example, for a synergistic bactericidal effect.
  • beta-lactams for example, for a synergistic bactericidal effect.
  • the latter can induce membrane disorganization that promotes the penetration of the compounds of the invention in bacteria.
  • the compounds of the invention may be combined, in particular, with one or more antibiotics chosen from aminoglycosides, such as isepamycin, amikacin, netilmicin or gentamicin, or beta-lactam antibiotics.
  • antibiotics chosen from aminoglycosides, such as isepamycin, amikacin, netilmicin or gentamicin, or beta-lactam antibiotics.
  • the present invention also relates to the compounds of general formula (I) below:
  • R 1 , R 2 , R 5 and R 6 represent H, an alkyl group of 1 to 15 carbon atoms, or aryl, aralkyl or alkaryl of 5 to 15 carbon atoms, optionally substituted by one or more hydroxyl, amine or heterocyclic groups, an alkanoyl or alkyloxycarbonyl group of 1 to 15 carbon atoms, optionally substituted by one or more hydroxyl, amine or heterocyclic groups, or, optionally, the -NR 1 R 2 and -NR groups; 5 R 6 -N 3,
  • R 7 represents H or a hydroxyl group
  • R 3 and R 4 represent, H, a hydroxyl group, an amino group, or a carbon group of 1 to 100 atoms, especially 1 to 15 atoms, linear or cyclic, saturated or unsaturated, optionally branched, optionally comprising one or more halogens or heteroatoms selected from O, N, P, S, with the proviso that R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 do not represent simultaneously with H, and that the compound of formula (I) is different from the compounds of the following formulas:
  • R 1 , R 2 , R 5 and R 6 represent H, an alkyl group of 1 to 15 carbon atoms, optionally substituted by one or more hydroxyl, amine or heterocyclic groups, an alkanoyl group of 3 to 15 carbon atoms, optionally substituted with one or more hydroxyl, amine or heterocyclic groups.
  • R 3 and R 4 do not simultaneously represent an ethanoate group, a hydroxyl group, or the carbon group of 1 to 100 atoms defined above.
  • the invention relates to the compounds as defined above, of general formula (I), in which:
  • R 1 , R 2 , R 5 and R 7 represent H
  • R 6 represents H or a group chosen from: -CO-CHOH-CH 2 -CH 2 -NH 2 , -CO-CHOH- (CH 2 ) 2 -CH 2 -NH 2 ,
  • the invention also relates to the compounds as defined above, of general formula (I), in which:
  • R 2 , R 5 , R 6 , and R 7 represent H
  • R 1 represents H or a group chosen from: -CO-CHOH-CH 2 -CH 2 -NH 2 , -CO-CHOH- (CH 2 ) 2 -CH 2 -NH 2 ,
  • the invention relates to the compounds as defined above, of general formula (I) in which R 1 , R 2 , R 5 , R 6 and R 7 represent H.
  • the invention relates to the compounds as defined above, of general formula (I), in which, independently of one another, R 3 and / or R 4 represent a grouping carbon of 5 to 100 atoms, in particular of 5 to 15 atoms, comprising at least one aromatic heterocycle of 5 to 7 atoms.
  • heteroatoms of said heterocycles are chosen from O, N 5 P, or S.
  • the invention relates to the compounds as defined above, of general formula (I), in which, independently of one another, R 3 and R 4 represent:
  • alkoxycarbonyl or alkylcarbonyloxy group of 1 to 15 carbon atoms optionally substituted with one or more hydroxyl, amine, alkoxycarbonylamino groups of 2 to 6 carbon atoms, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino of 2 to 6 carbon atoms, halogen; urea, or guanidine;
  • aryloxycarbonyl or arylcarbonyloxy group of 5 to 15 carbon atoms optionally substituted by one or more hydroxyl, amine, alkoxycarbonylamino groups of 2 to 6 carbon atoms, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino of 2 to 6 carbon atoms, halogen; urea, or guanidine, wherein the aryl moiety optionally comprises one or more heteroatoms, such as N; an aralkyloxycarbonyl, aralkylcarbonyloxy, alkaryloxycarbonyl or alkarylcarbonyloxy group of 6 to 15 carbon atoms, optionally substituted with one or more hydroxyl, amine, alkoxycarbonylamino groups of 2 to 6 carbon atoms, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino of 2 to 6; carbon atoms, halogen, urea, or guarridine, wherein the aryl mo
  • 1 an alkoxy group of 1 to 15 carbon atoms, optionally substituted by one or more hydroxyl, amine, alkoxycarbonylamino groups of 2 to 6 carbon atoms, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino of 2 to 6 carbon atoms, halogen, urea or guanidine;
  • an aryloxy group of 5 to 15 carbon atoms optionally substituted by one or more hydroxyl, amine, alkoxycarbonylamino groups of 2 to 6 carbon atoms, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino of 2 to 6 carbon atoms, halogen, urea or guanidine, wherein the aryl moiety optionally comprises one or more heteroatoms, such as N;
  • aryl moiety optionally comprises one or more heteroatoms, such as N;
  • aminoalkanoyl group of 1 to 10 carbon atoms optionally substituted by one or more hydroxyl, amine or alkoxycarbonylamino groups of. 2 to 6 carbon atoms, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino of 2 to 6 carbon atoms, halogen, urea, or guanidine;
  • Aminosulfoxyaryl or arylsulfoxyamino of 5 to 15 carbon atoms optionally substituted by one or more hydroxyl, amine, alkoxycarbonylamino groups of 2 to 6 carbon atoms, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino of 2 to 6 carbon atoms, halogen, urea or guanidine, wherein the aryl moiety optionally comprises one or more heteroatoms, such as N;
  • Aminosulfoxyalkyl or alkylsulfoxyamino of 1 to 10 carbon atoms optionally substituted with one or more hydroxyl, amine, alkoxycarbonylamino groups of 2 to 6 carbon atoms, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino of 2 to 6 carbon atoms, halogen, urea, or guanidine;
  • a saccharide group, mono- or poly-oside optionally substituted with one or more hydroxyl, amine or guanidine groups or with one or more alkyl groups of 1 to 15 carbon atoms, optionally substituted by one or more hydroxyl groups, amine, guanidine or aminoalkyl of 1 to 10 carbon atoms, wherein, where appropriate, the amino groups are optionally substituted by an amide, sulfonyl, acetyl or urea group and the hydroxyl groups are optionally substituted by an aryl group of 5 to 15 atoms of carbon.
  • the invention relates to the compounds as defined above, of general formula (I), in which, independently of one another, R 3 and R 4 represent:
  • R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 represent H, a hydroxyl group, an amino group, or an alkyl group of 1 to 10 carbon atoms, optionally substituted by one or more hydroxyl, amino or aminoalkyl groups of 1 to 10 carbon atoms; or • a group of formula (III) below:
  • R 3 , R 14 and R 15 represent H, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group of 1 to 10 carbon atoms, optionally substituted by one or more hydroxyl, amine, or guanidine groups, or a group of formula
  • X represents H or an osidic group, in particular mannose.
  • the invention also relates to the compounds as defined above, of general formula (I), in which, independently of one another, R 3 and / or R 4 represent a grouping. selected from the list comprising a group glucose, 2-glucosamine, 2-galactosamine, 3,4-deoxyglucose, 3,4-deoxy-2-glucosamine, 3,4-deoxygalactose, 3,4-deoxy-2-galactosamine, and the following formula:
  • Q represents a hydroxyl, amine or acetylamine group and the amine at the 6-position is optionally substituted with an amide, sulfonyl or urea group.
  • the invention relates to the compounds of general formula (I), in which:
  • R 1, R 2 , R 5 , R 6 and R 7 represent H
  • R 3 and R 4 represents a group chosen from -OH, -O-CO-R 8 or -O-R 8 , where R 8 represents a group chosen from:
  • n 2, 3 or 4
  • R 3 or R 4 represents a group chosen from -H, -NH 2 , -
  • the invention relates to the compounds as defined above, of the following formulas:
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as active substance at least one compound as defined above or as defined in one of the uses mentioned above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, combination with at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition defined above further comprises at least one antibiotic, in particular an antibiotic of the aminoglycoside class.
  • the present invention also relates to products containing: at least one compound as defined above or as defined in one of the uses mentioned above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and
  • At least one antibiotic especially an antibiotic of the aminoglycoside class, as a combination product for simultaneous, separate or spread over time for the treatment of bacterial infections, in particular bacterial infections resistant to antibiotics, and more particularly bacterial infections resistant to antibiotics of the aminoglycoside class.
  • the present invention also relates to a method for screening ligands specific for a target nucleic acid from a library of compounds of general formula (I), comprising the following steps:
  • some of the compounds of the invention can bind specifically to a given nucleic acid.
  • the nucleic acid is an RNA, in particular an AKN selected from a viral RNA, a bacterial ribosomal RNA, a transfer RNA (tRNA), a transfer RNA. -messager (tRNAm), bacterial or a small structured bacterial regulatory RNA, such as Escherichia coli CsrB, and Pseudomonas aeruginosa RsmZ.
  • MtRNAs are, in particular, described in Vioque and Craz (2003) FEMS Microbiol Lett 218: 9-14.
  • the step of determining the presence or absence of a link between the compounds of general formula (I) and the target nucleic acid uses the nuclear magnetic resonance.
  • the present invention also relates to a method for screening ligands specific for a target enzyme from a library of compounds of general formula (I), comprising the following steps:
  • the target enzyme is a chemical modification enzyme of aminoglycosides.
  • the step of determining the presence or absence of a bond between the compounds of general formula (I) and the target enzyme uses magnetic resonance or the intrinsic fluorescence variation of the target enzyme.
  • the present invention also relates to a kit for screening nucleic acid-specific ligands, comprising:
  • the present invention also relates to a kit for the screening of enzyme-specific ligands, comprising:
  • the present invention also relates to a method for synthesizing a compound of general formula (I) comprising the following steps:
  • substituents X and Y representing, independently of each other, an H, a hydroxyl group, an amino group a linear or cyclic, saturated or unsaturated, carbon group of 1 to 100 atoms, especially 1 to 15 atoms, optionally comprising heteroatoms chosen from N, O, S, P, or a halogen, such as an aminoalkanoyl group; from 1 to 10 carbon atoms, an aminosulfoxyalkyl group of 1 to 10 carbon atoms, or a nitrogen heterocycle of 3 to 10 carbon atoms, W representing H or a hydroxyl group, Z 1 and Z 2 representing protective groups,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 being as defined above.
  • the protective groups Z 1 and Z 2 are in particular chosen from CO 2 Me, CO 2 Et, CO 2 Bn, COMe, CoEt, COBn, COCF 3 .
  • Me represents a methyl group
  • Et represents an ethyl group
  • Bn represents a benzyl group.
  • the breaking of the NN bond can in particular be carried out by chemical or electrochemical means.
  • the present invention also relates to the compounds of general formulas IV, V, and V.
  • Figure IA shows the secondary structure of the bacterial 16S ribosomal RNA portion interacting with the aminoglycosides.
  • Figure 1B shows the three-dimensional structure of the aminoglycoside binding site on bacterial 16S RNA in the presence (left) and absence (right) of deoxystreptamine.
  • Figure 1C shows the 1-D NMR spectra of the imino region of an oligoribonucleotide corresponding to that of Figure 1A at a concentration of 1 mM, brought into increasing concentrations (0 to 5 mM) of diaminocyclopentanol.
  • Figure 2A shows the secondary structure of human Lys tRNA.
  • Figure 2B shows the (oval) binding site of HIV genomic RNA on human tRNA Lys .
  • Figure 3C shows the 2-D NMR spectrum (TROSY) resulting from the combination of human tRNA lys and diaminocyclopentanol.
  • Figure 3A shows an NMR saturation transfer difference (STD) experiment performed with diaminocyclopentanol (1 mM) and aminoglycoside IV-6 acetyl transferase (10 ⁇ M).
  • STD NMR saturation transfer difference
  • Figure 3B shows an NMR saturation transfer difference (STD) experiment performed with kanamycin (1 mM) and aminoglycoside 7V-6'-acetyltransferase (10 ⁇ M). The transfer is maximal for the axial proton of the DOS (grayed, framed on the right) with respect to the other proton (framed on the left), which also indicates a fixation by the face of the two amines in cis.
  • STD NMR saturation transfer difference
  • the compound of formula IV (dibenzyl 2,3-diazabicyclo [2.2.1] hept-5-en-2,3-dicarboxylate, 2g, 5.49 mmol) is dried under vacuum for 4 hours in a 100 ml bicol.
  • (R 1 R) -BDPP (44 mg, 0.1 mmol)
  • the [Rh ( ⁇ Cl) COD] 2 (25 mg, 0.05 mmol) are added and the whole is placed under an argon atmosphere.
  • 20 ml of freshly distilled dimethoxyethane (DME) are cooled to -60 ° C, and added to the bicol, which is cooled to -60 ° C. The whole is stirred for 1 hour at this temperature.
  • the catecholborane (1.23 g) is added, and the reaction mixture is stirred for 5.5 hours. Ethanol (4.5 mL) is added, and the cooling bath is removed. When the mixture turns orange, hydrogen peroxide (4.96 mL, 30% in water), sodium hydroxide (8.44 mL 3M NaOH) are added. After stirring for 15 hours, aqueous sodium hydroxide (30 mL, 1M) is added and the medium is extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 40 mL). The organic phases are washed with sodium hydroxide (5x 100 mL, 1M), water (100 mL) and saturated aqueous NaCl solution (100 mL).
  • the hydrochloride can be obtained by dissolving the acetate in tetrahydrofuran, adding g HCl, and evaporation under reduced pressure.
  • the 2,4-diamino-cyclopentanol diacetate (7.27 mmol) is dissolved in 60 ml of a 1: 1 mixture of dioxane and a 1.5 M solution of sodium hydroxide.
