WO2000063170A1 - Derives de cyclobutene-3,4-dione en tant qu'inhibiteurs de la phosphodiesterase 5 - Google Patents

Derives de cyclobutene-3,4-dione en tant qu'inhibiteurs de la phosphodiesterase 5 Download PDF

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dioxocyclobut
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Philippe R. Bovy
Christophe Philippo
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Sanofi-Synthelabo
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the subject of the present invention is cyclobutene-3,4-dione derivatives, their preparation and their therapeutic use.
  • the first subject of the present invention is the compounds corresponding to the general formula (I)
  • R 1 and R 2 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a C 1 - 6 alkyl group, a C 2 -6 alkenyl group, a - (CH 2 ) nC-3-6 cycloalkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C ⁇ - 6 alkyl group
  • W represents a group NR 4 R 5 , in which R 4 represents a phenyl group when R 5 represents a hydrogen atom, a group C 1 -6 alkyl or a C2-6 alkenyl group, or R and R 5 together form with nitrogen carrying them a nitrogen heterocycle chosen from an indole, an indoline or a quinoline, and n represents 0, 1 or 2.
  • the preferred compounds according to the invention are the compounds for which: Ri and R 2 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a C ⁇ - 4 alkyl group, preferably methyl or ethyl, or a group - (CH 2 ) n -C 3 -6 cycloalkyl, preferably cyclopropyl or -CH 2 -cyclopropyle; and / or R 3 represents a hydrogen atom, a C- ⁇ - 4 alkyl group, preferably a methyl; and or
  • W represents a group NR 4 R 5 , in which R 4 represents a phenyl group when R 5 represents a hydrogen atom, a C ⁇ - 4 alkyl group or a group or R and R 5 together form an indoline. More particularly, the preferred compounds are the compounds which consist of:
  • C ⁇ - 6 alkyl (preferably C ⁇ - 4 alkyl) is understood to mean a saturated, linear or branched aliphatic group comprising from 1 to 6 (preferably 1 to 4) carbon atoms , such as for example a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl group, etc.
  • C 2 - 6 alkenyl designates an aliphatic group, linear or branched, comprising from 2 to 6 carbon atoms and 1 or 2 ethylenic unsaturations.
  • C 3 - 6 cycloalkyl denotes a saturated cyclic aliphatic system comprising from 3 to 6 carbon atoms.
  • the compounds of general formula (I) may contain one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures are part of the invention.
  • a second subject of the present invention is processes for the preparation of compounds of formula (I) according to the invention.
  • a bis-ester derivative of squaric acid (3,4-dihydroxy-3-cyclobutene-1, 2-dione) of formula V is reacted in which R represents a C- ⁇ - 4 alkyl group. , with an amine NHR 4 R 5 of formula VI, to give a squarate derivative of formula IV.
  • the reaction can be carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran, usually at room temperature, the reagents preferably being in stoichiometric quantity.
  • the squarate derivative of formula IV reacts with an ester of tranexamic acid (trans-4- (aminomethyl) -cyclohexane-carboxylic acid) of formula III, in which R 'represents a C- ⁇ - 4 alkyl group, to provide, after saponification according to conventional methods known to those skilled in the art, the bis-amide of squaric acid of formula II.
  • R 3 , R 4 and R 5 in each of the compounds of formula II, III, IV, VI and VII are those indicated for formula (I).
  • the compound of formula VII can be prepared by coupling between a bis-ester derivative of squaric acid of formula V and the ester of tranexamic acid of formula III in a first time, according to the method described above, followed by coupling with the amine NHR 4 R 5 of formula VI in excess.
  • This latter coupling can be carried out in the absence of solvent, usually by heating to around 100 ° C.
  • the compound of formula (I) according to the invention is then prepared from the bisamide of squaric acid of formula II, after saponification according to conventional methods known to those skilled in the art, by reacting it with an NHR1R2 amine and a coupling agent such as for example BOP (benzotriazol-1 -yloxy-tris (dimethyl-amino) phosphonium hexafluorophosphate) according to methods known to those skilled in the art.
  • the coupling can for example be carried out in a solvent such as dimethylformamide or dichloromethane.