  • Boc 20 (4.76 g, 21.81 mmol) is then added portionwise. A white precipitate appears quickly.
  • the reaction medium is stirred for 20 hours and then the dioxane is evaporated. 50 ml of ethyl acetate and 25 ml of water are added and the mixture is stirred until complete dissolution of the precipitate. The aqueous phase is then separated and extracted with ethyl acetate.
  • the 2,4-diamino-cyclopentanol diacetate (3.60 mmol) is suspended in 36 ml of a 1: 3 mixture of water and acetone.
  • K 2 CO 3 (4.48 g, 32.4 mmol) and then benzyl bromide (1.88 mL, 15.8 mmol) are added.
  • the mixture is stirred for 42 hours and then the acetone is evaporated.
  • 15 mL of water is added to the residue and the mixture is extracted with 3 x 25 mL of dichloromethane. The organic phase is then dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • TfN 3 is prepared according to the method described by Wong (Wong et al., J. Am Chem Soc 2002, 124, 10773-10778) by reacting NaN 3 (2.86 g, 43.92 mmol). ) and Tf 2 O (3.71 mL, 21.96 mmol) in 19 mL of a 1: 1 mixture of dichloromethane and water. After treatment, the reagent is used directly in solution in dichloromethane.
  • Tert-butyl 7- (4-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxycyclopentyl) carbamate (709 mg, 2.24 mmol) is suspended in 9 mL of anhydrous dichloromethane. Pyridine (0.27 mL, 3.36 mmol) is added and the mixture is cooled with an ice bath. Bromoacetyl bromide (0.25 mL, 2.80 mmol) is then added dropwise over 10 minutes. The mixture is stirred for 45 minutes at 4 ° C and then hydrolyzed with 10 mL of water. The aqueous phase is separated and then extracted with 2 ⁇ 10 mL of dichloromethane.
  • 2,4-Bis-tert-butoxycarbonylamino-cyclopentyl bromoacetate (165 mg, 0.38 mmol) is dissolved in 2.8 mL of acetone.
  • NaN 3 49 mg, 0.75 mmol is added and the mixture is stirred for 45 minutes.
  • 1 ml of water is added to completely solubilize the NaN 3 and the reaction medium is stirred for 3 hours.
  • 2 mL of water and 5 mL of dichloromethane are added.
  • the aqueous phase is separated and then extracted with 2 ⁇ 2.5 mL of dichloromethane.
  • the organic phase is then dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • the aqueous phase is separated and then extracted with 3 ⁇ 5 ml of dichloromethane.
  • the organic phases are combined and then dried over magnesium sulfate, filtered and finally evaporated.
  • the crude is purified by chromatography on silica (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 85:15 then 75:25) to give 364 mg of [4-tert-butoxycarbonylamino-2- (2-nitro-phenoxy) -cyclopentyl] - carbamic acid tert-butyl ester (88%) as a solid.
  • 2,4-N-bis-dibenzylaminocyclopentanol (596 mg, 1.25 mmol), 3-cyanophenol (186 mg, 1.56 mmol) and triphenylphosphine (410 mg, 1.56 mmol) are dissolved in 6 25 mL of THF and the mixture is cooled with an ice bath. DEAD (246 ⁇ L, 1.56 mmol) is added dropwise over 15 minutes. The mixture is stirred for 2 hours at 40 ° C. and then for 1 hour at room temperature. The solvent is evaporated and the residue is taken up in 20 ml of ethyl acetate and 10 ml of 1M NaOH solution.
  • the aqueous phase is separated and then extracted with 10 mL of ethyl acetate.
  • the organic phase is then washed with 15 ml of brine, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated.
  • the crude is purified twice by chromatography on silica (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 96: 4 and then 85:15) to give 580 mg of the corresponding ether (80%) in the form of an oil.
  • the benzonitrile ether (87 mg, 0.15 mmol) is dissolved in 1 mL of a 1: 1 mixture of methanol and DMSO.
  • K 2 CO 3 (8.3 mg, 0.6 mmol) and then an aqueous solution of H 2 O 2 (30%, 68 ⁇ L, 0.6 mmol) are added and the mixture is stirred for 2 days.
  • the methanol is evaporated and 2 mL of water is added.
  • the precipitate is filtered and washed with 3 x 2 mL of water and then solubilized in 5 mL of dichloromethane.
  • the solution is then dried over magnesium sulfate, filtered and finally evaporated.
  • the crude is purified by silica chromatography (Eluent: cyclohexane / ethyl acetate 65:35 then 50:50) to give 56 mg of the corresponding benzamide (66%) as a white solid.
  • the nitrated compound (187 mg, 0.31 mmol) is dissolved in 3 mL of ethyl acetate.
  • SnCl 2 .2H 2 O (353 mg, 1.56 mmol) is added and the mixture is refluxed for 1.5 hours.
  • 3 ml of ethyl acetate are added and then an aqueous 1M NaOH solution until the pH of the mixture reaches a value of 9.
  • the mixture is vigorously stirred for 1 hour then is filtered.
  • the aqueous phase is separated and then extracted with 6 mL of ethyl acetate.
  • the organic phase is then washed with 10 ml of brine, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated.
  • the crude is purified by chromatography on silica (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 75:25 then 70:30) to give 133 mg of the reduced derivative (75%) as a yellow oil.
  • the benzonitrile compound (200 mg, 0.346 mmol) is dissolved in 0.6 mL of THF and the mixture is cooled with an ice bath. A solution of BH 3 .THF (1M in THF, 1.73 mL, 1.73 mmol) is then added dropwise and the mixture is stirred for 15 minutes at 4 ° C and 20 hours at room temperature. Methanol is added to destroy excess borane and then the mixture is concentrated in vacuo. 5 ml of a 6M aqueous solution of NaOH is added and the mixture is refluxed for 3 hours. After cooling the mixture to room temperature, the aqueous phase is extracted with 1 ⁇ 10 mL and then 2 ⁇ 5 mL of ethyl acetate. The organic phase is then dried over sodium sulphate, filtered and evaporated to give 163 mg of the amine which is directly used in the protection step.
  • Diaminocyclopentanol (1) binds to site A of the bacterial ribosome, the site of action of natural aminoglycosides.
  • Site A of the bacterial ribosome is the target of aminoglycosides (or aminoglycosides). These antibiotics are used specifically in combination therapies for severe infections and nosocomial infections. Their major advantage is their rapid dose-dependent bactericidal action, and their synergistic effect with ⁇ -lactams (penicillins, cephalosporins). The mode of attachment of aminoglycosides is known (Fourmy et al., (1996) Science 274: 1367-1371), the inventors verified by CSP (Chemical Shift Disturbance) (Marchioro et al (2003) Experiments in NMR-Based Screening. In: Zerbe O (ed) BioNMR in Drug Research, Wiley-VCH, Weinheim, Germany) that compound (1) binds identically to DOS at site A of the bacterial ribosome
  • the imprint obtained is almost identical to that reported for deoxystreptamine, the central aminoglycoside cycle (Yoshizawa et al (2002) Biochemistry 41: 6263-70.).
  • Compound (1) therefore constitutes a mimic of deoxystreptamine (DOS) for the construction of new antibiotic molecules targeting the site A of the bacterial ribosome.
  • DOS deoxystreptamine
  • the AIDS virus diverts an RNA from the infected cell, tRNA Lys 3 .
  • This very early stage of replication is critical to the spread of the virus and is a target that is not currently being exploited. We can thus hope to identify new compounds able to block the recruitment of tRNA Lys 3 in the viral particle, to block its interaction with the viral genomic RNA or to inhibit the interaction with the reverse transcriptase. .
  • Figure 2C shows the footprint of compound (1) on human Lys 3 tRNA detected by 2D NMR (TROSY) (Pervushin et al (1997) Proc Natl Acad Scl USA 94: 12366-12371 ).
  • the compound binds to the T duC end of tRNA ( Figure 2A-2B), in a region that is directly involved in pairing with the viral RNA. This interaction is relatively strong and specific, precise intermolecular contacts could be highlighted by 2D NOESY experiments.
  • viruses whose genome or replicative intermediates consist of structured RNA, such as hepatitis B and C viruses, for example, can thus be targeted by these compounds.
  • the aminoglycoside IV-6 'acetyl transferase (AAC-6') is a major clinical resistance enzyme because it can inactivate most aminoglycosides used therapeutically.
  • the enzyme tested by the inventors is an isoform from a multidrug-resistant clinical strain, isolated from a patient who has contracted a nosocomial infection. It confers a high resistance rate and has a broadened resistance profile (gentamicin, amikacin, kanamycin, netilmicin, tobramycin) and prefigures the resistance patterns that clinicians may face in the years to come.
  • the inventors have shown by STD that the compound (1) binds to this AAC-6 ', competitively with kanamycin, and therefore in its active site.
  • the orientation of the compound ring is identical to that of DOS in kanamycin. In both cases, it is the face with the two amino groups in cis that interacts with the enzyme.
  • Figures 3A and 3B compare the interaction of kanamycin (bottom) or diaminocyclopentanol (top) with the bacterial resistance enzyme (N-6 'aminoglycoside acetyl transferase) as measured by STD.
  • the fixation of diaminocyclopentanol was also studied by measuring the intrinsic fluorescence variation of tryptophan residues of the enzyme in the presence of increasing concentrations of the compound. With excitation at 280 nm, the titration shows that diaminocyclopentanol induces fluorescence quenching of 30% at 340 nm.
  • the dissociation constant deduced from this titration is about 150 ⁇ 10 -6 M.
  • aminoglycoside resistance enzymes There is currently no molecule on the market to inhibit aminoglycoside resistance enzymes. Such inhibitors could be used in therapeutic combination with traditional aminoglycosides (gentamicin, amikacin, isepamycin, tobramycin, neomycin ...), either to treat patients infected with multidrug-resistant organisms or to lower the doses of aminoglycoside used, which would constitute a therapeutic benefit important, given the risk associated with the use of these antibiotics, which are nephrotoxic and ototoxic in high doses.
  • traditional aminoglycosides gentamicin, amikacin, isepamycin, tobramycin, neomycin
  • Example 10 results obtained by the inventors according to the methodology developed in Example 10 indicate that this compound does not bind to the aminoglycoside N-6 'acetyltransferase, which is advantageous because it would thus escape the bacterial mechanisms of resistance to aminoglycosides.

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation de composés comprenant un cycle cyclopentane, substitué en positions (1) et (3) par des groupements aminés, primaires, secondaires ou tertiaires, identiques ou différents, éventuellement protégés par un groupement protecteur, lesdits groupements aminés étant en configuration cis, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies microbiennes, telle que les infections bactériennes, les viroses ou les mycoses.

Description

l'
ANALOGUES D'AMINOGLYCOSIDES, LEUR UTILISATION ET LEUR
SYNTHESE
La présente invention concerne de nouveaux composés, analogues d'aminoglycosides, des compositions pharmaceutiques les contenant, leur utilisation pour le traitement de maladies microbiennes, et leur mode de synthèse.
La résistance croissante aux antibiotiques des bactéries pathogènes pose un véritable problème de santé publique et rend nécessaire la découverte de nouveaux antibiotiques. Parmi les antibiotiques, la classe des aminoglycosides (streptomycine, kanamycine, gentamycine...) est l'une des plus utilisées. Toutefois, son utilisation se heurte à de nombreuses résistances bactériennes, notamment liées à la production par les bactéries d'enzymes de modification des aminoglycosides (Mingeot-Leclercq et al. (1999) Antimicrob. Agents Chemoter. 43 : 727- 737).
Dans leur grande majorité, les aminoglycosides sont constitués d'un noyau déoxystreptamine (DOS), auquel se greffent divers résidus osidiques par l'intermédiaire des fonctions hydroxyles.
Figure imgf000002_0001
Structure de Ia DOS
Ces composés sont des inhibiteurs de la synthèse protéique bactérienne et agissent en se fixant sur la partie de ARN ribosomique 16S constitutive du site A de la sous-unité 3OS du ribosome.
Le développement de nouveaux aminoglycosides, rendu nécessaire par les résistances bactériennes, est toutefois actuellement sévèrement limité par la difficulté de synthèse de ces composés qui, en quasi-totalité, proviennent de sources naturelles par fermentation.
Ainsi, si de nouveaux composés antibiotiques dérivés d'aminoglycosides sont décrits dans les documents WO 01/80863, WO 01/39726, et WO 97/09053, le fait que ces composés soient construits autour d'un noyau déoxystreptamine rend leur synthèse difficile.
Par conséquent, un des objets de la présente invention est de fournir des composés mimant la structure des aminoglycosides mais ne contenant pas de noyau déoxystreptamine, et dont la synthèse est plus aisée que celle des aminoglycosides. Un autre objet de l'invention est de fournir des composés susceptibles d'être utilisés en tant que ligands d'ARN ou de protéines, notamment dans le cadre de la lutte antibactérienne et antivirale.
Ainsi, la présente invention concerne l'utilisation de composés comprenant un cycle cyclopentane, substitué en positions 1 et 3 par des groupements aminés, primaires, secondaires ou tertiaires, identiques ou différents, éventuellement protégés par un groupement protecteur, lesdits groupements aminés étant en configuration cis, ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies microbiennes, telles que les infections bactériennes, les viroses ou les mycoses.
Les composés de l'invention sont notamment utiles dans le cadre du traitement d'infections bactériennes provoquées par des bactéries à Gram négatif, en particulier aérobies, telles que les bactéries des genres Escherichia, Salmonella, Proteus, Enterobacter, Acinetobacter, Klebsiella,'Pseudomonas, ou à Gram positif, telles que les staphylocoques, les entérocoques et les mycobactéries. Les pathologies visées par les composés de l'invention concernent, plus particulièrement, les pathologies des voies aériennes, telle que les pneumopathies et la tuberculose, ainsi que les infections, notamment systémiques, à germes multi-résistants.
Les composés de l'invention sont également utiles, dans le cadre du traitement de viroses provoquées, en particulier, par des virus possédant un intermédiaire réplicatif du type ARN portant des structures tertiaires stables, tels que les virus de Fimmunodéfîcience humaine 1 (VIH-I) et 2 (VIH-2) et les virus des hépatites B (VHB) et C (VHC).
Enfin, les composés de l'invention sont également utiles dans le cadre du traitement de mycoses.
Les composés de l'invention peuvent agir de différentes manières sur les maladies microbiennes.
En premier lieu, ils peuvent, de manière semblable aux aminoglycosides, se fixer au niveau du site A du ribosome de bactéries ou de champignons, inhibant ainsi la synthèse peptidique qui a lieu dans ces organismes.
Ces composés possèdent également la capacité de se fixer sur les enzymes bactériennes de résistances aux aminoglycosides, inhibant ainsi leur fonctionnement.
Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en combinaison thérapeutique avec des aminoglycosides traditionnels (gentamicine, amikacine, isepamycine, tobramycine, néomycine...), soit pour traiter les patients infectés par des germes multi-résistants, soit pour abaisser les doses d'aminoglycoside utilisées, ce qui constitue un bénéfice thérapeutique important, compte tenu du risque associé à l'utilisation des aminoglycosides, qui sont néphrotoxiques et ototoxiques à forte dose.
Par ailleurs, les composés de l'invention possèdent la capacité d'inhiber les étapes précoces de réplication de rétrovirus, en bloquant l'appariement de PARN de transfert (ARNt) servant d'amorce, et de l'ARN génomique des rétrovirus en question.
La préparation de tels composés peut, par exemple, se faire suivant le schéma réactionnel suivant :
• addition de substituants X et Y sur la double liaison du composé de formule IV pour former le composé de formule V, les substituants X et Y représentant, indépendamment l'un de l'autre, un H, un groupement hydroxyle, un groupement aminé, un groupement carboné, linéaire ou cyclique, saturé ou insaturé, de 1 à 100 atomes, notamment de 1 à 15 atomes, comprenant éventuellement des hétéroatomes choisis parmi N, O, S, P, ou un halogène, tel qu'un groupement aminoalcanoyle de 1 à 10 atomes de carbone, un groupement aminosulfoxyalkyle de 1 à 10 atomes de carbone, ou un hétérocycle azoté de 3 à 10 atomes de carbone, W représentant H ou un groupement hydroxyle, Z1 et Z2 représentant des groupements protecteurs,
Figure imgf000004_0001
IV V éventuellement modification chimique des substituants X, et Y du composé de formule V, pour former le composé de formule V, dans lequel X' et Z' ont la même définition que W, X, et Y,
Figure imgf000005_0001
V V coupure de la liaison N-N du composé de formule V ou V, substitution des groupements protecteurs Z1 et Z2, et éventuellement modification des substituants X, Y ou X', Y' du composé obtenu après coupure de la liaison N-N, pour former un composé de formule I :
Figure imgf000005_0002
Ri, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 étant tels que définis ci-dessous.
Par ailleurs, des adaptations de ce mode de synthèse destinées à produire des composés particuliers sont données dans les exemples. .
Les adaptations particulières de ce mode de synthèse nécessaires à la synthèse des autres composés de l'invention apparaîtront de manière évidente à l'homme de l'art à la lumière du mode de synthèse décrit ci-dessus et des protocoles expérimentaux donnés en exemples.
Les groupements protecteurs destinés à protéger les fonctions aminés en cis du cyclopentane permettent d'éviter que lesdits groupements aminés ne soient attaqués par des molécules réactives. Les groupements protecteurs des groupements aminés sont bien connus de l'homme du métier, on peut notamment citer : le groupement benzyle, le groupement tert- butyloxycarbonyle (Boc), le groupement acétyle, le groupement propanoate, le groupement benzoate ou le groupement amide. En outre, les groupements aminés peuvent également être protégés sous la forme du groupement azido : -N3.
Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, dans laquelle les carbones en positions 4 et 5 du cycle cyclopentane sont substitués par des groupements, identiques ou différents, choisis parmi H, un groupement hydroxyle, un groupement aminé, ou un groupement carboné de 1 à 100 atomes, notamment de 1 à 15 atonies, linéaire ou cyclique, saturé ou insaturé, éventuellement ramifié, comprenant éventuellement un ou plusieurs halogènes ou des hétéroatomes choisis parmi O, N, P, S.
Selon un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, de composés de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000006_0001
I dans laquelle :
-indépendamment les uns des autres, R1, R2, R5, et R6 représentent H, un groupe alkyle de 1 à 15 atomes de carbone, ou aryle, arallcyle ou alkaryle de 5 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé ou hétérocyclique, un groupe alcanoyle ou alkyloxycarbonyle de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé ou hétérocyclique, ou, optionnellement, les groupes -NR1R2 et -NR5R6 représentent -N3,
- R7 représente H ou un groupement hydroxyle,
- indépendamment l'un de l'autre, R3 et R4 représentent, H, un groupement hydroxyle, un groupement aminé, ou un groupement carboné de 1 à 100 atomes, notamment de 1 à 15 atomes, linéaire ou cyclique, saturé ou insaturé, éventuellement ramifié, comprenant éventuellement un ou plusieurs halogènes ou des hétéroatomes choisis parmi O, N, P, S.
En l'absence d'indication contraire, on désignera dans la suite par hétérocycle un groupement carboné cyclique saturé ou insaturé de 3 à 15 atomes comprenant à titre d'hétéroatomes au moins un atome choisi parmi O, N, P, ou S.
Par ailleurs, en l'absence d'indication contraire, l'halogène représente F, Cl, Br ou I.
Dans un mode de réalisation plus particulier, l'invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, de composés de formule générale (I), dans laquelle :
- R1, R2, R5 et R7 représentent H,
- R6 représente H ou un groupe choisi parmi : -CO-CHOH-CH2-CH2-NH2, -CO-CHOH-(CH2)2-CH2-NH2,
- CH3, ou
- COOCH2Ph.
Ph représente un groupement phényl. Dans un autre mode de réalisation plus particulier, l'invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, de composés de formule générale (I), dans laquelle :
- R2, R5, R6 et R7 représentent H,
- R1 représente H ou un groupe choisi parmi : -CO-CHOH-CH2-CH2-NH25 -CO-CHOH-(CH2)2-CH2-NH2,
- CH3, ou
- COOCH2Ph.
Selon un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, de composés de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, R5, R6 et R7 représentent H.
Selon un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, de composés de formule générale (I), dans laquelle, indépendamment l'un de l'autre, R3 et/ou R4 représentent un groupement carboné de 5 à 100 atomes, en particulier de 5 à 15 atomes, comprenant au moins un hétérocycle aromatique de 5 à 7 atomes.
En particulier, les hétéroatomes desdits hétérocycles sont choisis parmi O, N, P, ou S.
Selon un mode de réalisation plus particulier, l'invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, de composés de formule générale (I), dans laquelle, indépendamment l'un de l'autre, R3 et R4 représentent :
• H ;
• un groupement hydroxyle ;
• un groupement aminé ;
• un groupement alkoxycarbonyle ou alkylcarbonyloxy de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylarnino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine ;
• un groupement aryloxycarbonyle ou arylcarbonyloxy de 5 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine, dans lequel le groupement aryle comprend éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, tel que N ; un groupement aralkyloxycarbonyle, aralkylcarbonyloxy, alkaryloxycarbonyle, ou alkarylcarbonyloxy de; 6 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine, dans lequel le groupement aryle comprend éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, tel que N ; un groupement alkoxy de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine ; un groupement aryloxy de 5 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine, dans lequel le groupement aryle comprend éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, tel que N'; un groupement aralkyloxy ou alkaryloxy de 6 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, àmine, alkoxycarbonylamino de
2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine, dans lequel le groupement aryle comprend éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, tel que N ; un groupement aminoalcanoyle de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine ; aminosulfoxyaryle ou arylsulfoxyamino de 5 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de
2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine, dans lequel le groupement aryle comprend éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, tel que N ; aminosulfoxyalkyle ou alkylsulfoxyamino de 1 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine ; • un groupement aminosulfoxyaralkyle, aralkylsulfoxyamino, aminosulfoxyalkaryle, ou alkarylsulfoxyamino de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine, dans lequel le groupement aryle comprend éventuellement un ou plusieurs hétéro atomes, tel que N ;
• un groupement osidique, mono- ou poly-osidique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, guanidine ou par un ou plusieurs groupements alkyles de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués par uri ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, guanidine ou aminoalkyle de 1 à 10 atomes de carbone, dans lequel, le 'cas échéant, les groupements aminés sont éventuellement substitués par un groupement amide, sulfonyle, acétyle ou urée et les groupement hydroxyles sont éventuellement substitués par un groupement aryle de 5 à 15 atomes de carbone.
Selon un mode de réalisation encore plus particulier, l'invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, de composés de formule générale (I), dans laquelle, indépendamment l'un de l'autre, R3 et/ou R4 représentent :
• un groupement de formule (II) suivante :
Figure imgf000009_0001
(II) dans laquelle, indépendamment les uns des autres, R8, Rç>, Rio, R11 et Ri2 représentent H, un groupement hydroxyle, un groupement aminé, ou un groupement alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé ou aminoalkyle de 1 à 10 atomes de carbone ; ou un groupe de formule (III) suivante :
Figure imgf000009_0002
(in) dans laquelle a représente une liaison simple ou double, et indépendamment les uns des autres, R13, R14 et R1S représentent H, un groupement hydroxyle, un groupement aminé, un groupement alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, ou guanidine, ou un groupe de formule
Figure imgf000010_0001
dans laquelle X représente H ou un groupement osidique, notamment du mannose.
Dans un mode de réalisation préféré de l'utilisation telle que définie ci-dessus, d'un composé de formule générale (I), indépendamment l'un de l'autre, R3 et/ou R4 représentent un groupement choisi parmi la liste comprenant un groupement glucose, 2-glucosamine, 2- galactosamine, 3,4-déoxyglucose, 3,4-deoxy-2-glucpsamine, 3,4-déoxygalactose, 3,4-déoxy- 2-galactosamine, et les oses de formule suivante :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle Q représente un groupement hydroxyle, aminé ou acétylamine et l'aminé en position 6 est éventuellement substituée par un groupement amide, sulfonyle ou urée.
Dans un autre mode de réalisation préféré, l'invention concerne l'utilisation, telle que définie ci-dessus, de composé de formule générale (I), dans laquelle :
- R1, R2, R5, R6 et R7 représentent H, et
- l'un au moins de R3 et de R4 représente un groupe choisi parmi -OH, -0-CO-R8 ou -0-R8, où R8 représente un groupement choisi parmi :
-(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHBoc, -(CH2)n-CO-NH2, ou n représente 2, 3 ou 4,
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000011_0001
- le cas échéant, l'autre de R3 ou R4 représente un groupement choisi parmi -H, -NH2, -
NHSO2Me, -NHBoc ou -NHSO2Bn,
Bn représentant un groupe benzényle et Boc représentant le groupe tert-butyloxycarbonyle.
Selon un mode de réalisation préféré, l'invention concerne notamment l'utilisation telle que définie ci-dessus, de composés de formules suivantes :
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
Selon un autre mode de réalisation préféré, l'invention concerne l'utilisation telle que définie ci-dessus, en association avec un antibiotique, en particulier un antibiotique de la classe des aminoglycosides, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des infections bactériennes, en particulier des infections bactériennes résistantes aux antibiotiques, et plus particulièrement des infections bactériennes résistantes aux antibiotiques de la classe des aminoglycosides.
Les composés de l'invention possèdent la propriété d'inhiber les enzymes de résistances aux aminoglycosides, en particulier les enzymes de modifications chimiques des aminoglycosides. Administrés en conjonctions avec d'autres antibiotiques, notamment des aminoglycosides, ils peuvent donc renforcer l'action de ces derniers, notamment en prolongeant leur durée d'action, et permettre de diminuer les doses à administrer des ces antibiotiques, qui peuvent s'avérer toxiques à haute dose.
Par ailleurs, les composés de l'invention peuvent également être associés à d'autres antibiotiques, tels que les béta-lactamines par exemple, en vue d'un effet bactéricide synergique. Ainsi, dans le cas des béta-lactamines, ces dernières peuvent induire une désorganisation membranaire qui favorise la pénétration des composés de l'invention dans les bactéries.
Ainsi, les composés de l'invention peuvent être associés, en particulier, à un ou plusieurs antibiotiques choisis parmi des aminoglycosides, tels que l'isépamycine, l'amikacine, la nétilmicine ou la gentamicine, ou des béta-lactamines. La présente invention concerne également les composés de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000018_0001
dans laquelle :
-indépendamment les uns des autres, R1, R2, R5, et R6 représentent H, un groupe allcyle de 1 à 15 atomes de carbone, ou aryle, aralkyle ou alkaryle de 5 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé ou hétérocyclique, un groupe alcanoyle ou alkyloxycarbonyle de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé ou hétérocyclique, ou, optionnellement, les groupes -NR1R2 et -NR5R6 représentent -N3,
- R7 représente H ou un groupement hydroxyle,
- indépendamment l'un de l'autre, R3 et R4 représentent, H, un groupement hydroxyle, un groupement aminé, ou un groupement carboné de 1 à 100 atomes, notamment de 1 à 15 atomes, linéaire ou cyclique, saturé ou insaturé, éventuellement ramifié, comprenant éventuellement un ou plusieurs halogènes ou des hétéroatomes choisis parmi O, N, P, S, sous réserve que R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 ne représentent pas simultanément H, et que le composé de formule (I) soit différent des composés de formules suivantes :
Figure imgf000018_0002
OH
Figure imgf000018_0003
Figure imgf000019_0001
Dans un mode de réalisation particulier des composés tels que définis ci-dessus, indépendamment les uns des autres, R1, R2, R5, et R6 représentent H, un groupe alkyle de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé ou hétérocyclique, un groupe alcanoyle de 3 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé ou hétérocyclique.