  • the meanings of Ri, R 2 , R 4 and R 5 in each of the compounds of formulas II, Vil and of the amines NHR 1 R 2 and NHR 4 R 5 are those indicated for formula (I).
  • the compound of formula V as defined above can be prepared according to methods known to those skilled in the art and in particular according to the method described by Liebeskind et al J. Org. Chem. 1988, 53, 2482-2488.
  • the amines NHR 1 R 2 and NHR 4 R 5 are commercially available or can be prepared according to methods known to those skilled in the art.
  • Example 1 4-i ⁇ 2- (2.3-dihvdro-1 -H-indol-1-yl.
  • Quantitative yield Melting point: 100 - 110 ° C.
  • M / e represents the molecular ion
  • n-Pr represents a linear propyl group
  • c-Pr represents a cyclopropyl group
  • i-Pr represents a / so-propyl group
  • And represents an ethyl group
  • Me represents a methyl group
  • Phe represents phenyl.
  • the tests are carried out with a preparation of phosphodiesterase 5 (PDE 5) partially purified from human platelets.
  • PDE 5 phosphodiesterase 5
  • the purification of the enzyme is based on methods described in the literature (Grant, P. G., and
  • the PDE 5 test used is based on the separation of cyclic GMP (cGMP, PDE 5 substrate) from 5'-GMP (product of the enzymatic reaction) by thin layer chromatography on polyethyleneimine (PEI) cellulose.
  • the reaction medium contains 40 mM Tris-HCl (pH 7.5), 15 mM of MgCl2, 1 mM of EGTA, 0.5 mg / ml of bovine albumin, 0.25 ⁇ Ci of [ 3 H] - cGMP, 3 ⁇ M of cGMP, the inhibitor to be tested (concentration: 0 to 10 ⁇ M) and the enzyme in a total volume of 100 ⁇ l.
  • the reaction is started by adding enzyme and is carried out at room temperature.
  • the strip of PEI cellulose containing the 5'-GMP is cut and the nucleotide is quantitatively extracted with 2 ml of a 16 M solution of formic acid and 2 M of ammonium formate in a counting flask. After adding 10 ml of Aquasol-2 scintillation mixture (Packard), the radioactivity of the sample is measured with a scintillation counter. Each experiment includes two tests without inhibitor (controls) and two tests stopped immediately after addition of the enzyme (blanks). The radioactivity associated with the 5'-GMP formed in the enzymatic reaction (specific radioactivity) is obtained by subtracting the mean value of the blanks from the mean value of the controls.
  • Aquasol-2 scintillation mixture Packard
  • IC 5 o concentration of inhibitor which produces a 50% inhibition of specific radioactivity
  • the compounds of the invention achieve a value of 0 CI5 usually less than 50 nM.
  • the compounds of the invention are inhibitors of phosphodiesterase 5.
  • these compounds can be used in the treatment of pathologies in which the inhibition of phosphodiesterase 5 provides a therapeutic benefit.
  • pathologies are, for example, benign prostatic hyperplasia, incontinence, obstructed bladder, dysmenorrhea, early or premature delivery, erectile dysfunctions or sexual dysfunctions in men, but also in dysfunctions sexual intercourse in women, such as orgasmic dysfunctions.
  • these compounds can also be used in the treatment of angina pectoris and pulmonary hypertension, stroke, atherosclerosis, ventricular failure and peripheral vascular disorders.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound according to the invention.
  • compositions contain an effective dose of a compound according to the invention or of a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and one or more suitable pharmaceutical excipients.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration
  • the active principle of formula (I) above, its salt or hydrate, if any can be administered in unit administration form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intranasal administration forms, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration and forms of rectal administration.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, ointments or lotions.
  • the dose of active principle can vary between 0.1 ⁇ g and 50 mg per kg of body weight per day. Although these dosages are examples of an average situation, there may be special cases where higher or lower dosages are appropriate, such dosages also belong to the invention. According to usual practice, the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the method of administration, the weight and the response of said patient.
  • Each unit dose may contain from 0.1 to 1000 mg, preferably from 1 to 500 mg, of active ingredient in combination with a pharmaceutical excipient. This unit dose can be administered 1 to 5 times a day so as to administer a daily dosage of 0.5 to 5000 mg, preferably 1 to 2500 mg.
  • the main active ingredient when preparing a solid composition in the form of tablets, the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical excipient, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical excipient such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose, a cellulose derivative or other materials.
  • the tablets can be produced by different techniques, direct compression, dry granulation, wet granulation or hot melting.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • the present invention according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration of a compound according to the invention or one of its salts or hydrates.

Abstract

Les composés répondent à la formule générale (I) dans laquelle: R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alkényle, un groupe (CH2)nC3-6 cycloalkyle, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, W représente un groupe NR4R5, dans lequel R4 représente un groupe phényle lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle ou un groupe C2-6 alkényle, ou R4 et R5 forment ensemble avec l'azote les portant un hétérocycle azoté choisi parmi un indole, une indoline ou une quinoléine, et n représente 0, 1 ou 2. Application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE CYCLOBUTENE-3.4-DIONE EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTERASE 5
La présente invention a pour objet des dérivés de cyclobutène-3,4-dione, leur préparation et leur application en thérapeutique.
En conséquence, la présente invention a pour premier objet les composés répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000003_0001
(I)
dans laquelle :
Ri et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alkényle, un groupe -(CH2)n-C-3-6 cycloalkyle, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe Cι-6 alkyle, W représente un groupe NR4R5, dans lequel R4 représente un groupe phényle lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle ou un groupe C2-6 alkényle, ou R et R5 forment ensemble avec l'azote les portant un heterocycle azoté choisi parmi un indole, une indoline ou une quinoléine, et n représente 0, 1 ou 2.
Les composés préférés selon l'invention sont les composés pour lesquels : R-i et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe Cι-4 alkyle, de préférence méthyle ou éthyle, ou un groupe -(CH2)n-C3-6 cycloalkyle, de préférence cyclopropyle ou -CH2-cyclopropyle ; et/ou R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe C-ι-4 alkyle, de préférence un méthyle ; et/ou
W représente un groupe NR4R5, dans lequel R4 représente un groupe phényle lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe Cι-4 alkyle ou un groupe ou R et R5 forment ensemble une indoline. Plus particulièrement, les composés préférés sont les composés qui consistent en le :
4-[[[2-(2,3-dihydro-1 -H-indol-1 -yl)-3,4-dioxocyclobut-1 -én-1 -yl] amino]méthyl]cyclohexane-1 -N-éthyl-carboxamide ; 4-[[[2-(2,3-dihydro-1 -H-indol-1 -yl)-3,4-dioxocyclobut-1 -én-1 -yl] amino]méthyl]cyclohexane-1 -N-méthyl-carboxamide ;
4-[[[2-(2,3-dihydro-1 -H-indol-1 -yl)-3,4-dioxocyclobut-1 -én-1 -yl] amino]méthyl]cyclohexane-1 -N-isopropyl-carboxamide ;
4-[[[2-(2,3-dihydro-1 -H-indol-1 -yl)-3,4-dioxocyclobut-1 -én-1 -yl] amino]méthyl]cyclohexane-1-N-cyclopropylméthyl-carboxamide ;
4-[[[2-(2,3-dihydro-1 -H-indol-1 -yl)-3,4-dioxocyclobut-1 -én-1 -yl] amino]méthyl]cyclohexane-1 -N-cyclopropyl-carboxamide ;
4-[[[2-(2,3-dihydro- 1 -H-indol-1 -yl)-3,4-dioxocyclobut-1 -én-1 -yl] amino]méthyl]cyclohexane-1-N,N-diéthyl-carboxamide ; 4-[[[2-(2,3-dihydro-1 -H-indol-1 -yl)-3,4-dioxocyclobut-1 -én-1 -yl] amino]méthyl]cyclohexane-carboxamide ;
4-[[[2-(2,3-dihydro-1 -H-indol-1 -yl)-3,4-dioxocyclobut-1 -én-1 -yl] méthylamino]méthyl]cyclohexane-carboxamide ; et
4-[[[2-(phényl)(éthyl)amino-3,4-dioxocyclobut-1 -én-1 -yl] méthylamino]méthyl]cyclohexane-carboxamide.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par le terme Cι-6 alkyle (de préférence Cι-4 alkyle), un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 (de préférence 1 à 4) atomes de carbone, tel que par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert- butyle, etc..