Dans un autre mode de réalisation particulier des composés tels que définis ci-dessus, R3 et R4 ne représentent pas simultanément un groupement éthanoate, un groupement hydroxyle, ou le groupement carboné de 1 à 100 atomes défini ci-dessus.
Selon un autre mode de réalisation, l'invention concerne les composés tels que définis ci-dessus, de formule générale (I), dans laquelle :
- R1, R2, R5 et R7 représentent H,
- R6 représente H ou un groupe choisi parmi : -CO-CHOH-CH2-CH2-NH2, -CO-CHOH-(CH2)2-CH2-NH2,
- CH3, ou
- COOCH2Ph. Selon un autre mode de réalisation, l'invention concerne également les composés tels que définis ci-dessus, de formule générale (I), dans laquelle :
- R2, R5, R6, et R7 représentent H,
- Ri représente H ou un groupe choisi parmi : -CO-CHOH-CH2-CH2-NH2, -CO-CHOH-(CH2)2-CH2-NH2,
- CH3, ou
- COOCH2Ph.
Selon un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne les composés tels que définis ci-dessus, de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, R5, R6 et R7 représentent H.
Selon un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne les composés tels que définis ci-dessus, de formule générale (I), dans laquelle, indépendamment l'un de l'autre, R3 et/ou R4 représentent un groupement carboné de 5 à 100 atomes, en particulier de 5 à 15 atomes, comprenant au moins un hétérocycle aromatique de 5 à 7 atomes.
En particulier, les hétéroatomes desdits hétérocycles sont choisis parmi O, N5 P, ou S.
Dans un mode de réalisation plus particulier, l'invention concerne les composés tels que définis ci-dessus, de formule générale (I), dans laquelle, indépendamment l'un de l'autre, R3 et R4 représentent :
• H ;
• un groupement hydroxyle ;
• un groupement aminé ;
• un groupement alkoxycarbonyle ou alkylcarbonyloxy de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine ;
• un groupement aryloxycarbonyle ou arylcarbonyloxy de 5 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine, dans lequel le groupement aryle comprend éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, tel que N ; > un groupement aralkyloxycarbonyle, aralkylcarbonyloxy, alkaryloxycarbonyle, ou alkarylcarbonyloxy de 6 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guarridine, dans lequel le groupement aryle comprend éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, tel que N ;
1 un groupement alkoxy de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine ;
> un groupement aryloxy de 5 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine, dans lequel le groupement aryle comprend éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, tel que N ;
1 un groupement aralkyloxy ou alkaryloxy de 6 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine, dans lequel le groupement aryle comprend éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, tel que N ;
• un groupement arninoalcanoyle de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de. 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine ;
• aminosulfoxyaryle ou arylsulfoxyamino de 5 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine, dans lequel le groupement aryle comprend éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, tel que N ;
• aminosulfoxyalkyle ou alkylsulfoxyamino de 1 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine ; • un groupement aminosulfoxyaralkyle, aralkylsulfoxyamino, aminosulfoxyalkaryle, ou alkarylsulfoxyamino de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine, dans lequel le groupement aryle comprend éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, tel que N ;
• un groupement osidique, mono- ou poly-osidique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, guanidine ou par un ou plusieurs groupements alkyles de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, guanidine ou aminoalkyle de 1 à 10 atomes de carbone, dans lequel, le cas échéant, les groupements aminés sont éventuellement substitués par un groupement amide, sulfonyle, acétyle ou urée et les groupement hydroxyles sont éventuellement substitués par un groupement aryle de 5 à 15 atomes de carbone.
Selon un mode de réalisation préféré, l'invention concerne les composés tels que définis ci-dessus, de formule générale (I), dans laquelle, indépendamment l'un de l'autre, R3 et R4 représentent :
• un groupement de formule (II) suivante :
Figure imgf000022_0001
(II) dans laquelle, indépendamment les uns des autres, R8, R9, R10, Rn et R12 représentent H, un groupement hydroxyle, un groupement aminé, ou un groupement alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé ou aminoalkyle de 1 à 10 atomes de carbone ; ou • un groupe de formule (III) suivante :
Figure imgf000022_0002
(IH) dans laquelle a représente une liaison simple ou double, et indépendamment les uns des autres, Rj3, R14 et R15 représentent H, un groupement hydroxyle, un groupement aminé, un groupement alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, ou guanidine, ou un groupe de formule
Figure imgf000023_0001
dans laquelle X représente H ou un groupement osidique, notamment du mannose.
Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne également les composés tels que définis ci-dessus, de formule générale (I), dans laquelle, indépendamment l'un de l'autre, R3 et/ou R4 représentent un groupement choisi parmi la liste comprenant un groupement glucose, 2-glucosamine, 2-galactosamine, 3,4-déoxyglucose, 3,4-deoxy-2- glucosamine, 3,4-déoxygalactose, 3,4-déoxy-2-galactosamine, et les oses de formule suivante :
Figure imgf000023_0002
dans laquelle Q représente un groupement hydroxyle, aminé ou acétylamine et l'aminé en position 6 est éventuellement substituée par un groupement amide, sulfonyle ou urée.
Selon un autre mode de réalisation préféré, l'invention concerne les composés de formule générale (I), dans laquelle :
- Ri, R2, R5, R6 et R7 représentent H, et
- l'un au moins de R3 et de R4 représente un groupe choisi parmi -OH, -0-CO-R8 ou -0-R8, où R8 représente un groupement choisi parmi :
-(CH2VNH2, -(CH2)n-NHBoc, -(CH2)n-CO-NH2, ou n représente 2, 3 ou 4,
Figure imgf000023_0003
Figure imgf000024_0001
- le cas échéant, l'autre de R3 ou R4 représente un groupement choisi parmi -H, -NH2, -
NHSO2Me, -NHBoc ou -NHSO2Bn,
Bn représentant un groupe benzényle et Boc représentant le groupe tert-butyloxycarbonyle.
Selon un autre mode de réalisation préféré, l'invention concerne les composés tels que définis ci-dessus, de formules suivantes :
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0003
H2N NH;,
H2 H2
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active au moins un composé tel que défini ci-dessus ou tel que défini dans l'une des utilisations mentionnées ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en association avec au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition pharmaceutique définie ci-dessus comprend en outre au moins un antibiotique, en particulier un antibiotique de la classe des aminoglycosides.
La présente invention concerne également des produits contenant : - au moins un composé tel que défini ci-dessus ou tel que défini dans l'une des utilisations mentionnées ci-dessus, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et
- au moins un antibiotique, notamment un antibiotique de la classe des aminoglycosides, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement des infections bactériennes, en particulier des infections bactériennes résistantes aux antibiotiques, et plus particulièrement des infections bactériennes résistantes aux antibiotiques de la classe des aminoglycosides.
La présente invention concerne également une méthode de criblage de ligands spécifiques d'un acide nucléique cible à partir d'une banque de composés de formule générale (I), comprenant les étapes suivantes :
- mise en présence de l'acide nucléique cible avec une banque de composés de formule générale (I),
- détermination de la présence ou de l'absence de liaison entre les composés de formule générale (I) et l'acide nucléique cible,
- sélection des composés de formule générale (I) se liant à l'acide nucléique cible.
Avantageusement, certains des composés de l'invention peuvent se lier de manière spécifique à un acide nucléique donné.
Dans un mode de réalisation particulier de la méthode de criblage définie ci-dessus, l'acide nucléique est un ARN, en particulier un AKN choisi parmi un ARN viral, un ARN ribosomique bactérien, un ARN de transfert (ARNt), un ARN transfert-messager (ARNtm,) bactérien ou un petit ARN régulateur structuré bactérien, tel que CsrB à' Escherichia coli, et RsmZ de Pseudomonas aeruginosa.
Les ARNtm sont, en particulier, décrits dans Vioque et de la Craz (2003) FEMS Microbiol Lett 218:9-14.
Les petits ARN régulateurs structurés bactérien sont en particulier décrits dans Masse et al. (2003) Curr Opin Microbiol 6:120-124.
Dans un autre mode de réalisation de la méthode de criblage définie ci-dessus, l'étape de détermination de la présence ou de l'absence d'une liaison entre les composés de formule générale (I) et l'acide nucléique cible utilise la résonance magnétique nucléaire.
La- présente invention concerne également une méthode de criblage de ligands spécifiques d'une enzyme cible à partir d'une banque de composés de formule générale (I), comprenant les étapes suivantes :
- mise en présence de l'enzyme cible avec une banque de composés de formule générale (I), - détermination de la présence ou de l'absence de liaison entre les composés de formule générale (I) et l'enzyme cible,
- sélection des composés de formule générale (I) se liant à l'enzyme cible.
Selon un mode de réalisation particulier de la méthode définie ci-dessus, l'enzyme cible est une enzyme de modification chimique des aminoglycosides.
Selon un autre mode de réalisation particulier de la méthode définie ci-dessus, l'étape de détermination de la présence ou de l'absence d'une liaison entre les composés de formule générale (I) et l'enzyme cible utilise la résonance magnétique nucléaire ou la variation de fluorescence intrinsèque de l'enzyme cible.
La présente invention concerne également un kit pour le criblage de ligands spécifiques d'acides nucléiques, comprenant :
- une banque de composés de formule (I), et
- un milieu de liaison entre les composés ci-dessus et les acides nucléiques.
La présente invention concerne également un kit pour le criblage de ligands spécifiques d'enzymes, comprenant :
- une banque de composés de formule (I),
- un milieu de liaison entre les composés ci-dessus et les enzymes.
La présente invention concerne également une méthode de synthèse d'un composé de formule générale (I) comprenant les étapes suivantes :
• addition de substituants X et Y sur la double liaison du composé de formule IV pour former le composé de formule V, les substituants X et Y représentant, indépendamment l'un de l'autre, un H, un groupement hydroxyle, un groupement aminé, un groupement carboné, linéaire ou cyclique, saturé ou insaturé, de 1 à 100 atomes, notamment de 1 à 15 atomes, comprenant éventuellement des hétéroatomes choisis parmi N, O, S, P, ou un halogène, tel qu'un groupement aminoalcanoyle de 1 à 10 atomes de carbone, un groupement aminosulfoxyalkyle de 1 à 10 atomes de carbone, ou un hétérocycle azoté de 3 à 10 atomes de carbone, W représentant H ou un groupement hydroxyle, Zj et Z2 représentant des groupements protecteurs,
Figure imgf000032_0001
IV V éventuellement modification chimique des substituants X, et Y du composé de formule V, pour former le composé de formule V, dans lequel X' et Z' ont la même définition que W, X, et Y,
Figure imgf000032_0002
V V
• coupure de la liaison N-N du composé de formule V ou V, substitution des groupements protecteurs Z1 et Z2, et éventuellement modification des substituants X, Y ou X', Y' du composé obtenu après coupure de la liaison N-N, pour former un composé de formule I :
Figure imgf000032_0003
R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 étant tels que définis ci-dessus.
Les groupements protecteurs Z1 et Z2 sont notamment choisis parmi CO2Me, CO2Et, CO2Bn, COMe, COEt, COBn, COCF3.
Me représente un groupe méthyle, Et représente un groupe éthyle, et Bn représente un groupe benzyle.
La coupure de la liaison N-N peut en particulier être effectuée par des moyens chimiques ou électrochimiques. l'l'
La substitution des groupements protecteurs pour donner des aminés primaires ou secondaires peut être effectuée par des méthodes bien connues de l'homme de l'art, en particulier décrites dans Greene et Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, Second Ed., John Wiley & Sons, inc, New York, 1991.
Des adaptations particulières à apporter à ce mode de synthèse apparaîtront clairement à l'homme de l'art, notamment au vu des exemples suivants.
La présente invention concerne également les composés de formules générales IV, V, et V.
DESCRIPTION DES FIGURES
Figure IA, Figure IB et Figure IC
La Figure IA représente la structure secondaire de la partie de ARN ribosomique 16S bactérien interagissant avec les aminoglycosides.
La Figure IB représente la structure tridimensionnelle du site de liaison des aminoglycosides sur l'ARN 16S bactérien en présence (à gauche) et en absence (à droite) de déoxystreptamine. La Figure IC représente les spectres de RMN 1-D de la région imino d'un oligoribonucléotides correspondant à celui de la Figure IA à la concentration de 1 mM, mis en présence de concentrations croissantes (0 à 5 mM) de diaminocyclopentanol.
Figure 2A, Figure 2B et Figure 2C
La Figure 2A représente la structure secondaire de ARNtLys humain.
La Figure 2B représente le site de fixation (ovale) de l'ARN génomique du VIH sur l'ARNtLys humain.
La Figure 3C représente le spectre de RMN 2-D (TROSY) résultant de l'association de l'ARNtLys humain et du diaminocyclopentanol.