Le terme C2-6 alkényle désigne un groupe aliphatique, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 6 atomes de carbone et 1 ou 2 insaturations éthyléniques.
Le terme C3-6 cycloalkyle désigne un système aliphatique saturé cyclique comportant de 3 à 6 atomes de carbone.
Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces enantiomeres, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention.
La présente invention a pour second objet des procédés de préparation des composés de formule (I) selon l'invention.
Ainsi, un des procédés consistant à préparer les composés de formule (I) dans laquelle R1 , R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), est décrit dans le schéma 1.
Schéma
Figure imgf000005_0001
saponification
Figure imgf000005_0002
Selon ce procédé, on fait réagir un dérivé bis-ester de l'acide squarique (3,4- dihydroxy-3-cyclobutène-1 ,2-dione) de formule V, dans laquelle R représente un groupe C-ι-4 alkyle, avec une aminé NHR4R5 de formule VI, pour donner un dérivé squarate de formule IV. La réaction peut être réalisée au sein d'un solvant organique tel que le tétrahydrofurane, habituellement à température ambiante, les réactifs étant de préférence en quantité stoechiométrique. Puis de façon similaire, le dérivé squarate de formule IV réagit avec un ester de l'acide tranéxamique (acide trans-4-(aminométhyl)-cyclohexane-carboxylique)de formule III, dans laquelle R' représente un groupe C-ι-4 alkyle, pour fournir, après saponification selon des méthodes classiques connues de l'homme du métier, le bis-amide de l'acide squarique de formule II. Les significations de R3, R4 et R5 dans chacun des composés de formule II, III, IV, VI et VII sont celles indiquées pour la formule (I).
Alternativement et lorsque R3 ne représente pas un hydrogène, le composé de formule VII peut être préparé par couplage entre un dérivé bis-ester de l'acide squarique de formule V et l'ester de l'acide tranéxamique de formule III dans un premier temps, selon la méthode décrite ci-dessus, suivi du couplage avec l'aminé NHR4R5 de formule VI en excès. Ce dernier couplage peut être réalisé en absence de solvant, habituellement en chauffant vers 100°C.
On prépare ensuite le composé de formule (I) selon l'invention à partir du bis- amide de l'acide squarique de formule II, après saponification selon des méthodes classiques connues de l'homme du métier, en faisant réagir celui-ci avec une aminé NHR1R2 et un agent de couplage tel que par exemple le BOP (benzotriazol- 1 -yloxy-tris(diméthyl-amino)phosphonium hexaf luorophosphate)selon des méthodes connues de l'homme du métier. Le couplage peut par exemple être réalisé dans un solvant tel que de diméthylformamide ou le dichloromethane. Les significations de R-i, R2, R4 et R5 dans chacun des composés de formules II, Vil et des aminés NHR1R2 et NHR4R5 sont celles indiquées pour la formule (I).
Le composé de formule V tel que défini précédemment peut être préparé selon des méthodes connues de l'homme du métier et notamment selon le procédé décrit par Liebeskind et al J. Org. Chem. 1988, 53, 2482-2488.
Les aminés NHR1R2 et NHR4R5 sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparées selon des méthodes connues de l'homme du métier.
Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les microanalyses et les spectres de masse, RMN et IR confirment les structures des composés. Exemple 1 :4-iπ2-(2.3-dihvdro-1 -H-indol-1-yl.
-3.4-dioxocvclobut-1-én-1-yllméthylamino1méthvncvclohexane-carboxamide R1=R2=H, R3=Méthyl, NR4R5= indoline
(1 .. Acide trans-4-(N-carbobenzyloxy-aminométhvπ-cvclohexane-carboxyliαue
On dissout 15 g (95 mmoles) d'acide trans-4-(aminométhyl)-cyclohexane- carboxylique dans 39 mL d'une solution aqueuse à 10% de NaOH. A cette solution, refroidie au bain de glace, sont additionnés 19,5 g de chloroformiate de benzyle (115 mmoles) et 48 mL de solution aqueuse à 10% de NaOH par ampoule de coulée. L'agitation se poursuit pendant 1 h. Le milieu est ensuite acidifié au bain de glace avec HCI à 35%. Le produit obtenu est filtré, lavé à l'eau, essoré et séché sur P205 avant d'être repris par du CH2Cl2, séché sur Na2S04, filtré et évaporé pour donner 32,5 g (111 ,5 mmoles) d'acide trans-4-(N- carbobenzyloxy-aminométhyl)-cyclohexane-carboxylique, sous forme de solide blanc.
Rendement quantitatif. Point de fusion : 100 - 110°C.
(2).Trans-4-(N-carbobenzyloxy-méthylaminométhyl.-cvclohexane carboxylate de méthyle.
Dans un tricol de 500 mL, muni d'un thermomètre et d'une ampoule d'addition, on place 2,12 g (88,34 mmoles) d'hydrure de sodium (95%) dans 60 mL de DMF (diméthylformamide anhydre). Dans l'ampoule, on place solution de 11 g (37,75 mmoles) d'acide trans-4-(N-carbobenzyloxy-aminométhyl)-cyclohexane- carboxylique dans 82 mL de DMF et on l'ajoute goutte à goutte. Le mélange est chauffé à 80 °C pendant 20 min puis refroidi à 0°C par un bain de glace et on ajoute, par l'ampoule d'addition et au goutte à goutte, 5,9 mL d'iodure de méthyle. Le mélange est chauffé à 50°C pendant 30 min. Puis hydrolyse par ajout de 400 mL d'eau. On procède à une extraction par de l'éther, les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur MgS0 ) concentrées et purifiées sur colonne de silice (éluant : Dichloromethane) pour fournir 12 g de trans-4-(N- carbobenzyloxy-méthylaminométhyl)-cyclohexane carboxylate de méthyle sous forme d'un solide blanc. Rendement = 76%. (3. rans-4-(N-carbobenzyloxy-méthylaminométhyl)-cvclohexane carboxyliαue acide.
Dans un ballon, on place 16,8 g (52,6 mmoles) de trans-4-(N-carbobenzyloxy- méthylaminométhyl)-cyclohexane carboxylate de méthyle, 200 mL de dioxane ainsi que 200 mL d'une solution de soude molaire. Le milieu reactionnel est laissé à agiter à température ambiante pendant 1 h puis le solvant est évaporé. On ajoute au résidu 200 mL d'eau et de l'acide chlorhydrique jusqu'à l'obtention d'un pH proche de 1. Le milieu est alors extrait par de l'éther et les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur MgS04 et concentrées pour fournir 12,6 g de trans-4-(N-carbobenzyloxy-méthylaminométhyl)-cyclohexane carboxylique acide sous forme d'un solide blanc. Rendement = 79%.
(4).Trans-4-(N-carbobenzyloxy-méthylaminométhvπ-cvclohexane-carboxamide
A une solution de 3,05 g (7,0 mmoles) de trans-4-(N-carbobenzyloxy- méthylaminométhyl)-cyclohexane carboxylique acide dans 85 mL de tétrahydrofurane (THF) sont ajoutés 2,5 mL de triéthylamine. Le mélange est refroidi à 0°C par un bain de glace et on ajoute 1 ,42 mL de chloroformiate d'iso- butyle. Après 15 min d'agitation, on fait buller de l'ammoniaque anhydre dans la solution pendant 40 min. Le mélange reactionnel est concentré sous vide, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle et on procède à une extraction. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur MgS04 et concentrées pour fournir 2,5 g trans-4-(N-carbobenzyloxy-méthylaminométhyl)- cyclohexane-carboxamide sous forme d'un solide blanc. Rendement = 82%. Point de fusion : 98°C
(5).Chlorhvdrate de trans-4-mé-hylaminométhyl-cvclohexane-carboxamide.