Figure 3A et Figure 3B
La Figure 3A représente une expérience de différence de transfert de saturation RMN (STD) réalisée avec le diaminocyclopentanol (1 mM) et l'aminoglycoside iV-6'acétyle transférase (10 μM). L'existence de signaux transférés démontre la fixation du composé sur l'enzyme de résistance. Le transfert est maximal pour le proton axial du diaminocyclopentanol (grisé, encadré à droite) par rapport à l'autre proton (encadré à gauche), ce qui indique une fixation par la face des deux aminés 1,3 en cis. l'
La Figure 3B représente une expérience de différence de transfert de saturation RMN (STD) réalisée avec la kanamycine (1 mM) et l'aminoglycoside 7V-6'acétyle transférase (10 μM). Le transfert est maximal pour le proton axial de la DOS (grisé, encadré à droite) par rapport à l'autre proton (encadré à gauche), ce qui indique également une fixation par la face des deux aminés en cis. EXEMPLES
EXEMPLE 1
Obtention d'un composé de formule V, dans laquelle Zi = Z2 == CO2Bn, W = H, X = H,
Y = OH
Figure imgf000034_0001
Le composé de formule IV (2,3-diazabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2,3-dicarboxylate de dibenzyle, 2g, 5.49 mmol) est séché sous vide pendant 4h dans un bicol de 100 mL. le (R1R)- BDPP (44 mg, 0.1 mmol), le [Rh(μCl)COD]2 (25 mg, 0.05 mmol) sont ajoutés et le tout est placé sous atmosphère d'argon. 2OmL de dimethoxyethane (DME) fraichement distillés sont refroidis à -60 °C, et ajoutés dans le bicol, qui est refroidi à - 60 °C. Le tout est agité pendant 1A heure à cette température. Le catécholborane (1.23g) est ajouté, et le milieu réactionnel est agité pendant 5.5 heures. De éthanol (4.5 mL) est ajouté, et le bain réfrigérant est enlevé. Quand le mélange devient orange, de l'eau oxygénée (4.96 mL, 30% dans l'eau), de la soude (8.44 mL NaOH 3M) sont ajoutées. Après 15 heures d'agitation, de la soude aqueuse (30 mL, IM) est ajoutée et le milieu est extrait par de l'acétate d'éthyle (3x40 mL). Les phases organiques sont lavées par de la soude (5x 100 mL, IM), de l'eau (100 mL) et une solution aqueuse saturée de NaCl (100 mL). Le solvant est évaporé pour donner une huile jaune, purifiée par chromatographie sur silice (cyclohexane, acétate d'éthyle 50/50). 1.63 g de V est obtenu (82 %). L'excès énantiomérique de la réaction est déterminé par HPLC chirale, et est de 86 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.35 (m, 10H), 5.16 (m, 4H), 4.68 (s él., IH), 4.52(s él., IH), 4.28 (s él., IH), 1.98-2.04 (m, IH), 1.98 (d él., J= 10.5 Hz, IH), 1.54 (d él., J= 10.5 Hz, IH), 1.46 (dt, J= 13.7, 2.5 Hz,
Figure imgf000035_0001
IH). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ (ppm)
5-Hydroxy-2,3-diaza-bicyclo[2.2.1]heptane- 155.0, 135.9, 135.8, 128.3, 128.0, 70.4, 68.2, 2,3-dicarboxylate de dibenzyle. 68.1, 64.3, 59.6, 38.0, 34.0.
Le composé V pour lequel X = OH, Y = H est obtenu en utilisant le (S, S) BDPP comme ligand.
EXEMPLE 2
Obtention d'un composé de formule V dans laquelle Zj = Z2 = CO2Bn, W = H, X = OH,
Y = OH
Figure imgf000035_0002
Dans un monocol de 25 mL, 150 mg (0,412 mmol) de 2,3-diazabicyclo[2.2.1]hept-5- ène-2,3-dicarboxylate de dibenzyle sont dissous dans 5 mL d'un mélange tetrahydrofurane- eau (9-1). 262 μL (0,021 mmol) de tetroxyde d'osmium en solution dans le fert-butanol (2,5 % massique) et 72,3 mg (0,617 mmol) de 4-méthylmoipholine-N-oxyde sont ajoutés. Après quatre heures d'agitation à température ambiante, 6 mL d'acide chlorhydrique 3 N, 2 mL d'une solution aqueuse (15 %) de bisulfite de sodium' et 10 mL d'acétate d'éthyle sont ajoutés. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 10 mL). Les phases organiques sont rassemblées et concentrées. La purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) donne 125 mg de 5,6- dihydroxy-2,3-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylate de dibenzyle (0,314 mmol, 76 %). :
Figure imgf000035_0003
C21H22N2O6
5,6-dihydroxy-2,3-diazabicyclo[2.2.1]heptane- 2,3-dicarboxylate de dibenzyle
EXEMPLE 3
Obtention d'un composé de formule V dans laquelle Zi ≈ Z2 = CO2Bn, W = H, Y' = H,
X' = OCO(CH2)3NHCOOtBu
Le composé V (Z1 = Z2 ≈ CO2Bn, X = OH, Y = H) (100 mg, 0.26 mmol), l'acide 4- (ter-butoxycarbonylamino)butirique (106 mg), le DCC (107 mg) et du DMAP (6 mg) sont agités dans 1 mL de dichlorométhane à température ambiante pendant 16 heures. Le solvant est évaporé, et le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle 50/50). Le composé V est obtenu avec un rendement de 87 % (129 mg).
1H RMN (400 MHz5 CDCl3) δ (ppm) 7.3 (m, 10H), 5.18 (m, 4H), 4.96 (d, J = 6.3 Hz, IH), 4.64-4.49 (m, 2H), 4.54 (s él., IH)5 3.12 (quint, J = 6.6 Hz5 2H)5 2.29
Figure imgf000036_0001
(m, 3H)5 1.88 (d él. J = 10.8 Hz5 IH)5
5-(3-tert-Butoxycarbonylammo~butyryloxy)-2,3- 1.78 (m, 3H)5 1.52 (m, IH)5 1.43 (s, 9H). diaza-bicyclo[2.2.1 ]heptane-2,3-dicarboxylate de 13C RMN (100 MHz5 CDCl3) δ (ppm) dibenzyle 171.9, 158.O5 156.I5 135.9, 128.6, 128.2, 128.O5 127.0, 79.4, 72.1, 68.3, 62.1, 59.6, 39.9, 35.0, 31.4, 28.4, 25.3. MS (ES, Na): 590 (M+Na).
D'autres composés ont également été obtenus par cette voie de synthèse
Figure imgf000036_0002
5-(3-Carbamoyl-propionyloxy)-2,3-diaza- bicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylate de dibenzyle (q,
Figure imgf000037_0001
EXEMPLE 4
Obtention d'un composé de formule V dans laquelle Z1 = Z2 = CO2Bn, W = H, Y1 = H,
X1 = Q-C -3344HH3355OO4
Ce composé est obtenu en utilisant la méthode de couplage de Schmidt avec le trichloroacétimidate de 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-α-D-gluco-pyranosyle. (Lindhorst, Essentials of Carbohydrate Chemistry and Biochemistry, Wiley-VCH, Weinheim, 2000, p 89).
(m,
Figure imgf000037_0002
5-(3,4,5-Tris-benzyloxy-6-benzyloxymethyl- tetrahydro-pyran-2-yloxy)-2,3-diaza- bicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylate de dibenzyle
EXEMPLE 5
Obtention de composé de formule I dans laquelle R1 =R2 = R4 = R5 = R6 = R7 = H. R3 =
OH par coupure de la liaison N-N
Un composé de formule V (Z1 = Z2 = CO2Bn, W = H, X = H, Y = OH) est dissous dans de l'acide acétique et est agité pendant 12 heures sous atmosphère d'hydrogène en présence d'oxyde de platine. La suspension est filtrée sur célite, et l'acide acétique est évaporé sous vide pour donner I sous forme d'acétate de façon quantitative. Le chlohydrate peut être obtenu en dissolvant l'acétate dans du tétrahydrofurane, addition d'HClg, et évaporation sous pression réduite.
Figure imgf000038_0001
Le même protocole appliqué à un composé de formule V (Zj = Z2 = CO2Bn, W = H, X : OH, Y = H) est appliqué pour obtenir le composé de formule suivante :
^N^ /V ^NHa
HO
Par ailleurs, d'autres composés de formule I sont obtenus par cette méthode
MeOD) δ (ppm) 3.67 (d, J = J= 8.4, 4.6 Hz, 2H), 2.37 (m,
Figure imgf000038_0002
3,5-Diamino-cyclopentane-l,2-diol
1H RMN (400 MHz, MeOD) δ (ppm) 5.28 (s él., IH), 5.17-5.21 (m, 2H), 3.79 (m, IH), 3.68 (m, IH), 3.07 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 3H), 2.22 (m, IH), 1.95 (s, CH3COOH), 1.94 (m, IH), 1.76 (m, 2H), 1.50 (s, 9H). 13C RMN (100 MHz, MeOD) δ (ppm) 177.4 (CH3COOH), 173.4, 157.4, 78.8, 75.8, 54.9, 39.0, 34.8, 33.7, 33.5, 30.5, 27.6, 24.8, 21.7 (CH3COOH). MS (ES) 302 (MH+)
Figure imgf000038_0003
4-tert-Butoxycarbonylamino-butyrate de 2,4- diamino-cyclop entyle 2O) δ (ppm) 4.00 (q, J J = 7.0 Hz, IH), 3.13 36-2.52 (m, 5H), 1.97 .36-1.43 (m, IH). 113JC, δ (ppm) 177.1, 173.0, 32.5, 29.6, 29.1. MS
Figure imgf000039_0001
Succinamate de 2,4-diamino-cyclopentyle
EXEMPLE 6
Modification de substituants X ou Y après coupure :
Figure imgf000039_0002
Le composé de formuLe I (R1 =R2 = R4 = R5 = R6 ≈ R7 = H. R3 ≈ OCO(CH2)3NHCOOtBu) est dissous dans du dichlorométhane. De l'acide chlorhydrique gaz est mis a buller dans cette solution pendant 10 minutes, puis le solvant est évaporé sous pression réduite pour conduire au chlorhydrate de I (Ri =R2 = R4 = R5 = R6 = R7 = H. R3 = OCO(CH2)3NH2) de façon quantitative.
Figure imgf000039_0003
4-Amino-butyrate de 2,4-diamino- cyclopentyle EXEMPLE 7
Préparation de dérivés esters et éther du cis-diaminocyclopentanol
1. Préparation des plateformes NHBoc
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
CuSO4 cat.
CH2CI2, MeOH, H2O
71 %
2. Préparation des composés
2.1. Préparation du tert-butyliV-(4-te^-butoxycarbonylamino-2-hydroxycyclopentyl) carbamate
Le diacétate de 2,4 diamino-cyclopentanol (7,27 mmol) est dissous dans 60 mL d'un mélange 1:1 de dioxane et d'une solution 1.5 M d'hydroxyde de sodium. Du Boc2O (4,76 g, 21,81 mmol) est ensuite ajouté par portions. Un précipité blanc apparaît rapidement. Le milieu réactionnel est agité pendant 20 heures puis le dioxane est évaporé. 50 mL d'acétate d'éthyle et 25 mL d'eau sont ajoutés et le mélange est agité jusqu'à complète dissolution du précipité. La phase aqueuse est ensuite séparée puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et enfin évaporées. Le solide obtenu est trituré dans de l'éther, filtré puis lavé avec de l'éther et du cyclohexane pour donner, après séchage, 1,93 g de tert-butyl iV-(4- tβ?t-bιιtoxycarbonylamino-2-hydroxycyclopentyl)carbamate (84 %) sous forme d'un solide blanc. 2.2. Préparation du 2,4-ΛyV-bis-dibenzylaminocyclopentanol
Le diacétate de 2,4 diamino-cyclopentanol (3.60 mmol) est mis en suspension dans 36 mL d'un mélange 1:3 d'eau et d'acétone. .Du K2CO3 (4.48 g, 32.4 mmol) puis du bromure de benzyle (1.88 mL, 15.8 mmol) sont ajoutés. Le mélange est agité pendant 42 heures puis l'acétone est évaporée. 15 mL d'eau est ajoivté au résidu et le mélange est extrait avec 3 x 25 mL de dichlorométhane. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le brut est purifié par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane/acétate d?éthyle 85:15 puis 80:20) pour donner 1,36 g de 2,4-iV,iV"-bis- dibenzylaminocyclopentanol (80 %) sous forme d'un solide légèrement jaune.
2.3. Préparation du 2,4-Diazido-cyclopentanoI
Le TfN3 est préparé selon la méthode décrite par Wong (C-H. Wong et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10773-10778) en faisant réagir du NaN3 (2,86 g, 43,92 mmol) et du Tf2O (3,71 mL, 21,96 mmol) dans 19 mL d'un mélange 1:1 de dichlorométhane et d'eau. Après traitement, le réactif est utilisé directement en solution dans le dichlorométhane. A un mélange de 2,4 diamino-cyclopentanol (3,66 mmol), de K2CO3 (2,02 g, 14,64 mmol) et de Cu(II)SO4 (23 mg, 0,15 mmol) dans 45 mL d'un mélange 1:2 d'eau et de méthanol est ajouté le TfN3 en solution dans 45 mL de dichlorométhane. Le milieu réactionel est agité pendant 20 heures puis les solvants organiques sont évaporés. La phase aqueuse est diluée avec 15 mL d'eau et extraite avec 3 x 30 mL de dichlorométhane. La phase organique est ensuite lavée avec 30 mL de saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le brut est purifié par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 70:30) pour donner 0,445 g de 2,4-diazidocyclopentanol (72 %) sous forme d'une huile jaune.
2.4. Préparation des esters
Figure imgf000042_0001
X=N, R1=H, R2=H, R4=H, R5=H X=C, Ri=NO2, R2=H, R3=H, R4=H, R5=H X=G, R1=H, R2=NO2, R3=H, R4=H, R5=H X=C, R1=H, R2=H, R3=NO2, R4=H, R5=H X=C, Ri=H1 R2=NO2, R3=H, R4=NO2, R5=H
HCI (gas), EtOAc H2, 10% Pd/C quant. EtOAc ou THF
Figure imgf000042_0002
X=N, R1=H, R2=H, R4=H, R5=H X=C, R1=NH2, R2=H, R3=H, R4=H, R5=H
X=C, R1=NO2, R2=H, R3=H, R4=H, R5=H X=C, R1=H, R2=NH2, R3=H1 R4=H, R5=H
X=C, R1=H, R2=NO2, R3=H, R4=H, R5=H X=C, R1=H, R2=H, R3=NH2, R4=H1 R5=H
X=C, R1=H, R2=H, R3=NO2, R4=H, R5=H X=C1 R1=H1 R2=NH2, R3=H1 R4=NH2, R5=H
X=C, R1=H, R2=NO2, R3=H, R4=NO2, R5=H
X=C, R1=NH2-HCI1 R2=H, R3=H, R4=H, R5=H
X=C, R1=H, R2=NH2-HCI, R3=H, R4=H, R5=H
X=C, R1=H, R2=H, R3=NH2-HCI, R4=H, R5=H
X=C, R1=H, R2=NH2-HCI1 R3=H1 R4=NH2-HCI1 R5=H
2.4.1. Estérification du ter^butyliV-(4-ter^butoxycarbonyIamino-2 hydroxycyclopentyl) carbamate NHBoc
NHBoc
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
Le tert-butyl N-(4-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxycyclopentyl)carbamate (300 mg, 0,95 mmol), de l'acide 3-nitrobenzoïque (317 mg, 1,9 mmol), du DCC (392 mg, 1,9 mmol) et du DMAP (23 mg, 0,19 mmol) sont agités dans 4,75 mL de dichlorométhane pendant 4 heures. 0,15 mL de méthanol est ajouté puis le mélange est filtré. 10 mL de dichlorométhane et 5 mL d'une solution saturée en NH4Cl sont ajoutés. La phase aqueuse est séparée puis extraite avec 5 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec 5 mL de saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et enfin évaporées. Le brut est purifié par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 75:25 puis 65:35) pour donner 293 mg de l'ester (66 %) sous forme d'un solide.
2.4.2. Réduction des groupes nitro des esters
Figure imgf000043_0003
Le 3-Nitro-benzoate de 2,4-bis-tert-butoxycarbonylamino-cyclopentyl (109 mg, 0,23 mmol) est dissous dans 2,5 mL de THF et est agité pendant 18 heures sous atmosphère d'hydrogène en présence de Pd/C (10 %, 12,5 mg). La suspension est filtrée et le solvant évaporé. Le brut est purifié par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 60:40 puis 50:50) pour donner 64 mg du composé réduit (63 %) sous forme d'un solide. 2.4.3. Hydrolyse acide des carbamates
NHBoc NH2-HCI
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0001
Le 3-Nitro-benzoate de 2,4-bis-tert-butoxycarbonylamino-cyclopentyl est dissous dans 4 mL d'acétate d'éthyle. De l'acide chlorhydrique gaz est mis à buller dans cette solution pendant 1 minute. Le mélange est agité pendant 5 minutes puis concentré sous pression réduite pour donner 45 mg du composé déprotégé sous forme de bis-chlorhydrate.
2.4.4.Préparation des esters non aromatiques
Figure imgf000044_0003
imidazole
73 % acétone
Figure imgf000044_0004
Figure imgf000044_0005
2.4.5. Estérification du tert-butyl iV-(4~fert-butoxycarbonyIammo-2 hydroxycyclopentyl) carbamate
NHBoc
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
Le tert-butyl 7V-(4-tert-butoxycarbonylamino-2 hydroxycyclopentyl) carbamate (709 mg, 2,24 mmol) est mis en suspension dans 9 mL de dichlorométhane anhydre. De la pyridine (0,27 mL, 3,36 mmol) est ajoutée puis le mélange est refroidi à l'aide d'un bain de glace. Du bromure de bromoacétyle (0,25 mL, 2,80 mmol) est ensuite ajouté goutte à goutte en 10 minutes. Le mélange est agité pendant 45 minutes à 4°C puis hydrolyse avec 10 mL d'eau. La phase aqueuse est séparée puis extraite avec 2 x 10 mL de dichlorométhane. La phase organique est ensuite lavée avec 10 mL d'une solution aqueuse 1 M d'acide chlorhydrique, 10 mL de saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le brut est purifié par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 70:30) pour donner 0,82 g du composé estérifïé (84 %) sous forme d'un solide blanc.
2.4.6. Préparation de I'imidazol-l-yl-acetic acid 2,4-bis-tert-butoxycarbonylamino- cyclopentyl ester
Figure imgf000045_0003
Le bromo-acetate de 2,4-bis-tert-butoxycarbonylamino-cycloρentyl (89 mg, 0,20 mmol) est dissous dans 2 mL d'acétone. De l'imidazole (31 mg, 0,45 mmol) est ajouté puis le mélange est agité pendant 2,5 heures. Le solvant est évaporé et le brut purifié par chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol 95:5 puis 90:10) pour donner 63 mg de l'imidazole correspondant (73 %) sous forme d'un solide blanc. l'
2.4.7. Préparation de V azido-acétate de 2,4-bis-tert-butoxycarbonylamino-cycIopentyle
NHBoc
Figure imgf000046_0001
Le bromo-acetate de 2,4-bis-tert-butoxycarbonylamino-cyclopentyl (165 mg, 0,38 mmol) est dissous dans 2,8 mL d'acétone. Du NaN3 (49 mg, 0,75 mmol) est ajouté et le mélange est agité pendant 45 minutes. 1 mL d'eau est ajouté afin de solubiliser complètement le NaN3 puis le milieu réactionnel est agité pendant 3 heures. 2 mL d'eau et 5 mL de dichlorométhane sont ajoutés. La phase aqueuse est séparée puis extraite avec 2 x 2,5 mL de dichlorométhane. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le brut est purifié par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 65:35) pour donner 131 mg de azido-acetate de 2,4-bis-tert-butoxycarbonylamino-cyclopentyl (87 %) sous forme d'un solide blanc.
2.5. Préparation des éthers
2.5.1. éthers phénoliques
- Par SNAΓ en partant de la diamine sous forme Boc :
NHBoc
Figure imgf000047_0001
KHMDS, THF, toluène
Figure imgf000047_0003
Figure imgf000047_0002
R1=NO2, R2=H, R3=H, R4=H, R5=H R1=H, R2=H, R3=NO2, R4=H, R5=H R1=NO2, R2=H, R3=NO2, R4=H, R5=H R-I=CN, R2=H, R3=H, R4=H, R5=H R1=H, R2=H, R3=CN, R4=H, R5=H
R5=H R5=H R5=H R5=H R5=H R4=H, R5=H R5=H R4=H1 R5=H R5=H
Figure imgf000047_0004
R5=H
2.5.1.1. Préparation du [4-tert-ButoxycarbonyIamino-2-(2-nitro-phenoxy)-cycIopentyI]- carbamic acide tert-butyl ester NHBoc
Figure imgf000047_0005
Le composé tert-butyl N-(4-tert-butoxycarbonylamino-2 hydroxycyclopentyl) carbamate (300 mg, 0,95 mmol) et du 2-fluoronitrobenzene (0,11 mL, 1,05 mmol) sont dissous dans 4,75 mL de THF puis le mélange est refroidi à l'aide d'un bain de glace. Une solution de KHMDS (0,5 M dans du toluène, 2,08 mL, 1,05 mmol) est ensuite ajouté goutte à goutte en 15 minutes et le mélange est agité à 4°C pendant 2 heures puis 30 minutes à température ambiante. La réaction est hydrolysée avec 5 mL d'une solution saturée en NH4Cl. La phase aqueuse est séparée puis extraite avec 3 x 5 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et enfin évaporées. Le brut est purifié par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 85:15 puis 75:25) pour donner 364 mg du [4-tert-Butoxycarbonylamino-2-(2-nitro-phenoxy)-cyclopentyl]-carbamic acide tert-butyl ester (88 %) sous forme d'un solide.
- Par SNAΓ en partant de la diamine sous forme Bn
Figure imgf000049_0001
X=N, R2=H, R3=H, R4=H, R5=H
X=C, R1=H, R2=H, R3=NO2, R4=H, R5=H
Figure imgf000049_0002
X=N, R2=H, R3=H, R4=H, R5=H X=C, R1=H, R2=H, R3=NH2, R4=H, R5=H
- Par SNAΓ en partant du diazido :
Figure imgf000050_0001
KHMDS1 THF, toluène
Figure imgf000050_0003
Figure imgf000050_0002
- Par des réactions de Mitsunobu en partant de Ia diamine sous forme Bn
Figure imgf000050_0004
R=NO2 R=CN
Figure imgf000050_0005
2.5.1.2. Synthèse des éthers du diaminocyclopentanol tetrabenzylé
Figure imgf000051_0001
Le 2,4-ΛζN-bis-dibenzylaminocyclopentanol (596 mg, 1,25 mmol), du 3-cyanophenol (186 mg, 1,56 mmol) et de la triphenylphosphine (410 mg, 1,56 mmol) sont dissous dans 6,25 mL de THF puis le mélange est refroidi à l'aide d'un bain de glace. Du DEAD (246 μL, 1,56 mmol) est ajouté goutte à goutte en 15 minutes. Le mélange est agité 2 heures à 40C puis 1 heure à température ambiante. Le solvant est évaporé et le résidu est repris dans 20 mL d'acétate d'éthyle et 10 mL d'une solution IM de NaOH. La phase aqueuse est séparée puis extraite avec 10 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec 15 mL de saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le brut est purifié à deux reprises par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 96:4 puis 85:15) pour donner 580 mg de l'ether correspondant (80 %) sous forme d'une huile.
2.5.1.3. Oxydation des benzonitriles en benzamides
Figure imgf000051_0002
L'éther de benzonitrile (87 mg, 0,15 mmol) est dissous dans 1 mL d'un mélange 1 :1 de méthanol et de DMSO. Du K2CO3 (8,3 mg, 0,6 mmol) puis une solution aqueuse de H2O2 (30 %, 68 μL, 0,6 mmol) sont ajoutés et le mélange est agité pendant 2 jours. Le méthanol est évaporé et 2 mL d'eau est ajouté. Le précipité est filtré et lavé avec 3 x 2 mL d'eau puis solubilisé dans 5 mL de dichlorométhane. La solution est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et enfin évaporée. Le brut est purifié par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 65:35 puis 50:50) pour donner 56 mg du benzamide correspondant (66 %) sous forme d'un solide blanc.
2.5.1.4. Réduction des nitro en aminés
Figure imgf000052_0001
Le composé nitré (187 mg, 0,31 mmol) est dissous dans 3 mL d'acétate d'éthyle. Du SnCl2.2H2O (353 mg, 1,56 mmol) est ajouté puis le mélange est porté au reflux pendant 1,5 heures. Après refroidissement du mélange à température ambiante, 3 mL d'acétate d'éthyle sont ajoutés puis une solution aqueuse IM de NaOH jusqu'à ce que le pH du mélange atteigne une valeur de 9. Le mélange est vigoureusement agité pendant 1 heure puis il est filtré. La phase aqueuse est séparée puis extraite avec 6 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec 10 mL de saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le brut est purifié par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 75:25 puis 70:30) pour donner 133 mg du dérivé réduit (75 %) sous forme d'une huile jaune.
2.5.1.5. Hydrogénolyse des groupes benzyliques
Figure imgf000052_0002
Le composé l'éther diaminocyclopentanique (117 mg, 0,21 mmol) est dissous dans 2 mL d'un mélange 1:1 de THF et de méthanol et est agité pendant 22 heures sous atmosphère d'hydrogène en présence de Pd(OH)2ZC (20 %, 117 mg). La suspension est filtrée et le solvant évaporé pour donner 43 mg de la diamine déprotégée. 2.5.1.6. Echange de groupes protecteurs
Figure imgf000053_0001
L1 ether diaminocyclopentanique tetrabenzylé (55 mg, 0,09 mmol) est dissous dans 2 mL d'un mélange 1:1 de THF et de méthanol et est agité pendant 22 heures sous atmosphère d'hydrogène en présence de Pd(OH)2/C (20 %, 55 mg). La suspension est filtrée et le solvant évaporé pour donner le composé déprotégé contenant une impureté. Le brut réactionnel est alors traité par du BoC2O (60 mg, 0,28 mmol) et de la triéthylamine (38,5 μL, 0,28 mmol) pour donner, après chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 50:50 puis 25:75), 15 mg du composé di-carbamate (37 %) sous forme d'une huile.
2.5.1.7. Synthèse de l'éther de diaminocyclopentanol et de méthylsulfoaminométhylphénol
Figure imgf000053_0002
2.5.1.7. Réduction de l'ether benzonitrile en benzylamine correspondante.
Le composé benzonitrile (200 mg, 0,346 mmol) est dissous dans 0,6 mL de THF et le mélange est refroidi à l'aide d'un bain de glace. Une solution de BH3.THF (IM dans le THF, 1,73 mL, 1,73 mmol) est ensuite ajouté goutte à goutte et le mélange est agité pendant 15 minutes à 4°C et 20 heures à température ambiante. Du méthanol est ajouté afin de détruire l'excès de borane puis le mélange est concentré sous vide. 5 mL d'une solution aqueuse 6M de NaOH est ajouté et le mélange est porté au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement du mélange à température ambiante, la phase aqueuse est extraite avec 1 x 10 mL puis 2 x 5 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée pour donner 163 mg de l'aminé qui est directement utilisée dans l'étape de protection.