Dans un flacon de Parr, on place 2,5 g (8,2 mmoles) trans-4-(N-carbobenzyloxy- méthylaminométhyl)-cyclohexane-carboxamide, 50 mL de méthanol (MeOH) ainsi que 1 ,8 mL de HCI 35%. Puis on rajoute le catalyseur Pd-C à 10% (humide à 50%). Le milieu reactionnel est laissé à agiter à température ambiante pendant 30 min, sous 35 psi. Une fois la réaction terminée, le catalyseur est filtré et rincé avec de l'éthanol. Le milieu reactionnel est évaporé à sec pour donner un sirop qui cristallise et que l'on reprend dans 20 mL de MeOH. 30 mL d'acétone sont ajoutés et on observe l'apparition d'un précipité cristallin qui est lavé à l'acétone puis essoré et séché sous vide à l'étuve sur P2O5, vers 70°C. On obtient finalement 1 ,1 g de chlorhydrate de trans-4-méthylaminométhyl-cyclohexane-carboxamide sous forme d'un solide blanc. Rendement = 79%. Point de fusion : 143-144°C
(6). 1-(méthoxy)-2-[trans-4'-(méthylaminométhvπ-cvclohexane-carboxamide1- cvclobutène-3,4-dione.
Une solution de 2,13 g de 1 ,2-di-(méthoxy)-cyclobutène-3,4-dione et de 2,55 g de trans-4-méthylaminométhyl-cyclohexane-carboxamide dans 15 mL de THF est agité à température ambiante pendant 96 h. Le solvant est évaporé et le résidu purifié sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane-métanol 95:5) pour fournir 1 ,60 g de 1 -(méthoxy)-2-[trans-4'-(méthylaminométhyl)-cyclohexane- carboxamide]-cyclobutène-3,4-dione sous forme d'un solide blanc. Rendement : 55% Point de fusion : 225°C
.7..4-riï2-(2.3-dihvdro-1 -H-indol-1 -yl. -3,4-dioxocvclobut-1-én-1 -yl]méthylamino]méthvncvclohexane-carboxamide
A une solution de 0,56 g de 1-(méthoxy)-2-[trans-4'-(méthylaminométhyl)- cyclohexane-carboxamide]-cyclobutène-3,4-dione dans 30 mL de méthanol sont ajoutés 8,5 mL d'indoline Le milieu reactionnel est chauffé à reflux pendant 48h avant d'être filtré. On obtient ainsi 0,6 g de 4-[[[2-(2,3-dihydro-1 -H-indol-1 -yl- 3,4-dioxocyclobut-1 -én-1 -yl] méthylamino]méthyl]cyclohexanecarboxamide Rendement = 81%. Point de fusion : 248 °C
Exemple 2 :
En utilisant essentiellement le même procédé que celui de l'exemple 1 , en utilisant une aminé adéquate à l'étape (4) ou (7), d'autres composés de formule (I) conformes à l'invention peuvent être préparés. Certains de ces composés sont présentés dans le tableau ci-après. Tableau
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
Dans ce Tableau:
M/e représente l'ion moléculaire, n-Pr représente un groupe propyle linéaire, c-Pr représente un groupe cyclopropyle, i-Pr représente un groupe /so-propyle, Et représente un groupe éthyle, Me représente un groupe méthyle, Phe représente un phényle. Les composés selon l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité inhibitrice de la phosphodiestérase 5.