2.5.2. Glycosylation du diazido cyclopentanol
Figure imgf000054_0001
Le 2,4-diazidocyclopentanol (97 mg, 0,58 mmol), du l-phenyl-l-thio-2,3,4,6-tetra-O-benzyl- α-D-gluco-pyranosyle (456 mg, 0,72 mmol) et du tamis moléculaire 4 A en poudre (550 mg) sont séchés sous vide pendant 1 heure. 2,9 mL de dichlorométhane anhydre est ensuite ajouté et le mélange est agité pendant 30 minutes puis refroidi à -10°C. Du NIS (195 mg, 0,86 mmol) puis du TfOH (13 μl, 0,14 mmol) sont ajoutés. Après 1 heure de réaction à -1O0C le mélange est filtré. 7 mL de dichlorométhane est ajouté puis la phase organique est lavée avec 10 mL d'une solution aqueuse de NaHSO3 à 10%, 10 mL de saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le brut est purifié par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 90:10 puis 85:15) pour donner 196 mg du composé glycosylé (49 %) sous forme d'une huile jaune. 3. Produits obtenus
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Ci2H19N3O.3HCl 330.68g.mor1
NH2-HCI IR(cm4) 3408, 2957, 1613, 1513, 1383,
65 GBl 69 1296, 1242, 1187, 1126, 1084, 1034,
962, 837. 1JC RMN (100 MHz5 MeOD) δ
Figure imgf000066_0001
(ppm) 158.9, 132.0, 127.7, 117.2, 79.3, 56.4, 48.5, 43.7, 35.3, 33.9.
EXEMPLE 8
Le diaminocyclopentanol (1) se fixe au site A du ribosome bactérien, Ie site d'action des aminoglycosides naturels.
H2N.w/V ^NH2
^
HO Diaminocyclopentanol (1)
Le site A du ribosome bactérien est la cible des aminoglycosides (ou aminosides). Ces antibiotiques sont utilisés spécifiquement en polythérapies dans le cas d'infections sévères et d'infections nosocomiales. Leur avantage majeur est leur action bactéricide rapide dose- dépendante, et leur effet synergique avec les /3-lactamines (pénicillines, céphalosporines). Le mode de fixation des aminosides est connu (Fourmy et al. (1996) Science 274 : 1367- 1371), les Inventeurs ont vérifié par CSP {Chemical Shift Perturbation) (Marchioro et al. (2003) Experiments in NMR-Based Screening. In: Zerbe O (ed) BioNMR in Drug Research. Wiley-VCH, Weinheim, Germany) que le composé (1) se fixe de manière identique à la DOS sur le site A du ribosome bactérien
L'empreinte RMN du diaminocyclopentanol (1) sur un oligoribonucléotide correspondant au site A du ribosome (Figure IA) a été suivie au niveau de la région imino du spectre RMN ID de l'oligoribonucléotide (1 mM) (Figure IC). Cette expérience montre qu'il s'y fixe et que les résonances affectées au cours de la titration de par le composé correspondent au site de liaison de la paromomycine et de la gentamicine sur bactérien (bases indiquées en foncé sur la Figure IB).
L'empreinte obtenue est quasiment identique à celle rapportée pour la déoxystreptamine, le cycle central des aminoglycosides (Yoshizawa et al. (2002) Biochemistry 41 : 6263-70.). l'
Le composé (1) constitue donc un mime de la deoxystreptamine (DOS) pour la construction de nouvelles molécules antibiotiques ciblant le site A du ribosome bactérien.
EXEMPLE 9
Interaction du diaminocyclopentanol (1) avec I' ARNt amorce de la transcription inverse du VIH-I
Pour démarrer la transcription inverse de son génome, qui est constitué d'ARN, le virus du SIDA détourne un ARN de la cellule infectée, l'ARNtLys 3. Cette étape très précoce de la réplication est essentielle à la propagation du virus et constitue une cible qui n'est actuellement pas exploitée. On peut ainsi espérer identifier de nouveaux composés capables de bloquer le recrutement de l'ARNtLys 3 dans la particule virale, de bloquer son interaction avec l'ARN génomique viral ou d'inhiber l'interaction avec la transcriptase inverse. .
Les Inventeurs ont montré par STD (Saturation Transfer Différence STD, Mayer & Meyer (2001) JAm Chem Soc 123 : 6108-17), CSP (Marchioro et al. (2003) Experiments in NMR-Based Screening. In: Zerbe O (ed) BioNMR in Drug Research. Wiley-VCH, Weinheim, Germany) et NOESY (Marchioro et al. (2003) Experiments in NMR-Based Screening. In: Zerbe O (ed) BioNMR in Drug Research. Wiley-VCH, Weinheim, Germany) que le composé (1) se fixe sélectivement sur PARNtLys 3, dans une région qui est directement impliquée dans l'interaction avec l'ARN viral. Des points de contacts spécifiques ont été identifiés et analysés sur la structure cristallographique de l'ARN. Ceci démontre la capacité de la famille de composés dont la protection est revendiquée à se lier sélectivement sur les ARN.
Ainsi, la Figure 2 C montre l'empreinte du composé (1) sur l'ARNtLys 3 humain détectée par RMN 2D (TROSY) (Pervushin et al. (1997) Proc. Natl. Acad. ScL USA 94:12366-12371). Le composé se fixe à l'extrémité du bras TΨC de ARNt (Figure 2A-2B), dans une région qui est impliquée de manière directe dans l'appariement avec l'ARN viral. Cette interaction est relativement forte et spécifique, des contacts intermoléculaires précis ont pu être mis en évidence par des expériences 2D NOESY.
De manière plus générale, d'autres virus dont le génome ou les intermédiaires réplicatifs sont constitués d'ARN structurés, tels que les virus des hépatites B et C, par exemple, peuvent ainsi être ciblés par ces composés.
EXEMPLE 10 Interaction avec les enzymes de résistance aux aminoglycosides : les diaminocyclopentanes substitués sont des plateformes pour la conception d'inhibiteurs
L'aminoglycoside iV-6' acétyl-transférase (AAC-6') est une enzyme de résistance d'importance clinique majeure car elle peut inactiver la plupart des aminoglycosides utilisés en thérapeutique. L'enzyme testée par les Inventeurs est une isoforme provenant d'une souche clinique multirésistante, isolée chez un patient ayant contracté une infection nosocomiale. Elle confère un taux de résistance élevé et possède un profil de résistance élargi (gentamicine, amikacine, kanamycine, nétilmicine, tobramycine) et préfigure les schémas de résistance auxquels risquent d'être confrontés les cliniciens dans les années à venir.
Les Inventeurs ont montré par STD que le composé (1) se fixe sur cette AAC-6', de manière compétitive avec la kanamycine, et donc dans son site actif. De plus, lors de la liaison, l'orientation du cycle à 5 du composé est identique à celle du DOS dans la kanamycine. Dans les deux cas, c'est la face avec les deux groupements aminé en cis qui interagit avec l'enzyme.
Ainsi, les Figures 3A et 3B permettent de comparer l'interaction de la kanamycine (en bas) ou du diaminocyclopentanol (en haut) avec l'enzyme de résistance bactérienne (la N-6' aminoglycoside acétyl transférase), mesurée par STD.
Ces deux expériences démontrent :
(i) la fixation directe du diaminocyclopentanol (composé 1) et de la kanamycine sur l'enzyme et
(ii) que le mode de fixation est tout à fait analogue pour les deux produits, avec une interaction forte au niveau du groupement CH2 situé entre les deux aminés (encadrés).
Dans les deux cas, c'est l'hydrogène axial (grisé) qui donne le signal le plus fort, ce qui indique que les deux produits se lient à l'enzyme de résistance par la même face du cycle. De plus, la fixation des deux produits est compétitive, ce qui indique que la liaison s'effectue bien au site actif de l'enzyme.
La fixation du diaminocyclopentanol a également été étudiée en mesurant la variation de fluorescence intrinsèque des résidus tryptophanes de l'enzyme en présence de concentrations croissantes du composé. Avec une excitation à 280 nm, la titration montre que le diaminocyclopentanol induit une extinction de fluorescence de 30% à 340 nm. La constante de dissociation déduite de cette titration est d'environ 150.10"6 M.
Il n'existe à l'heure actuelle aucune molécule sur le marché permettant d'inhiber les enzymes de résistance aux aminoglycosides. De tels inhibiteurs pourraient être utilisés en combinaison thérapeutique avec des aminoglycosides traditionnels (gentamicine, amikacine, isepamycine, tobramycine, néomycine...), soit pour traiter les patients infectés par des germes multi-résistants, soit pour abaisser les doses d'aminoglycoside utilisées, ce qui constituerait un bénéfice thérapeutique important, compte tenu du risque associé à l'utilisation de ces antibiotiques, qui sont néphrotoxiques et ototoxiques à forte dose.
Les résultats de fixation à l'AAC-6' obtenus par STD (Fixation RMN) et éventuellement en fluorescence (Kd Fluo) pour plusieurs autres composés de l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant :
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
EXEMPLE 11 Test antibiogramme
Un test antibiogramme destiné à mesurer l'efficacité antibactérienne des composés de l'invention a été mis au point.
Brièvement, 10 μl d'une solution à 5 mM du composé à tester sont déposés sur un disque de papier filtre sérile (diamètre 5 mm) qui est ensuite placé sur une boite de Pétri contenant un milieu nutritif gélose riche (Luria-Bertani) sur lequel ont été préalablement étalées de 108 à 109 bactéries Escherichia coli K12 sauvage. L'effet antibactérien est constaté par l'apparition d'un anneau d'inhibition de croissance autour du disque après incubation environ 12 h à 37°C.
Il a ainsi été montré que le produit suivant présente un effet antibactérien dans les conditions du test antibiogramme décrit ci-dessus :
Figure imgf000072_0001
Par ailleurs, les résultats obtenus par les Inventeurs selon la méthodologie développée dans l'Exemple 10 indiquent que ce composé ne se fixe pas à l'aminoglycoside N-6' acétyl- transférase, ce qui est avantageux car il échapperait ainsi aux mécanismes bactériens de résistance aux aminoglycosides.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation de composés comprenant un cycle cyclopentane, substitué en positions 1 et 3 par des groupements aminés, primaires, secondaires ou tertiaires, identiques ou différents, éventuellement protégés par un groupement protecteur, lesdits groupements aminés étant en configuration cis, ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies microbiennes, telle que les infections bactériennes, les viroses ou les mycoses.
2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle les carbones en positions 4 et 5 du cycle cyclopentane sont substitués par des groupements, identiques ou différents, choisis parmi H, un groupement hydroxyle, un groupement aminé, ou un groupement carboné de 1 à 100 atomes, linéaire ou cyclique, saturé ou insaturé, éventuellement ramifié, comprenant éventuellement un ou plusieurs halogènes ou des hétéroatomes choisis parmi O, N, P, S.
3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, de composés de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000073_0001
dans laquelle :
-indépendamment les uns des autres, R1, R2, R5, et R6 représentent H, un groupe alkyle de 1 à 15 atomes de carbone, ou aryle, aralkyle ou alkaryle de 5 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé ou hétérocyclique, un groupe alcanoyle ou alkyloxycarbonyle de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé ou hétérocyclique, ou, optionnellement, les groupes -NR1R2 et -NR5R6 représentent -N3,
- R7 représente H ou un groupement hydroxyle,
- indépendamment l'un de l'autre, R3 et R4 représentent, H, un groupement hydroxyle, un groupement aminé, ou un groupement carboné de 1 à 100 atomes, linéaire ou cyclique, saturé ou insaturé, éventuellement ramifié, comprenant éventuellement un ou plusieurs halogènes ou des hétéroatomes choisis parmi O, N, P, S.
4. Utilisation selon la revendication l'une des revendications 1 à 3, de composés de formule générale (I), dans laquelle :
- R1, R2, R5 et R7 représentent H,
- R6 représente H ou un groupe choisi parmi :
-CO-CHOH-CH2-CH2-NH25 -CO-CHOH-(CH2)2-CH2-NH2,
- CH3, ou
- COOCH2Ph.
5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, de composés de formule générale (I), dans laquelle :
- R2, R5, R6 et R7 représentent H,
- R1 représente H ou un groupe choisi parmi : -CO-CHOH-CH2-CH2-MI2, -CO-CHOH-(CH2)2-CH2-NH2,
- CH3, ou
- COOCH2Ph.
6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, de composés de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, R5, R6 et R7 représentent H.
7. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, de composés de formule générale (I), dans laquelle, indépendamment l'un de l'autre, R3 et/ou R4 représentent un groupement carboné de 5 à 100 atomes, en particulier de 5 à 15 atomes, comprenant au moins un hétérocycle aromatique de 5 à 7 atomes.
8. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 7, de composés de formule générale (I), dans laquelle, indépendamment l'un de l'autre, R3 et R4 représentent :
• H ;
• un groupement hydroxyle ;
• un groupement aminé ;
• un groupement alkoxycarbonyle ou alkylcarbonyloxy de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine ; un groupement aryloxycarbonyle ou arylcarbonyloxy de 5 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine, dans lequel le groupement aryle comprend éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, tel que N ; un groupement aralkyloxycarbonyle, aralkylcarbonyloxy, alkaryloxycarbonyle, ou alkarylcarbonyloxy de 6 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine, dans lequel le groupement aryle comprend éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, tel que N ; un groupement alkoxy de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine ; un groupement aryloxy de 5 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine, dans lequel le groupement aryle comprend éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, tel que N ; un groupement aralkyloxy ou alkaryloxy de 6 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de
2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine, dans lequel le groupement aryle comprend éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, tel que N ; un groupement aminoalcanoyle de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine ; • aminosulfoxyaryle ou arylsulfoxyamino de 5 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine, dans lequel le groupement aryle comprend éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, tel que N ;
• aminosulfoxyalkyle ou alkylsulfoxyamino de 1 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylammo de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine ;
• un groupement aminosulfoxyaralkyle, aralkylsulfoxyamino, arninosulfoxyalkaryle, ou alkarylsulfoxyamino de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine, dans lequel le groupement aryle comprend éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, tel que N ;
• un groupement osidique, mono- ou poly-osidique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, guanidine ou par un ou plusieurs groupements alkyles de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, guanidine ou aminoalkyle de 1 à 10 atomes de carbone, dans lequel, le cas échéant, les groupements aminés sont éventuellement substitués par un groupement amide, sulfonyle, acétyle ou urée et les groupement hydroxyles sont éventuellement substitués par un groupement aryle de 5 à 15 atomes de carbone.
9. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 8, de composés de formule générale (I), dans laquelle, indépendamment l'un de l'autre, R3 et/ou R4 représentent :
• un groupement de formule (H) suivante :
Figure imgf000076_0001
dans laquelle, indépendamment les uns des autres, R8, R9, R10, R11 et R12 représentent H, un groupement hydroxyle, un groupement aminé, ou un groupement alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé ou aminoalkyle de 1 à 10 atomes de carbone ; ou • un groupe de formule (III) suivante :
Figure imgf000077_0001
(III) dans laquelle a représente une liaison simple ou double, et indépendamment les uns des autres, R13, Ri4 et R15 représentent H, un groupement hydroxyle, un groupement aminé, un groupement alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, ou guanidine, ou un groupe de formule
Figure imgf000077_0002
dans laquelle X représente H ou un groupement osidique, notamment du mannose.
10. Utilisation selon la revendication 1 à 9, de composés de formule générale (I), dans laquelle, indépendamment l'un de l'autre, R3 et/ou R4 représentent un groupement choisi parmi la liste comprenant un groupement glucose, 2-glucosamine, 2-galactosamine, 3,4- déoxyglucose, 3,4-deoxy-2-glucosamine, 3,4-déoxygalactose, 3,4-déoxy-2-galactosamine, et les oses de formule suivante :
Figure imgf000077_0003
dans laquelle Q représente un groupement hydroxyle, aminé ou acétylamine et l'aminé en position 6 est éventuellement substituée par un groupement amide, sulfonyle ou urée.
11. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 10, de composé de formule générale (I), dans laquelle :
- R1, R2, R5, R6 et R7 représentent H, et
- l'un au moins de R3 et de R4 représente un groupe choisi parmi -OH, -0-CO-R8 ou -0-R8, où Rg représente un groupement choisi parmi :
-(CH2VNH2, -(CH2)n-NHBoc, -(CHa)n-CO-NH2, ou n représente 2, 3 ou 4,
Figure imgf000078_0001
- le cas échéant, l'autre de R3 ou R4 représente un groupement choisi parmi -H, -NH2,
NHSO2Me, -NHBoc ou -NHSO2Bn5
Bn représentant un groupe benzényle et Boc représentant le groupe fert-butyloxycarbonyle.
12. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 11, de composés de formules suivantes :
Figure imgf000078_0002
Figure imgf000078_0003
HO OH
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0002
Figure imgf000084_0003
13. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 12, en association avec un antibiotique, en particulier un antibiotique de la classe des aminoglycosides, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des infections bactériennes, en particulier des infections bactériennes résistantes aux antibiotiques, et plus particulièrement des infections bactériennes résistantes aux antibiotiques de la classe des aminoglycosides.
14. Composés de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000085_0001
dans laquelle :
-indépendamment les uns des autres, R1, R2, R5, et R6 représentent H, un groupe alkyle de 1 à 15 atomes de carbone, ou aryle, aralkyle ou alkaryle de 5 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé ou hétérocyclique, un groupe alcanoyle ou alkyloxycarbonyle de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé ou hétérocyclique, ou, optionnellement, les groupes -NR1R2 et -NR5R6 représentent -N3,
- R7 représente H ou un groupement hydroxyle,
- indépendamment l'un de l'autre, R3 et R4 représentent, H, un groupement hydroxyle, un groupement aminé, ou un groupement carboné de 1 à 100 atomes, linéaire ou cyclique, saturé ou insaturé, éventuellement ramifié, comprenant éventuellement un ou plusieurs halogènes ou des hétéroatomes choisis parmi O, N, P, S, sous réserve que R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 ne représentent pas simultanément H, et que le composé de formule (I) soit différent des composés de formules suivantes :
Figure imgf000085_0002
OH
Figure imgf000085_0003
AcO OAc
Figure imgf000086_0001
15. Composés selon la revendication 14, de formule générale (I), dans laquelle
- R1, R2, R5 et R7 représentent H,
- R6 représente H ou un groupe choisi parmi : -CO-CHOH-CH2-CH2-NH2, -CO-CHOH-(CH2)2-CH2-NH2,
- CH3, ou
- COOCH2Ph.
16. Composés selon la revendication 14, de formule générale (I), dans laquelle
- R2, R5, R6, et R7 représentent H,
- R1 représente H ou un groupe choisi parmi : -CO-CHOH-CH2-CH2-NH2, -CO-CHOH-(CH2)2-CH2-NH2,
- CH3, ou
- COOCH2Ph.
17. Composés selon l'une des revendications 14 à 16, de formule générale (I), dans laquelle R1, R2, R5, R6 et R7 représentent H.
18. Composés selon l'une des revendications 14 à 17, de formule générale (I), dans laquelle, indépendamment l'un de l'autre, R3 et/ou R4 représentent un groupement carboné de 5 à 100 atomes, en particulier de 5 à 15 atomes, comprenant au moins un hétérocycle aromatique de 5 à 7 atomes.
19. Composés selon l'une des revendications 14 à 18, de formule générale (I), dans laquelle, indépendamment l'un de l'autre, R3 et R4 représentent :
. H ;
• un groupement hydroxyle ;
• un groupement aminé ;
• un groupement alkoxycarbonyle ou alkylcarbonyloxy de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine ;
• un groupement aryloxycarbonyle ou arylcarbonyloxy de 5 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine, dans lequel le groupement aryle comprend éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, tel que N ;
• un groupement aralkyloxycarbonyle, aralkylcarbonyloxy, alkaryloxycarbonyle, ou alkarylcarbonyloxy de 6 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine, dans lequel le groupement aryle comprend éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, tel que N ;
• un groupement alkoxy de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylammo de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine ; • un groupement aryloxy de 5 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine, dans lequel le groupement aryle comprend éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, tel que N ;
• un groupement aralkyloxy ou alkaryloxy de 6 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine, dans lequel le groupement aryle comprend éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, tel que N ;
• un groupement aminoalcanoyle de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine ;
• aminosulfoxyaryle ou arylsulfoxyamino de 5 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine, dans lequel le groupement aryle comprend éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, tel que N ;
• aminosulfoxyalkyle ou alkylsulfoxyamino de 1 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine ;
• un groupement aminosulfoxyaralkyle, aralkylsulfoxyamino, aminosulfoxyalkaryle, ou alkarylsulfoxyamino de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, alkoxycarbonylamino de 2 à 6 atomes de carbone, amide, nitro, cyano, alkylsulfoxyamino de 2 à 6 atomes de carbone, halogène, urée, ou guanidine, dans lequel le groupement aryle comprend éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, tel que N ;
• un groupement osidique, mono- ou poly-osidique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, guanidine ou par un ou plusieurs groupements alkyles de 1 à 15 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, guanidine ou aminoalkyle de 1 à 10 atomes de carbone, dans lequel, le cas échéant, les groupements aminés sont éventuellement substitués par un groupement amide, sulfonyle, acétyle ou urée et les groupement hydroxyles sont éventuellement substitués par un groupement aryle de 5 à 15 atomes de carbone.
20. Composés selon l'une des revendications 14 à 19, de formule générale (I), dans laquelle, indépendamment l'un de l'autre, R3 et/ou R4 représentent : • un groupement de formule (II) suivante :
Figure imgf000089_0001
(P) dans laquelle, indépendamment les uns des autres, R8, Rg, R10, R11 et R12 représentent
H, un groupement hydroxyle, un groupement aminé, ou un groupement alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé ou aminoalkyle de 1 à 10 atomes de carbone ; ou • un groupe de formule (III) suivante :
R14 R15
(III) dans laquelle a représente une liaison simple ou double, et indépendamment les uns des autres, R13, R14 et R15 représentent H, un groupement hydroxyle, un groupement aminé, un groupement alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle, aminé, ou guanidine, ou un groupe de formule
Figure imgf000089_0002
dans laquelle X représente H ou un groupement osidique, notamment du mannose.
21. Composés selon l'une des revendications 14 à 20, de formule générale (I), dans laquelle, indépendamment l'un de l'autre, R3 et/ou R4 représentent un groupement choisi parmi la liste comprenant un groupement glucose, 2-glucosamine, 2-galactosamine, 3,4-déoxyglucose, 3,4- deoxy-2-glucosamine, 3,4-déoxygalactose, 3,4-déoxy-2-galactosamine, et les oses de formule suivante :
Figure imgf000090_0001
dans laquelle Q représente un groupement hydroxyle, aminé ou acétylamine et l'aminé en position 6 est éventuellement substituée par un groupement amide, sulfonyle ou urée.
22. Composés selon l'une des revendications 14 à 21, de formule générale (I), dans laquelle :
- Ri, R2, R5, R6 et R7 représentent H, et
- l'un au moins de R3 et de R4 représente un groupe choisi parmi -OH, -O-CO-Rs ou -0-R8, où R8 représente un groupement choisi parmi :
-(CH2VNH2, -(CH2)n-NHBoc, -(CH2)n-CO-NH2, ou n représente 2, 3 ou 4,
Figure imgf000090_0002
- le cas échéant, l'autre de R3 ou R4 représente un groupement choisi parmi -H, -NH2,
NHSO2Me, -NHBoc ou -NHSO2Bn,
Bn représentant un groupe benzényle et Boc représentant le groupe te?-t-butyloxycarbonyle.
23. Composés selon l'une des revendications 14 à 22, de formules suivantes
Figure imgf000091_0001
H2N NH2
Figure imgf000091_0002
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0002
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0002
Figure imgf000096_0003
Figure imgf000096_0004
24. Composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active au moins un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 12 ou 14 à 23, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en association avec au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
25. Composition pharmaceutique selon la revendication 24, comprenant en outre au moins un antibiotique, en particulier un antibiotique de la classe des aminoglycosides.
26. Produits contenant :
- au moins un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 12 ou 14 à 23, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, et
- au moins un antibiotique, notamment un antibiotique de la classe des aminoglycosides, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement des infections bactériennes, en particulier des infections bactériennes résistantes aux antibiotiques, et plus particulièrement des infections bactériennes résistantes aux antibiotiques de la classe des aminoglycosides.
27. Méthode de criblage de ligands spécifiques d'un acide nucléique cible à partir d'une banque de composés de formule générale (I), comprenant les étapes suivantes :
- mise en présence de l'acide nucléique cible avec une banque de composés de formule générale (I),
- détermination de la présence ou de l'absence de liaison entre les composés de formule générale (I) et l'acide nucléique cible,
- sélection des composés de formule générale (I) se liant à l'acide nucléique cible.
28. Méthode selon la revendication 27, dans laquelle l'acide nucléique est un ARN, en particulier un ARN choisi parmi un ARN viral, un ARN ribosomique bactérien, un ARN de transfert (ARNt), un ARN transfert-messager (ARNtm) bactérien ou un petit ARN régulateur structuré bactérien, tel que CsrB âΕscherichia coli, et RsmZ de Pseudomonas aeruginosa.
29. Méthode selon la revendication 27 ou 28, dans laquelle l'étape de détermination de la présence ou de l'absence d'une liaison entre les composés de formule générale (I) et l'acide nucléique cible utilise la résonance magnétique nucléaire.
30. Méthode de criblage de ligands spécifiques d'une enzyme cible à partir d'une banque de composés de formule générale (I), comprenant les étapes suivantes :
- mise en présence de l'enzyme cible avec une banque de composés de formule générale (I),
- détermination de la présence ou de l'absence de liaison entre les composés de formule générale (I) et l'enzyme cible, - sélection des composés de formule générale (I) se liant à l'enzyme cible.
31. Méthode selon la revendication 30, dans laquelle l'enzyme cible est une enzyme de modification chimique des aminoglycosides.
32. Méthode selon la revendication 30 ou 31, dans laquelle l'étape de détermination de la présence ou de l'absence d'une liaison entre les composés de formule générale (I) et l'enzyme cible utilise la résonance magnétique nucléaire ou la variation de fluorescence intrinsèque de l'enzyme cible.
33. Kit pour le criblage de ligands spécifiques d'acides nucléiques, comprenant :
- une banque de composés de formule (I), et
- un milieu de liaison entre les composés ci-dessus et les acides nucléiques.
34. Kit pour le criblage de ligands spécifiques d'enzymes, comprenant :
- une banque de composés de formule (I),
- un milieu de liaison entre les composés ci-dessus et les enzymes.
35. Méthode de synthèse d'un composé de formule générale (I) comprenant les étapes suivantes :
• addition de substituants X et Y sur la double liaison du composé de formule IV pour former le composé de formule V, les substituants X et Y représentant, indépendamment l'un de l'autre, un H, un groupement hydroxyle, un groupement aminé, un groupement carboné, linéaire ou cyclique, saturé ou insaturé, de 1 à 100 atomes, notamment de 1 à 15 atomes, comprenant éventuellement des hétéroatomes choisis parmi N, O, S, P, ou un halogène, tel qu'un groupement aminoalcanoyle de 1 à 10 atomes de carbone, un groupement aminosulfoxyalkyle de 1 à 10 atomes de carbone, ou un hétérocycle azoté de 3 à 10 atomes de carbone, W représentant H ou un groupement hydroxyle, Zi et Z2 représentant des groupements protecteurs,
Figure imgf000099_0001
IV
éventuellement modification chimique des substituants X, et Y du composé de formule V, pour former le composé de formule V, dans lequel X' et Z' ont la même définition que W, X, et Y,
Figure imgf000099_0002
V V coupure de la liaison N-N du composé de formule V ou V, substitution des groupements protecteurs Z1 et Z2, et éventuellement modification des substituants X, Y ou X', Y' du composé obtenu après coupure de la liaison N-N, pour former un composé de formule I :
Figure imgf000099_0003
R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 étant tels que définis dans la revendication 3.
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