Les essais sont réalisés avec une préparation de phosphodiestérase 5 (PDE 5) partiellement purifiée à partir de plaquettes humaines. La purification de l'enzyme est basée sur des méthodes décrites dans la littérature (Grant, P. G., and
Colman, R. W. Biochemistry 1984, 23 : 1801-1807; Simpson, A. W. M., Reeves, M. L., and Timothy, J. R. Biochem. Pharmacol. 1988, 37 : 2315-2320; Ito, M., Nishikawa, M., Fujioka, M., Miyahara, M., Isaka, N., Shiku, H., and Nakano, T. Cellular Signalling 1996, 8 : 575-581). La préparation enzymatique obtenue après purification ne contient pas les autres activités phosphodiestérases trouvées dans les plaquettes (i.e. PDE 2 et PDE 3). La préparation enzymatique est aussi dépourvue d'activités 5'-nucléotidase et/ou phosphatase. L'essai PDE 5 utilisé est basé sur la séparation du GMP cyclique (cGMP, substrat de la PDE 5) du 5'-GMP (produit de la réaction enzymatique) par chromatographie en couche mince sur polyethylèneimine (PEI) cellulose. Le milieu reactionnel contient 40 mM de Tris- HCI (pH 7,5), 15 mM de MgCI2, 1 mM d'EGTA, 0,5 mg / ml d'albumine de boeuf, 0,25 μCi de [3H]-cGMP, 3 μM de cGMP, l'inhibiteur à tester (concentration : 0 à 10 μM) et l'enzyme dans un volume total de 100 μl. La réaction est démarrée par addition d'enzyme et se fait à température ambiante. La réaction est arrêtée après 30 min (taux de conversion de 10-15%) en introduisant le tube à essai bouché (cône en polypropylène Eppendorf) dans un bain-marie bouillant pendant 3 minutes. Après homogénéisation, une part aliquote de l'échantillon (10 μl) est déposée en bas d'une plaque de PEI cellulose en plastique (Merck) sur laquelle du cGMP et du 5'-GMP (10 μg de chaque entraîneur) ont été déposés au préalable. La plaque est développée avec une solution de LiCI 450 mM. Le 5'- GMP (Rf = 0,20) et le cGMP (Rf = 0,48) sont visualisés sous lumière ultra-violette. La bande de PEI cellulose contenant le 5'-GMP est découpée et le nucléotide est extrait quantitativement avec 2ml d'une solution 16 M en acide formique et 2 M en formiate d'ammonium dans une fiole de comptage. Après addition de 10 ml de mélange scintillant Aquasol-2 (Packard), la radioactivité de l'échantillon est mesurée avec un compteur à scintillation. Chaque expérience inclut deux essais sans inhibiteur (contrôles) et deux essais arrêtés immédiatement après addition de l'enzyme (blancs). La radioactivité associée au 5'-GMP formé dans la réaction enzymatique (radioactivité spécifique) est obtenue en soustrayant la valeur moyenne des blancs de la valeur moyenne des contrôles. La valeur du CI5o (concentration d'inhibiteur qui produit une inhibition de 50 % de la radioactivité spécifique) est déterminée à l'aide d'un graphe sur lequel la radioactivité spécifique mesurée à différentes concentrations d'inhibiteur est reportée en fonction du logarithme des concentrations d'inhibiteur testées. Les produits à tester sont dissous dans le diméthylsulfoxide (solutions mères à 10 mM). Ces solutions sont diluées extemporanément dans le DMSO puis dans le tampon d'essai. La concentration finale du DMSO dans l'essai est de 1%. Des expériences de mesure d'activité avec ou sans DMSO ont montré qu'il ne provoque pas d'inhibition significative de l'activité à cette concentration. Les inhibiteurs de PDE 5 zaprinast et sildénafil (valeurs d'CI5o trouvées = 180 et 0,5 nM, respectivement) sont utilisés comme inhibiteurs de référence.
Les composés de l'invention permettent d'obtenir une valeur de CI50 habituellement inférieure à 50 nM.
Les résultats des tests biologiques montrent que les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la phosphodiestérase 5. Ainsi, ces composés peuvent être employés dans le traitement des pathologies dans lesquelles l'inhibition de la phosphodiestérase 5 apporte un bénéfice thérapeutique. De telles pathologies sont, par exemple, l'hypertrophie bénigne de la prostate, l'incontinence, la vessie obstruée, la dysménorrhée, l'accouchement précoce ou prématuré, les dysfonctionnements érectiles ou dysfonctionnements sexuels chez l'homme, mais également dans les dysfonctionnements sexuels chez la femme, tels que les dysfonctionnements orgasmiques.
D'autre part, ces composés peuvent également être utilisés dans le traitement de l'angine de poitrine et l'hypertension pulmonaire, l'attaque d'apoplexie, l'arthérosclérose, l'insuffisance ventriculaire et les désordres vasculaires périphériques.
Ils peuvent également être utilisés dans l'asthme, la bronchite, la rhinite allergique, le glaucome et les désordres de motilité intestinale.
L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, un composé selon l'invention.
Ainsi, ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus son sel ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.
Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 μg et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un excipient pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg.
Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide ou fusion à chaud. Selon un deuxième exemple, on obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Pour une administration parenterale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention ou un des ses sels ou hydrates.

Claims

Revendications
1. Composé de formule générale (I)
Figure imgf000015_0001
dans laquelle :
Ri et R représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alkényle, un groupe -(CH2)n-C3-6 cycloalkyle, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe C-ι-6 alkyle, W représente un groupe NR4R5, dans lequel
R4 représente un groupe phényle lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe Cι-6 alkyle ou un groupe C2-6 alkényle, ou R4 et R5 forment ensemble avec l'azote les portant un indole, une indoline ou une quinoléine, et n représente 0, 1 ou 2.
2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que
Ri et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe Cι- alkyle, de préférence méthyle ou éthyle, un cyclopropyle ou un groupe
-CH -cyclopropyle, et
R3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, et
W représente un groupe NR4R5, dans lequel R représente un groupe phényle lorsque R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cι-4 alkyle, ou R et R5 forment ensemble avec l'azote les portant une indoline.
3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il consiste en le :
4-[[[2-(2,3-dihydro-1 -H-indol-1 -yl)-3,4-dioxocyclobut-1 -én-1 -yl] amino]méthyl]cyclohexane-1 -N-éthyl-carboxamide ; 4-[[[2-(2,3-dihydro-1 -H-indol-1 -yl)-3,4-dioxocyclobut-1 -én-1 -yl] amino]méthyl]cyclohexane-1 -N-méthyl-carboxamide ;
4-[[[2-(2,3-dihydro-1 -H-indol-1 -yl)-3,4-dioxocyclobut-1 -én-1 -yl] amino]méthyl]cyclohexane-1 -N-isopropyl-carboxamide ;
4-[[[2-(2,3-dihydro-1 -H-indol-1 -yl)-3,4-dioxocyclobut-1 -én-1 -yl] amino]méthyl]cyclohexane-1 -N-cyclopropylméthyl-carboxamide ;
4-[[[2-(2,3-dihydro-1 -H-indol-1 -yl)-3,4-dioxocyclobut-1 -én-1 -yl] amino]méthyl]cyclohexane-1 -N-cyclopropyl-carboxamide ;
4-[[[2-(2,3-dihydro-1 -H-indol-1 -yl)-3,4-dioxocyclobut-1 -én-1 -yl] amino]méthyl]cyclohexane-1 -N,N-diéthyl-carboxamide ; 4-[[[2-(2,3-dihydro-1 -H-indol-1 -yl)-3,4-dioxocyclobut-1 -én-1 -yl] amino]méthyl]cyclohexane-carboxamide ;
4-[[[2-(2,3-dihydro-1 -H-indol-1 -yl)-3,4-dioxocyclobut-1 -én-1 -yl] méthylamino]méthyl]cyclohexane-carboxamide ; ou
4-[[[2-(phényl)(éthyl)amino-3,4-dioxocyclobut-1 -én-1 -yl] méthylamino]méthyl]cyclohexane-carboxamide.
4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II, dans laquelle W représente un groupe -NR R5,
avec une aminé NHR1R2 et
Figure imgf000016_0001
pour donner un composé de formule I, R-i, R2, R3, R et R5 étant tels que définis dans la revendication 1.
5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 , 2 ou 3 en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
6. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 , 2 ou 3 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter une pathologie où l'inhibition de la phosphodiestérase 5 apporte un bénéfice thérapeutique.
7. Utilisation selon la revendication 6 caractérisée en ce que la pathologie consiste en : l'hypertrophie bénigne de la prostate, l'incontinence, la vessie obstruée, la dysménorrhée, l'accouchement précoce ou prématuré, les dysfonctionnements érectiles, dysfonctionnements sexuels chez l'homme, dysfonctionnements sexuels chez la femme, l'angine de poitrine, l'hypertension pulmonaire, l'attaque d'apoplexie, l'arthérosclérose, l'insuffisance ventriculaire, les désordres vasculaires périphériques, l'asthme, la bronchite, la rhinite allergique, le glaucome ou les désordres de motilité intestinale.
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